玉簪花物質(zhì)基礎(chǔ)及其藥理活性研究進(jìn)展

梁 嘯，陶 霞，李亞楠，皮可欣，胡 鈺，李建鑫，王志娜， 蘇偉萍，徐 斌

(遼寧大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽110036)

0 引言

百合科植物玉簪具有較強(qiáng)的耐寒性，常生長在陰涼潮濕的亞熱帶或溫帶地區(qū).其不僅具有較強(qiáng)的適應(yīng)能力，而且觀賞價(jià)值極高，被廣泛用作城市園林景觀植被[1].我國地域遼闊，氣候條件多樣化，有玉簪(Hosta plantaginea)、紫萼(H.ventricosa)、東北玉簪(H.ensata)、白粉玉簪(H.albofarinosa)4類原產(chǎn)玉簪，其中，玉簪與紫萼種植最為廣泛[2].玉簪作為中藥材最早記載于《本草綱目》，其根、莖、葉、花均可針對不同癥狀分別入藥治療.其中，玉簪的花常治療咽喉腫痛、小便不通、瘡毒、燒傷[3].中成藥玉簪清咽十五味丸，又名十五味白花龍膽散，記載于《至高藥方》，在臨床應(yīng)用中，對急慢性咽炎、咽喉腫痛、口干咽燥、扁桃體炎的治療效果極佳，其十五味中藥成分中的玉簪花位于成分表首位.吳龍?zhí)肹4]為表明玉簪清咽十五味丸具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，采用熱板法、醋酸扭體法制作致痛模型，發(fā)現(xiàn)玉簪清咽十五味丸可使小鼠疼痛閾值增加，同時(shí)，以耳腫脹法、角叉菜膠致大鼠足腫脹法制作炎癥模型，發(fā)現(xiàn)玉簪清咽十五味丸具有較好的抗炎效果.隨后，關(guān)愛靈等[5]以中成藥玉簪花-15味散為研究對象，得出以玉簪花為主要原料藥的玉簪花-15味散結(jié)合西瓜霜治療急慢性咽喉炎具有安全性高、療效確切的優(yōu)點(diǎn).據(jù)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，玉簪花的化學(xué)活性成分主要以黃酮類、甾體類、單萜皂苷類、苯丙素類為主，但玉簪花中分別發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤活性及保肝作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確，故引起學(xué)者的廣泛關(guān)注并展開一系列研究.

1 化學(xué)成分研究

目前，文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)玉簪花的主要化學(xué)活性成分為黃酮類、甾體類、單萜皂苷類、苯丙素類物質(zhì).

1.1 黃酮類物質(zhì)

玉簪花中的黃酮類物質(zhì)母核大多以山奈酚苷元為主.張金花[6]從乙酸乙酯部位分離出黃酮醇苷元及糖苷各2種化合物，分別為山奈酚(1)、槲皮素(2)、山奈酚-3-O-蕓香糖苷(3)和山奈酚-7-O-β-D-葡萄糖苷(4).李占海等[7]從70%乙醇玉簪花提取物中首次分離出2種山奈酚雙糖苷，山奈酚-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→2)β-D-吡喃葡萄糖苷(5).Yang等[8]分離出6種已知化合物和2種新化合物，其中新化合物Hostaflavanone A(6)為黃酮類化合物.He等[9]在80%乙醇粗提物的正丁醇餾分中分離出1種新的黃酮苷Hosta-Avonone A(7)和1種已知化合物山萘酚-3-O-槐糖苷-7-O-葡萄糖苷(8).此后，He等[10]繼續(xù)以80%乙醇的玉簪花提取液為研究對象，從中發(fā)現(xiàn)10種已知化合物和2種新的黃酮化合物Plantanones A(9)和Plantanones B(10).

周慶光等[11]對80%的乙醇提取物進(jìn)行分離提取，得到1種含四糖的山奈酚苷(11).王麗等[12]采用溶劑法和現(xiàn)代色譜分離技術(shù)，鑒定獲得8種山奈酚苷，其中，山奈酚-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖基-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(12)、山奈酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(13)、山奈酚-3-O-{β-D-吡喃葡萄糖基(1→2)-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)]-β-D-吡喃葡萄糖基}-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(14)、山奈酚-3-O-{β-D-葡萄糖基-(1→2)-[α-L-鼠李糖基(1→6)]-β-D-葡萄糖苷}(15)為玉簪花植物中首次發(fā)現(xiàn)，而山奈酚-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(16)、山奈酚-3-O-{β-D-吡喃葡萄糖基(1→3)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→6)]-β-D-吡喃葡萄糖苷}(17)、山奈酚-3，7-二-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(18)、7-甲氧基-山奈酚-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷(19)則為首次從玉簪屬植物中分離.

Yang等[13]從80%乙醇玉簪花粗提物中分離出1種新的化合物Hostafiavanol A(20)以及2種已知化合物二氫莰非醇(Dihydrokaempferol)(21)和柚皮苷(Naringnin)(22).Wei等[14]首次從玉簪花中分離出4種新的黃酮-木脂素異二聚體(23-26)與9種已知的類黃酮衍生物(27-35).Yang等[15]從玉簪花粗提物中分離出1種稀有的甲基類黃酮Plantanone D(36)，此次Plantanone D的發(fā)現(xiàn)是玉簪花中甲基類黃酮骨架的首次報(bào)道.以上36種黃酮類化合物的分子結(jié)構(gòu)如圖1所示.

圖1 玉簪花中的黃酮類化合物[6-15]

1.2 甾體類物質(zhì)

甾體化合物是玉簪花物質(zhì)基礎(chǔ)研究中最先進(jìn)行報(bào)道的化合物.在以生物活性為指導(dǎo)的前提下，張金花[6]、李文媛[16]首次從玉簪花正丁醇部位中分離得到6種甾體化合物，分別為胡蘿卜苷(37)、支托皂苷元(38)、支脫皂苷元-3-O-{O-β-D-吡喃葡糖基-(1→2)-O-β-D-吡喃葡糖基-(1→4)-β-D-吡喃半乳糖苷}(39)、支脫皂苷元-3-O-{O-β-D-吡喃葡糖基(1→2)-O-[β-D-吡喃木糖基-(1→3)]-O-[β-D-吡喃葡糖基-(1→4)-β-D-吡喃半乳糖苷]}(40)、支脫皂苷元-3-O-{O-β-D-吡喃葡糖基-(1→2)-O-[O-α-吡喃鼠李糖基-(1→4)-β-D-吡喃木糖基-(1→3)]-O-β-D-吡喃葡糖基-(1→4)-β-D-吡喃半乳糖苷}(41)、β-谷甾醇(42).劉接卿等[17]從玉簪花95%的乙醇提取物的正丁醇部分中分離出10種甾體皂苷及苷元，分別為吉托皂苷元-3-O-β-D-葡萄糖(1→4)-β-D-半乳糖苷(43)與吉托皂苷元-3-O-{β-D-木糖(1→4)-β-D-葡萄糖-(1→2)-[β-D-木糖-(1→3)]-O-β-D-葡萄糖(1→4)-β-D-半乳糖苷}(44)是首次從玉簪花中分離的甾體化合物.

劉鑫[18]分離得到11種甾體化合物，其中(25R)-2a，3β，17β，24β-四羥基-5a螺甾烷(45)、(25R)-2a，3β，24β-三羥基-5a-螺甾-9(11)-烯-12酮(46)與16，22-氧代-26-羥基膽甾-4烯-3-酮(47)為新化合物.Li等[19]分離出4種新的呋喃甾醇糖苷化合物，即Hostaplantagineosides A(48)、Hostaplantagineosides B(49)、Hostaplantagineosides C(50)和Hostaplantagineosides D(51).以上甾體類化合物分子結(jié)構(gòu)如圖2所示.

圖2 玉簪花中的甾體類化合物[6，16-19]

1.3 苯丙素類

劉鑫[18]首次從70%乙醇提取液中分離得到3種苯丙素類化合物，即鄰苯二甲酸雙-(2-甲基)-庚酯(52)、3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(53)與(1E，4E)-1，5-雙-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，4-二烯-3-戊酮(54)，鄰苯二甲酸雙-(2-甲基)-庚酯(52)屬于首次分離得到.以上苯丙素類化合物分子結(jié)構(gòu)如圖3所示.

圖3 玉簪花中的苯丙素類化合物[18]

1.4 單萜苷類

Wang等[20]系統(tǒng)地對玉簪花提取物進(jìn)行化學(xué)成分研究，從中發(fā)現(xiàn)2種單萜苷類化合物A(55)和B(56).Bao等[21]從玉簪花提取液的乙酸乙酯餾分中分離出3種甲基環(huán)己烯型單萜苷類化合物(57)、(58)和(59).其中，化合物(57)為新化合物.以上單萜苷類化合物分子結(jié)構(gòu)如圖4所示.

圖4 玉簪花中的單萜苷類化合物[20]

1.5 其他物質(zhì)

玉簪花中還具有十二烷酸(60)、棕櫚酸單甘油酯(61)、香莢蘭酸(62)、(2S)-1-O-亞麻烯?；?3-O-β-D-吡喃半乳糖基甘油(63)、(2S)-1-O-(10，3)-十七烯酰基-3-O-β-D-吡喃半乳糖基甘油(64)、1-O-β-D-吡喃葡萄糖基(2S，3R，4E，8Z)-[(2-羥基十六烷?；?酰氨基]-4，8-十八碳二烯-1，3-二醇(65)、腺嘌呤核苷(66)、羥基苯甲酸(67)、對羥基苯丙酸(68)、熊果酸(69)和對羥基苯甲酸(70)[6，12，15，18，22].Zhang等[23]分離出5種新化合物Hostine A-E(71-75).以上化合物分子結(jié)構(gòu)如圖5所示.

圖5 玉簪花中的其他類化合物[6，12，15，18，22-23]

2 藥理活性

2.1 抗菌作用

辛穎等[24]分別通過體內(nèi)藥理實(shí)驗(yàn)與體外藥理實(shí)驗(yàn)證明玉簪花提取物具有抑菌藥理活性.采用溝槽法和藥物瓊脂培養(yǎng)法進(jìn)行體外藥理實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，提取物在低濃度1.00 g/mL時(shí)，乙型溶血性鏈球菌與金黃色葡萄球菌的生長均受到抑制.體外抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，提取物以0.20 g/kg為最低抑菌濃度，且抑菌活性隨著提取物濃度增大呈依賴性增強(qiáng)趨勢.

李文媛等[16]以白色念珠菌為實(shí)驗(yàn)菌種，氟康唑作為陽性對照藥，對化合物(39)、(40)、(41)進(jìn)行抗菌活性研究，測得化合物(39)、(41)抑菌最適合濃度范圍分別為32～64 μg/mL和16～32 μg/mL，化合物(41)以更低的濃度達(dá)到顯著的抑菌效果，證明了化合物(39)和(41)是玉簪花中呈現(xiàn)抗菌作用的活性成分之一.

對單萜苷類化合物(55)與(56)抗菌活性的研究表明，與鏈霉素和化合物(56)相比，化合物(55)對金黃色葡萄球菌的抑菌作用更高，說明玉簪花中單萜苷類化合物展現(xiàn)出的抗菌活性，具有作為食品防腐劑的潛力[20].

2.2 抗腫瘤作用

李文媛[16]在對所提取的化合物進(jìn)行抗菌實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，又進(jìn)一步對化合物(39)、(40)、(41)展開細(xì)胞毒活性研究.隨后，武毛毛等[25]對活性化合物(38)、(39)、(40)和(41)的4種細(xì)胞(狗腎細(xì)胞MDCK、人慢性髓源性白血病細(xì)胞K562、人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721和小鼠淋巴瘤細(xì)胞YAC-1)的生長抑制作用進(jìn)行補(bǔ)充.結(jié)果表明，4種甾體化合物對不同的腫瘤細(xì)胞均有不同程度上的抑制作用.其中，化合物(39)雖對腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的生長抑制活性，但其對正常細(xì)胞的強(qiáng)效抑制作用限制了臨床應(yīng)用的發(fā)展，化合物(38)對正常細(xì)胞的抑制活性較弱，但對抑制小鼠淋巴瘤細(xì)胞YAC-1呈現(xiàn)很好的活性，可以對其深入研究，進(jìn)而發(fā)展成潛在抗腫瘤藥物.

劉接卿等[17]在對已提取的單體化合物作出鑒定后，繼續(xù)以10-羥基喜樹堿、順鉑為陽性對照藥，對10種單體化合物的抗腫瘤活性進(jìn)行體外研究.結(jié)果表明，化合物(39)、(40)、(41)、(44)對貼壁實(shí)體腫瘤細(xì)胞的生長抑制作用要強(qiáng)于懸浮白血病細(xì)胞，其抗實(shí)體腫瘤活性均強(qiáng)于陽性對照藥順鉑和10-羥基喜樹堿，其強(qiáng)效的抗腫瘤活性為后期腫瘤疾病的治療提供了光明前景.

劉鑫[18]對已分離的10種化合物進(jìn)行體外抗腫瘤活性篩選實(shí)驗(yàn).化合物(46)的給藥濃度與腫瘤細(xì)胞(人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231)的抑制關(guān)系呈正相關(guān).甾體化合物(45)對MDA-MB-231腫瘤細(xì)胞的活性抑制率呈劑量依賴性增強(qiáng).化合物(45)和(47)對人肝癌細(xì)胞也具有一定程度的抑制活性.

以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，甾體皂苷類成分是玉簪花產(chǎn)生抗癌活性的主要物質(zhì).

2.3 抗炎作用

蒙藥《邦占-15味》，又名哈斯哈圖古日-15味散，該藥以玉簪花為主要原料藥，是蒙醫(yī)常用于治療咽炎、扁桃體炎的非處方藥之一[26].在蒙醫(yī)用中草藥玉簪花治療咽喉炎的指導(dǎo)下，研究人員對其單獨(dú)是否具有抗炎藥理活性進(jìn)行探究.呂小滿等[27]將70%乙醇的玉簪花提取液用石油醚萃取，將乙醇萃取液濃縮后分別以高劑量(26.4 g/kg)、中劑量(13.2 g/kg)、低劑量(6.6 g/kg)經(jīng)小鼠口服灌胃，獲得對二甲苯導(dǎo)致的耳廓腫脹炎癥模型.結(jié)果表明，26.4 g/kg(高劑量)的玉簪花提取液的抗炎作用為52.0%，對血管通透性增加和水腫的早期炎癥有明顯改善.該研究對玉簪花后期化合物單體的抗炎活性研究，以及抗炎機(jī)制研究起到了重要的指導(dǎo)意義.

隨后，辛穎在確定玉簪花提取液具有抗炎活性的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對其提取液的不同溶劑的萃取液的炎癥抑制活性深入研究.辛穎[28]將95%乙醇的玉簪花提取液經(jīng)石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取為3部分.其中，乙酸乙酯部位和正丁醇部位對受外界致炎的耳廓腫脹小鼠的急性炎癥有顯著抑制效果.50%乙醇玉簪花提取液對大鼠炎癥模型(耳廓腫脹與棉球肉芽腫)亦有相當(dāng)程度上的消炎效果[29].何軍偉等[30]用50%、65%、80%、95%乙醇提取液的高中低劑量分別對小鼠耳廓腫脹的抗炎作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)80%乙醇提取液的高中低3個(gè)劑量組的抗炎作用均強(qiáng)于其他3個(gè)濃度的乙醇提取液.選用80%乙醇進(jìn)行提取可以更好地富集活性成分.

研究人員對黃酮苷(6)、(7)和(8)進(jìn)行體外抗環(huán)氧合酶(COX-1和COX-2)的抗炎活性評估，發(fā)現(xiàn)化合物(7)與(8)均表現(xiàn)出顯著的環(huán)氧合酶抑制活性，且對COX-1的抑制作用大于COX-2，化合物(6)表現(xiàn)出中等的環(huán)氧合酶抑制活性[8，17].Zhang等[23]通過檢測由脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠細(xì)胞中NO釋放的抑制作用來研究5種黃酮類化合物的抗炎作用，實(shí)驗(yàn)以小白菊內(nèi)脂為陽性對照藥，分別測得小白菊內(nèi)脂、Hostine C(73)、hostine D(74)、hostine E(75)的IC50值，發(fā)現(xiàn)Hostine C(73)、Hostine D(74)和Hostine E(75)具有顯著的抗炎活性[23].

由此說明黃酮苷類活性物質(zhì)是玉簪花發(fā)揮抗炎作用的主要物質(zhì).

2.4 抗氧化活性

Plantanones A(9)與Plantanones B(10)不僅對COX-1和COX-2表現(xiàn)出顯著的抑制作用，而且對DPPH(1，1-二苯基-2-三硝基苯肼)自由基清除的抗氧化作用也呈現(xiàn)出較強(qiáng)的活性[10].首次報(bào)道的甲基類化合物Plantanone D(36)通過與陽性對照L-抗壞血酸相比，具有明顯的抗氧化活性[15].以上研究可以證明玉簪花抗氧化活性主要來源于黃酮類化合物.

2.5 保肝活性

Wei等[14]對所分離的13種化合物分別測定了CCl4誘導(dǎo)的人L-O2細(xì)胞損傷的肝保護(hù)活性，發(fā)現(xiàn)化合物黃酮-木脂素異二聚體(25)、黃酮-木脂素異二聚體(26)、類黃酮衍生物(30)和類黃酮衍生物(31)表現(xiàn)出適度的肝保護(hù)作用.

3 展望

綜上，玉簪花作為我國蒙古族傳統(tǒng)中草藥，其悠久的用藥歷史是臨床用藥的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ).由于玉簪花具有多種化學(xué)成分，具體發(fā)揮疾病治療的活性成分尚不明確，單體物質(zhì)的藥代動力學(xué)研究呈現(xiàn)空白，故無法開發(fā)成為針對性明確的單體藥物，進(jìn)而無法有效治療疾病.后期研究人員應(yīng)對已分離的化合物深入進(jìn)行藥理機(jī)制、藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，豐富中藥單體成分，為臨床用藥提供更多治療方法.