基于深度學(xué)習(xí)的食管癌腫瘤靶區(qū)自動(dòng)勾畫臨床價(jià)值研究*

張軍，黃勇，黃曉雨，汪琦，吳齊兵，徐凱，梁棟

230039 合肥，安徽大學(xué) 互聯(lián)網(wǎng)學(xué)院(張軍、徐凱、梁棟)；230012 合肥，合肥市第二人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科(黃勇); 230032 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院(黃曉雨、汪琦、吳齊兵)

食管癌是世界范圍內(nèi)常見腫瘤之一，發(fā)病率占惡性腫瘤排行第9位，死亡率占第6位[1]。手術(shù)治療是食管癌首選的治療方式，但食管癌侵襲性很強(qiáng)，病程前期即可發(fā)生淋巴及血行轉(zhuǎn)移等并發(fā)癥，且疾病早期癥狀不明顯，多數(shù)人因進(jìn)食哽咽、聲音嘶啞等癥狀就診時(shí)腫瘤已處于進(jìn)展期，往往已失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)[2]。對于不可手術(shù)治療的食管癌患者，單獨(dú)使用化療、靶向等治療手段療效不佳，5年生存率不高[3-4]。相對而言，放射治療能夠使一部分進(jìn)展期食管癌患者獲得長期生存機(jī)會(huì)，在不可手術(shù)切除的食管癌綜合治療中占據(jù)主要地位[5]。放療的過程包括定位、掃描、靶區(qū)勾畫、物理醫(yī)師制定放療計(jì)劃、復(fù)位、放療。而腫瘤局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是食管癌放療失敗的主要原因，且由于人體正常組織可耐受的放射劑量有限，食管癌患者放療失敗后接受二程放療的風(fēng)險(xiǎn)極大，容易造成食管氣管瘺、食管縱膈瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，在食管癌放療開始前，食管癌腫瘤靶區(qū)的精確勾畫是十分重要的環(huán)節(jié)[6]，該任務(wù)通常是由放療科專科醫(yī)生通過治療計(jì)劃系統(tǒng)人工手動(dòng)進(jìn)行，過程耗時(shí)且靶區(qū)的準(zhǔn)確性高度依賴于醫(yī)生的知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和偏好[7]。

近年來，多位研究者嘗試將深度學(xué)習(xí)自動(dòng)勾畫方法應(yīng)用于臨床靶區(qū)勾畫[8-9]，馬辰鶯等[10]采用改進(jìn)的VB-Net深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于宮頸癌術(shù)前臨床盆腔淋巴引流區(qū)和宮旁區(qū)域以及術(shù)后盆腔淋巴引流區(qū)的分割，在測試數(shù)據(jù)集上平均自動(dòng)勾畫與參考勾畫的吻合度分別達(dá)80.0%、70.0%及86.0%。王學(xué)濤等[11]在經(jīng)典U-Net網(wǎng)絡(luò)中引入殘差單元和注意力機(jī)制單元對乳腺癌臨床靶區(qū)及危及器官進(jìn)行勾畫，在測試數(shù)據(jù)集上平均自動(dòng)勾畫與手動(dòng)勾畫結(jié)果的吻合度分別達(dá)到80.5%及92.0%。以上研究初步證明了基于深度學(xué)習(xí)自動(dòng)勾畫腫瘤靶區(qū)的可行性，但有關(guān)食管癌靶區(qū)勾畫的研究較少，目前僅Cao等[12]在U-Net基礎(chǔ)上提出一種DDUnet深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)，應(yīng)用于食管癌術(shù)后臨床靶區(qū)勾畫，在測試集中驗(yàn)證精度達(dá)86.7%?？紤]到食管癌CT影像中病灶區(qū)與背景區(qū)的面積差異較大，常規(guī)U-Net等網(wǎng)絡(luò)模型未能較好學(xué)習(xí)到靶區(qū)目標(biāo)特征?；诖耍狙芯刻岢鲆环N嵌入空間金字塔池化層的U型對稱自動(dòng)勾畫網(wǎng)絡(luò),并探究其用于食管癌腫瘤靶區(qū)自動(dòng)勾畫的幾何精度，探討其臨床應(yīng)用的可能性。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)選取自2013年1月至2021年10月在合肥市第二人民醫(yī)院已接受調(diào)強(qiáng)適形放療的100例食管癌患者CT影像，其中術(shù)前患者71例，術(shù)后患者29例，共選取切片數(shù)5 094張?；颊呔扇⊙雠P位真空墊固定，使用GE LightSpeed 16排CT模擬定位機(jī)進(jìn)行定位掃描，影像分辨率512×512，重建層厚5 mm。主管醫(yī)師在瓦里安Eclipse計(jì)劃系統(tǒng)上完成危及器官以及腫瘤靶區(qū)的勾畫。

1.2 數(shù)據(jù)劃分

由于本文所收集的術(shù)后患者數(shù)據(jù)均為術(shù)后復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)，其CT影像含有食管癌腫瘤病灶，因此將術(shù)前和術(shù)后數(shù)據(jù)同時(shí)入組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，并采用兩種不同的數(shù)據(jù)劃分方式，來對模型進(jìn)行評(píng)估：1)采用患者切片影像為單位的方式對數(shù)據(jù)集進(jìn)行劃分，將患者的所有切片影像放在一起，從中選取10%作為測試集，來評(píng)估模型訓(xùn)練完成后的性能。其余90%作為訓(xùn)練驗(yàn)證集，訓(xùn)練時(shí)隨機(jī)選取80%作為訓(xùn)練集用于訓(xùn)練模型，20%作為驗(yàn)證集，用于單個(gè)批次訓(xùn)練完成時(shí)驗(yàn)證模型的損失值和精確度以評(píng)估模型的穩(wěn)定性；2)采用以患者整體為單位對數(shù)據(jù)集進(jìn)行劃分，從100例患者數(shù)據(jù)中隨機(jī)選取術(shù)前患者7例和術(shù)后患者3例作為測試集，其余90例中的20%作為驗(yàn)證集，并在單個(gè)批次訓(xùn)練完成時(shí)測試模型的損失值和精確度以評(píng)估模型的穩(wěn)定性。90例中的80%作為訓(xùn)練集用于訓(xùn)練模型。

1.3 數(shù)據(jù)處理

首先將原始dcm格式影像的灰度值線性映射至0～255范圍，存儲(chǔ)為png格式，大小為512×512的影像切片。并將切片影像對應(yīng)的主管醫(yī)師手動(dòng)勾畫腫瘤靶區(qū)，經(jīng)專家審核后作為參考勾畫。此外，為提升網(wǎng)絡(luò)泛化能力，在訓(xùn)練數(shù)據(jù)輸入網(wǎng)絡(luò)前進(jìn)行增廣，以得到更多訓(xùn)練數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)增廣形式主要為對切片影像進(jìn)行仿射變換和彈性變換處理[13]。仿射變換處理主要將切片影像和靶區(qū)進(jìn)行旋轉(zhuǎn)、翻轉(zhuǎn)、剪切等處理，其中經(jīng)仿射變換矩陣映射，任意原影像點(diǎn)和變換影像點(diǎn)兩點(diǎn)橫縱坐標(biāo)差控制在15%左右。彈性變換處理對原影像中像素點(diǎn)各個(gè)維度產(chǎn)生隨機(jī)標(biāo)準(zhǔn)偏差生成變換影像。

1.4 網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

經(jīng)典U-Net[14]網(wǎng)絡(luò)在分割精度和速度上都達(dá)到了較高水平，但對于食管腫瘤影像這種腫瘤邊界模糊、個(gè)體差異大，無法實(shí)現(xiàn)腫瘤靶區(qū)不同尺度的特征融合，以及傳統(tǒng)卷積層的感受野較小等問題。為解決上述問題，本文結(jié)合食管癌解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，構(gòu)建如圖1所示網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)：1)嵌入改進(jìn)的空間金字塔池化層模塊，實(shí)現(xiàn)不同尺度的特征融合，對食管癌腫瘤靶區(qū)邊界更加敏感；2)采用空洞卷積替代傳統(tǒng)卷積層，擴(kuò)大感受野；3)通過影像增強(qiáng)、歸一化處理等方法緩解梯度消失、過擬合等問題；隨著網(wǎng)絡(luò)層次加深，訓(xùn)練時(shí)間增長，容易造成信息丟失產(chǎn)生錯(cuò)誤。為解決這一問題，訓(xùn)練分割網(wǎng)絡(luò)時(shí)引入He等[15]于2014年提出的空間金字塔池化層網(wǎng)絡(luò)原理，構(gòu)造空間金字塔池化層模塊(spatial pyramid pooling,SPP)，如圖2所示。分別對輸入的特征圖進(jìn)行3次不同池化核大小的全局最大池化操作，在和輸入的特征圖拼接，之后進(jìn)行卷積操作生成融合后的特征圖，以實(shí)現(xiàn)腫瘤靶區(qū)不同尺度的特征融合，從而提升網(wǎng)絡(luò)整體對腫瘤邊界的特征提取能力。

圖1 網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖

圖2 空間金字塔池化層模塊

整個(gè)實(shí)驗(yàn)在顯存為24 GB的NVIDIA 3090 GPU上運(yùn)行，使用Python編程語言在PyTorch框架內(nèi)實(shí)現(xiàn)。影像輸入大小設(shè)置為512×512，Batch Size為8以及Adam梯度下降算法。初始學(xué)習(xí)率為1×10-4，Epoch設(shè)置為50。

1.5 損失函數(shù)

經(jīng)典U-Net網(wǎng)絡(luò)是利用SoftMax的輸出結(jié)果計(jì)算二元交叉熵?fù)p失(binary cross entropy，BCE)，作為網(wǎng)絡(luò)整體的優(yōu)化函數(shù)，見公式(1)：

(1)

其中：N表示輸入影像像素總數(shù)；gi∈{0,1}表示第i個(gè)像素的真實(shí)標(biāo)簽，其中0為背景，1為病灶；pi∈[0,1]表示對應(yīng)像素預(yù)測為前景的概率。當(dāng)前景像素遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于背景像素的數(shù)量，計(jì)算得到的背景損失值則較大，致使優(yōu)化函數(shù)在優(yōu)化網(wǎng)絡(luò)時(shí)更偏向于對背景的優(yōu)化。如圖3所示為食管癌患者CT影像，其中腫瘤靶區(qū)相對背景區(qū)域較小，因此數(shù)據(jù)集存在嚴(yán)重的前景與背景像素不平衡問題，使用二元交叉熵?fù)p失函數(shù)會(huì)使得網(wǎng)絡(luò)的最終勾畫效果不佳。

圖3 食管癌患者CT影像

The target area was colored by blue.

因此針對類別不均衡問題，本文采用一種在標(biāo)準(zhǔn)交叉熵?fù)p失基礎(chǔ)上改進(jìn)的損失函數(shù)Focal_Loss[16]，見公式(2)：

(2)

其中y′表示經(jīng)過sigmoid的預(yù)測結(jié)果，y表示標(biāo)簽的真實(shí)值，α和γ為平衡因子。在原有交叉熵?fù)p失函數(shù)的基礎(chǔ)上添加γ>0平衡因子是為了降低易分類樣本對loss的貢獻(xiàn)，使得網(wǎng)絡(luò)更加關(guān)注于難分類樣本本身，解決類別不平衡問題。此外添加α平衡因子是用來平衡正負(fù)樣本本身的數(shù)量不均問題。

1.6 評(píng)價(jià)指標(biāo)

本文采用戴斯相似性系數(shù)(Dice similarity coefficient，DSC)以及豪斯多夫距離(Hausdorff distance，HD)來評(píng)價(jià)自動(dòng)勾畫與手動(dòng)勾畫結(jié)果的相似性。

戴斯相似性系數(shù)對區(qū)域內(nèi)部填充比較敏感，其計(jì)算方法如公式(3)所示：

(3)

式中，A為自動(dòng)勾畫部分，B為手動(dòng)勾畫部分，分子為手動(dòng)勾畫與自動(dòng)勾畫交集的兩倍，分母為手動(dòng)勾畫與自動(dòng)勾畫區(qū)域的并集。DSC數(shù)值介于0和1之間，其值越大，表明重合度越高。

HD(A,B)對分割的邊界區(qū)域比較敏感，其計(jì)算方法如公式(4)、公式(5)所示：

HD(A,B)=max(h(A,B),h(B,A))

(4)

h(A,B)=max(min‖a-b‖),∈A,b∈B

(5)

其中，h(A,B)表示A集合中每一個(gè)點(diǎn)到B集合最小距離中的最大值。h(A,B)數(shù)值越小，表示A、B重合度越高，分割的效果越好。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用基于Python 3.1軟件自編的程序分別對食管癌腫瘤靶區(qū)自動(dòng)勾畫網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行評(píng)估參數(shù)提取，并利用SPSS 24.0軟件對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和配對T檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 網(wǎng)絡(luò)性能對比

將SPP模塊放置在改進(jìn)U-Net網(wǎng)絡(luò)的初始位置(記為SPPH-UNet)，分別采用BCE_Loss及Focal_Loss應(yīng)用于SPPH-UNet網(wǎng)絡(luò)與經(jīng)典U-Net網(wǎng)絡(luò)上，并與在U型對稱網(wǎng)絡(luò)中引入空洞卷積并添加批量歸一化的DDUnet網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行對比驗(yàn)證，數(shù)據(jù)劃分方式采用以患者整體為單位對數(shù)據(jù)集進(jìn)行劃分。所有實(shí)驗(yàn)采用相同的訓(xùn)練初始參數(shù)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練，選取在驗(yàn)證集上趨于平穩(wěn)時(shí)的最優(yōu)模型應(yīng)用于測試集上得到食管癌腫瘤靶區(qū)自動(dòng)勾畫結(jié)果如表1所示，并對結(jié)果進(jìn)行比較分析。

表1 網(wǎng)絡(luò)性能對比

可以看出SPPH-UNet相比經(jīng)典U-Net網(wǎng)絡(luò)不管是BCE_Loss還是Focal_Loss上均有所提升。DSC均值達(dá)到0．79±0.07，HD均值達(dá)到(28.24±19.03) mm，且單張切片在AMD Ryzen 7 5800H CPU上預(yù)測平均耗時(shí)約4.7 s左右。圖4展示了2位食管癌患者在不同網(wǎng)絡(luò)上對腫瘤靶區(qū)進(jìn)行勾畫的結(jié)果。紅色標(biāo)注為Ground Truth，即專業(yè)放療科醫(yī)生進(jìn)行手工標(biāo)注的靶區(qū)“金標(biāo)準(zhǔn)”，綠色標(biāo)注為本次試驗(yàn)的預(yù)測結(jié)果?？梢钥闯鰯?shù)據(jù)經(jīng)網(wǎng)絡(luò)得到自動(dòng)勾畫與醫(yī)師手動(dòng)勾畫結(jié)果對比具有較好的一致性，符合臨床應(yīng)用的要求。

圖4 2位食管癌患者在不同網(wǎng)絡(luò)上腫瘤靶區(qū)勾畫可視化圖

2.2 手動(dòng)勾畫耗時(shí)與自動(dòng)勾畫后經(jīng)醫(yī)生審核手動(dòng)調(diào)整耗時(shí)對比

對比測試集十名患者手動(dòng)勾畫與深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)自動(dòng)勾畫后經(jīng)醫(yī)生審核并加以手動(dòng)調(diào)整所需時(shí)間，結(jié)果如圖5所示，并對結(jié)果進(jìn)行比較分析。

圖5 手動(dòng)勾畫耗時(shí)與自動(dòng)勾畫后經(jīng)醫(yī)生審核手動(dòng)調(diào)整耗時(shí)對比

可以看出手動(dòng)勾畫平均每個(gè)患者耗時(shí)51.5 min，而經(jīng)深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)自動(dòng)生成的結(jié)果經(jīng)醫(yī)生審核手動(dòng)調(diào)整平均每個(gè)患者耗時(shí)7.9 min，速度提升6.52倍。

2.3 不同數(shù)據(jù)集劃分方式的結(jié)果比較

為了探究不同數(shù)據(jù)劃分方式對最終結(jié)果的影響，本文進(jìn)行了如下實(shí)驗(yàn)研究，數(shù)據(jù)劃分方式采用以患者切片為單位對數(shù)據(jù)集進(jìn)行劃分。所有實(shí)驗(yàn)采用相同的訓(xùn)練初始參數(shù)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練，選取在驗(yàn)證集上趨于平穩(wěn)時(shí)的最優(yōu)模型應(yīng)用于測試集得到食管癌腫瘤靶區(qū)自動(dòng)勾畫結(jié)果如表2所示，并對結(jié)果進(jìn)行比較分析。

表2 不同數(shù)據(jù)劃分方式對最終結(jié)果的影響

可以看出雖然采用不同的網(wǎng)絡(luò)以及不同的損失函數(shù)，但最終結(jié)果差距不大且對比表1可以看出網(wǎng)絡(luò)離線的評(píng)估指標(biāo)結(jié)果“虛高”。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果對比

將不同網(wǎng)絡(luò)以及不同損失函數(shù)對比經(jīng)典U-Net在DSC和HD指標(biāo)上的統(tǒng)計(jì)分析，其配對t檢驗(yàn)的P值結(jié)果如表3所示。所有配對t檢驗(yàn)結(jié)果P值均小于0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 對比經(jīng)典U-Net網(wǎng)絡(luò)在DSC和HD指標(biāo)上的配對T檢驗(yàn)結(jié)果

3 討 論

食管癌腫瘤靶區(qū)勾畫的主要技術(shù)難點(diǎn)在于確定腫瘤邊界、腫瘤亞臨床病灶和微轉(zhuǎn)移灶、靶區(qū)內(nèi)腫瘤細(xì)胞的放療敏感性等，使得食管癌腫瘤靶區(qū)勾畫較其他腫瘤的靶區(qū)勾畫更具挑戰(zhàn)性[17]。靶區(qū)的精確勾畫是影響食管癌放療療效的主要因素，而目前手動(dòng)勾畫過于依賴醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和能力，勾畫的準(zhǔn)確性和一致性難以保證。此外，患者體型差異、擺位差異、呼吸運(yùn)動(dòng)所致食管位置改變，食管與縱膈CT值接近，術(shù)前術(shù)后影像形變差異大等原因[18]，使得樣本一致性較差給數(shù)據(jù)搜集、清洗、訓(xùn)練造成困難。

本研究結(jié)合食管癌患者腫瘤靶區(qū)特征，提出了一種嵌入空間金字塔池化層的U型對稱自動(dòng)勾畫網(wǎng)絡(luò)SPPH-UNet，將空間金字塔池化層模塊嵌入U(xiǎn)型網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)中，實(shí)現(xiàn)腫瘤靶區(qū)不同尺度的特征融合，解決由于幾何形狀、空間位置、呼吸運(yùn)動(dòng)等原因所致食管位置改變，以及腫瘤解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜等問題，提升網(wǎng)絡(luò)對腫瘤邊界的特征提取能力，從而提高腫瘤靶區(qū)的自動(dòng)勾畫精度。從本研究結(jié)果表明，加入了空間金字塔池化層模塊的網(wǎng)絡(luò)相較經(jīng)典的U-Net網(wǎng)絡(luò)有一定程度的提升，說明引入空間金字塔池化層模塊對提高網(wǎng)絡(luò)性能有實(shí)質(zhì)性的作用。此外通過對比不同損失函數(shù)得出Focal_Loss能夠獲得最大分割精度，本文方法在DSC和HD指標(biāo)上都不同程度優(yōu)于經(jīng)典的U-Net網(wǎng)絡(luò)，相對腫瘤靶區(qū)目標(biāo)邊界模糊、個(gè)體差異大等問題，本網(wǎng)絡(luò)能夠較為準(zhǔn)確地分割出目標(biāo)靶區(qū)的整體形狀及位置，網(wǎng)絡(luò)預(yù)測結(jié)果一致性較好。

此外，訓(xùn)練集和測試集的劃分方式導(dǎo)致算法結(jié)果存在差異，不合理的數(shù)據(jù)集劃分則可能會(huì)導(dǎo)致評(píng)估指標(biāo)表現(xiàn)“虛高”[19]。如表2所示，以患者切片為單位的方式對數(shù)據(jù)集進(jìn)行劃分，則會(huì)將測試集中的標(biāo)簽信息泄露到訓(xùn)練集中，從而測試結(jié)果較表1表現(xiàn)更優(yōu)，對比DSC和HD指標(biāo)上分別提升了18.1%和38.6%。因此為避免數(shù)據(jù)泄露問題，在對數(shù)據(jù)集劃分時(shí)，同一患者的切片影像及靶區(qū)數(shù)據(jù)不可既一部分劃分為訓(xùn)練集，另一部分又劃分為測試集，需對同一患者的切片數(shù)據(jù)進(jìn)行整體劃分為訓(xùn)練集或測試集。

綜上所述，本研究采用改進(jìn)的U-Net網(wǎng)絡(luò)對食管癌腫瘤靶區(qū)進(jìn)行自動(dòng)勾畫，自動(dòng)分割勾畫結(jié)果與醫(yī)師勾畫具有較好的一致性,相較手動(dòng)勾畫耗時(shí)顯著縮短。應(yīng)用于臨床中，可以大大提高醫(yī)生的工作效率和勾畫一致性。但本研究采用二維切片數(shù)據(jù)對卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行訓(xùn)練，丟失了三維信息。今后將收集更多不同機(jī)構(gòu)的患者數(shù)據(jù)以及采用三維數(shù)據(jù)對網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行訓(xùn)練實(shí)現(xiàn)食管癌腫瘤靶區(qū)自動(dòng)勾畫將是研究重點(diǎn)。

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