艾司洛爾聯(lián)合鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療陣發(fā)性交感神經(jīng)興奮的效果

孫瑞迅 李琳坤 劉 颯 劉 禎 董 輝

南陽市第二人民醫(yī)院，河南 南陽 473300

1929 年，PENFIFIELD 描述了一種繼發(fā)于三腦室腫瘤的綜合征，該綜合征有流淚、高血壓、出汗和躁動等癥狀，將其命名為間腦癲癇發(fā)作，但之后的電生理學研究并未捕捉到異常腦電圖活動［1］。之后該綜合征曾有超過31 個不同的名字，包括自主神經(jīng)功能障礙、陣發(fā)性自主肌張力障礙、陣發(fā)性交感神經(jīng)風暴、交感神經(jīng)風暴、間腦癲癇和自主神經(jīng)功能障礙綜合征等［2］，導(dǎo)致很多臨床醫(yī)生對其認識和治療混亂。盡管其病理生理學尚未完全了解，但大多數(shù)研究人員逐漸認同該綜合征是由交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮抑制的喪失且無副交感神經(jīng)參與所驅(qū)動的［3］。結(jié)合神經(jīng)影像技術(shù)，進一步研究發(fā)現(xiàn)在腦室周圍白質(zhì)、胼胝體、間腦或腦干有較深層腦損傷的患者比僅有皮質(zhì)和皮質(zhì)下?lián)p傷有更大可能發(fā)生該綜合征［4］。2010 年該綜合征被識別和簡化為一個醫(yī)學名詞：陣發(fā)性交感神經(jīng)過度興奮（paroxysmal sympathetic hyperactivity，PSH）。2014 年，以BAGULEY 為代表的專家組制定了PSH 評估量表，PSH 的診斷才被醫(yī)學界廣泛認可。PSH 指交感神經(jīng)出現(xiàn)陣發(fā)性、一過性的過度活動，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、心動過速、呼吸急促、血壓升高、大汗、肌張力增高等，導(dǎo)致機體氧耗增加、循環(huán)負擔加重，嚴重時可引起室顫，需要電除顫處理。而神經(jīng)外科重癥如腦出血、顱腦損傷患者，由于手術(shù)、疼痛、各種導(dǎo)管植入等各種應(yīng)激因素，多有PSH 發(fā)作。早期將其與感染發(fā)熱、癲癇發(fā)作、其他原因繼發(fā)的血壓升高區(qū)別并處理，將有助于改善神經(jīng)重癥患者的預(yù)后。PSH在神經(jīng)重癥患者的發(fā)病率在33%左右，流行病研究其顯示與年輕和較低的GCS 評分等因素相關(guān)［5-6］。病程常持續(xù)數(shù)小時至2 周，個別病例甚至可持續(xù)數(shù)月。隨著對PSH認知的進步，在治療上人們做了許多嘗試，但仍未形成統(tǒng)一的治療共識。β受體阻滯劑、溴隱亭、巴氯芬、右美托咪定、苯二氮類藥物均在不同地區(qū)被應(yīng)用于PSH的治療［7-8］，目前其治療策略仍是早期的識別和癥狀控制［9］。艾司洛爾是超短效β受體阻滯劑，起效及代謝快，能更安全快速抑制過量兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的興奮毒性作用，而鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物可以減少疼痛應(yīng)激及恐懼感，降低代謝率，減少PSH的誘因，達到有效控制癥狀、減輕神經(jīng)損傷的目的，有利于患者的恢復(fù)和治療。

1 對象和方法

1.1 一般資料 以2019-01—2020-12 因神經(jīng)外科重癥于南陽市第二人民醫(yī)院手術(shù)治療并在術(shù)后并發(fā)PSH的患者為研究對象。入組標準：（1）年齡≥18周歲；（2）因腦出血或顱腦損傷等行神經(jīng)外科手術(shù)治療；（3）以術(shù)后GCS 評分≤8 分作為神經(jīng)外科重癥患者入選標準；（4）術(shù)后在重癥病房治療過程中并發(fā)PSH（PSH診斷臨床特征評分≥7分）。排除標準：（1）合并其他系統(tǒng)嚴重基礎(chǔ)疾病；（2）合并心臟外傷。根據(jù)標準入組研究對象96 例，隨機分為對照組和觀察組各48 例，對照組男27 例，女21 例，年齡21～80（56.33±12.59）歲；觀察組男27例，女21例，年齡24～83（59.60±11.95）歲。PSH 嚴重程度：0 分：無；1～6分：輕度PSH；7～12 分：中度PSH；≥13 分：重度PSH。見表1。

表1 PSH診斷臨床特征評分量表Table 1 PSH assessment measure scale

1.2 方法 2組患者術(shù)后均給予吸氧、控制顱壓、抗感染、心電監(jiān)護等基礎(chǔ)治療。出現(xiàn)PSH癥狀時記錄血壓及心率，并檢查血清NSE、S100-β水平。2 組患者均給予艾司洛爾0.05 mg/kg 靜推，之后經(jīng)中心靜脈0.05～0.2 mg/kg 泵入，根據(jù)血壓及心率變化調(diào)整泵入速度。觀察組聯(lián)用右美托咪定經(jīng)中心靜脈泵入，必要時加用苯二氮類鎮(zhèn)靜藥和阿片類鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛目標將RASS 鎮(zhèn)靜評分控制在 2～1 分，用藥2 h后記錄血壓及心率，48 h 后再次檢查血清NSE、S100-β水平。

1.3 觀察指標 比較2 組患者治療前后血壓、心率變化及血清NSE、S100-β水平變化，觀察治療對患者神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)的影響。

1.4 統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，行t 檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后血壓和心率的變化對比 PSH 發(fā)作時2組患者心率、收縮壓及舒張壓均無顯著性差異（P＞0.05）；治療后2組患者血壓及心率均有所降低，但觀察組心率、收縮壓及舒張壓均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組治療前后血壓和心率對比（±s）Table 2 Comparison of blood pressure and heart rate before and after treatment in two groups （±s）

表2 2組治療前后血壓和心率對比（±s）Table 2 Comparison of blood pressure and heart rate before and after treatment in two groups （±s）

組別對照組觀察組t 值P值n 48 48心率/（次/min）用藥前119.79±16.99 122.79±18.94—0.817 0.303用藥后82.70±9.84 74.66±5.95 4.844 0.006收縮壓/mmHg用藥前158.60±17.71 155.85±17.53 0.764 0.846用藥后122.91±8.05 110.66±6.43 8.23 0.017舒張壓/mmHg用藥前93.14±9.65 94.70±9.62—0.794 0.907用藥后74.54±5.46 65.89±3.94 8.88 0.041

2.2 2 組治療前后神經(jīng)損傷指標對比 PSH 發(fā)作時2組患者血清NSE、S100-β水平均無顯著性差異（P＞0.05）；治療后2 組患者血清NSE、S100-β水平均有降低，但觀察組血清NSE、S100-β水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組治療前后血清NSE和S100-β水平對比（ng/mL，±s）Table 3 Comparison of serum NSE and S100-β levels before and after treatment in the two groups （ng/mL，±s）

表3 2組治療前后血清NSE和S100-β水平對比（ng/mL，±s）Table 3 Comparison of serum NSE and S100-β levels before and after treatment in the two groups （ng/mL，±s）

組別對照組觀察組t 值P值n NSE 48 48用藥前33.50±6.60 33.14±6.59 0.269 0.815用藥后24.84±3.44 17.95±1.84 12.20 0.031 S100-β用藥前2.82±0.63 2.93±0.68—0.852 0.751用藥后2.50±0.48 1.85±0.29 7.883 0.015

3 討論

PSH是神經(jīng)外科重癥病房急性彌漫性或多灶性顱腦疾病一種相對常見但往往易被忽略的并發(fā)癥。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)PSH 病例為顱腦損傷（79.4%），其次是缺氧性腦損傷（9.7%）和腦卒中（5.4%）［10］。而彌漫性軸索損傷和較深部的腦損傷是PSH 明確的發(fā)病高危因素［11］。此外，較高的入院時血壓、年齡、較低的GCS 評分也與PSH 的發(fā)生率相關(guān)。神經(jīng)外科重癥患者術(shù)后往往因手術(shù)的疼痛刺激、病房噪聲和燈光刺激、各種導(dǎo)管留置和侵入性操作、約束或失去對肢體的控制、對疾病的恐懼等應(yīng)激因素而出現(xiàn)緊張焦慮、心動過速、多汗、血壓升高、呼吸急促等PSH癥狀，這種改變使患者氧耗增加、心肺負擔加重、機體分解代謝增加等，若不及時處理，將不利于患者恢復(fù)，甚至出現(xiàn)心力衰竭、室顫等嚴重并發(fā)癥，將延長ICU治療時間和住院時間，以及更長的氣管切開和機械通氣時間、更嚴重的殘疾［12］。

PSH 的發(fā)病機制主要有癲癇學說、抑制失衡和神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)等。隨著人們對PSH的認識提高和電生理學技術(shù)、影像學技術(shù)的進步，癲癇學說已被電生理學證實不能解釋PSH 的發(fā)病機制。目前，有兩種理論可以解釋PSH 的病理生理學：第一種認為下丘腦和腦干的交感興奮中心與大腦皮質(zhì)等高級功能中樞的脫鉤，導(dǎo)致交感興奮狀態(tài)；第二種理論認為，當控制脊髓傳入刺激的中腦或腦干受損時，就不可能抑制刺激，從而導(dǎo)致脊髓傳入通路的過度興奮。目前，后一種理論得到更大的支持［2］。交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用是“戰(zhàn)斗或逃跑”，而副交感神經(jīng)系統(tǒng)是“休息和消化”［13］。而交感神經(jīng)興奮時，大量兒茶酚胺釋放入血，其興奮作用包括升高血壓、體溫、心率，以達到應(yīng)對各種“戰(zhàn)斗”應(yīng)激的目的。在陣發(fā)性發(fā)作期間PSH患者的血清ACTH較基線增加40%，血清兒茶酚胺水平增加200%～300%，這些數(shù)據(jù)進一步證實了陣發(fā)性交感神經(jīng)過度活躍的命名［14］。在神經(jīng)外科重癥患者中，PSH 多繼發(fā)于顱內(nèi)深處結(jié)構(gòu)，如胼胝體、丘腦、間腦、腦干等處的損傷。

PSH的識別對于顱腦損傷或腦卒中患者的恢復(fù)至關(guān)重要，未能及時識別和處理與發(fā)病率和病死率的增加、更高的醫(yī)療費用、更長的住院時間和較差的預(yù)后相關(guān)［15］。非藥物治療措施主要包括在臨床工作中盡量減少刺激和癥狀觸發(fā)，主要包括氣管內(nèi)吸痰操作、翻身拍背或洗澡、各種侵入性操作等，這在住院患者的護理和治療中是無法避免的［16］。報道顯示氣管切開患者PSH 發(fā)作更頻繁［17］，但氣管切開的需要可能是持續(xù)缺氧腦損傷的間接反應(yīng)。高壓氧治療可增加損傷腦組織的氧供，改善大腦有氧代謝，經(jīng)歷過氣管切開術(shù)的PSH 患者通常已有腦缺氧；雖然氣管切開術(shù)可有效改善腦缺氧，但既往缺氧引起的不可逆神經(jīng)損傷仍可能影響PSH 的發(fā)展［17-18］。PSH 的藥物治療策略集中于癥狀的綜合管理和控制，如對于發(fā)熱，不論何種原因?qū)е碌陌l(fā)熱均對患者有不良影響。除盡快明確病因外，區(qū)別感染或是中樞性，還是PSH 導(dǎo)致至關(guān)重要，對因治療同時積極降溫和補液，保證水電解質(zhì)的平衡，PSH的發(fā)熱癥狀常被誤診為感染。初始血清降鈣素源（procalcitonin，PCT）?？捎糜趨^(qū)分感染性發(fā)熱和PSH發(fā)熱［19］?，F(xiàn)有的藥物干預(yù)主要關(guān)注癥狀的特異性治療，包括苯二氮 類、阿片類藥物、β受體阻滯劑和肌肉松弛劑等。溴隱亭、巴氯芬等也有報道對PSH 有較好的治療效果［8］。普萘洛爾和右美托咪定均能系統(tǒng)地調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并減少PSH的相關(guān)癥狀，但遠期治療效果仍需進一步研究［20］。治療藥物的選擇也大多基于當?shù)蒯t(yī)院習慣，而并不全是客觀證據(jù)［21-22］。國外報道較多使用普奈洛爾，也可以較好緩解PSH 的癥狀。艾司洛爾是選擇性短效β1受體阻滯劑，具有起效迅速、代謝快、安全有效等特點。β受體阻滯劑對抗兒茶酚胺類遞質(zhì)神經(jīng)和血管毒性，還有抗高血壓、心肌缺血，改善心臟功能和增加左心室射血分數(shù)、抗心律失常等作用。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜可減少對血流動力學的影響，保證心率和動脈壓的穩(wěn)定性，降低缺氧和腦缺血對患者腦功能的影響［23］。但在神經(jīng)外科重癥病房?？梢姷桨韭鍫柭?lián)用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物之后，在PSH 的預(yù)防和治療上效果優(yōu)于單用艾司洛爾。去除病因是治療PSH 的根本，艾司洛爾聯(lián)用鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛藥物可解除疼痛刺激、減少應(yīng)激，讓患者得到良好的休息，從而減少PSH 對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，改善患者預(yù)后［24］。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）存在于神經(jīng)細胞內(nèi)，當神經(jīng)元、血-腦屏障破壞時，NSE 會進入血液和腦脊液。監(jiān)測其血清水平的高低對于判斷神經(jīng)損傷程度和預(yù)后有很大意義［24］。血清NSE 作為神經(jīng)組織損傷嚴重程度的生物標志物，表現(xiàn)出對人類大腦高度特異性，發(fā)現(xiàn)其升高與神經(jīng)損傷的嚴重程度相關(guān)。對創(chuàng)傷性腦損傷患者的大量研究表明，血清NSE 濃度升高與不良結(jié)果相關(guān)，在輕度創(chuàng)傷性腦損傷患者中測量的NSE 濃度與對照組無顯著差異，表明該生物標志物在輕度病例中的敏感性較低。中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100-β protein，S100β）則是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血-腦屏障損傷的指標，其血清水平升高提示腦細胞的損傷。在神經(jīng)元壞死的早期NSE 和S100-β即釋放入血，并在體液中穩(wěn)定，可在血液樣本中進行測量，因此具有很好的神經(jīng)元特異性，其水平高低與神經(jīng)損傷和血-腦屏障損傷呈正相關(guān)［25］。研究證實，當MRI 上出現(xiàn)嚴重腦病、癲癇發(fā)作、異常腦電圖背景或腦損傷的患者NSE水平顯著升高，與不良預(yù)后相關(guān)［26］。在神經(jīng)外科重癥患者術(shù)后并發(fā)PSH 時，及時給予艾司洛爾聯(lián)用鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛藥物，可降低PSH 的發(fā)作頻率、強度和對抗兒茶酚胺類遞質(zhì)神經(jīng)、血管毒性，降低氧氣和能量消耗，緩解和改善腦組織缺血缺氧，為恢復(fù)創(chuàng)造有利條件，最終達到降低發(fā)病率和病死率的目的［27-28］。本研究中觀察組在血壓、心率及血清NSE、S100-β指標表現(xiàn)上均優(yōu)于對照組，提示艾司洛爾聯(lián)用鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛藥物在神經(jīng)外科重癥患者術(shù)后并發(fā)PSH 時，對于循環(huán)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)的保護上優(yōu)于單獨使用艾司洛爾，為神經(jīng)科臨床治療PSH 提供了參考依據(jù)。