重癥肌無力患者圍手術(shù)期呼吸肌訓(xùn)練的效果

宋宣克 張 進(jìn) 董要磊 董夢(mèng)龍 蘭 紅 黃壯士

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞障礙的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為骨骼肌的易疲勞性和肌無力，特征為晨輕暮重、休息后暫時(shí)緩解，發(fā)病率為（0.17～3）/10 萬(wàn)［1-3］，可發(fā)生于任何年齡。重癥肌無力受累肌肉為骨骼肌，最早受累肌肉多為眼外肌，隨著病情進(jìn)展，逐漸會(huì)影響到四肢肢體肌肉、咽喉肌、咀嚼肌和呼吸肌等，甚至發(fā)生重癥肌無力危象（myasthenic crisis，MC）。目前已發(fā)現(xiàn)的重癥肌無力抗體有乙酰膽堿受體抗體（anti-AchR）、肌肉特異性酪氨酸激酶受體抗體（anti-MusK）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白抗體（anti-LRP4）、肌連蛋白抗體（anti-Titin）和抗蘭尼堿受體鈣釋放通道抗體（RyR）等，其中anti-MusK 陽(yáng)性的MG 患者采用膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素治療的效果差，抗蘭尼堿受體鈣釋放通道抗體（RyR）陰性的MG 患者常累及延髓和呼吸肌，易并發(fā)重癥肌無力危象［4-7］。重癥肌無力的治療方法有胸腺治療、藥物治療、血漿置換和大劑量注射免疫球蛋白等，治療藥物有膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、利妥昔單抗等；胸腺治療有胸腺放療和胸腺切除術(shù)，其治療機(jī)制是通過切除胸腺組織，以終止持續(xù)的抗原刺激、阻止自身免疫反應(yīng)的抗原產(chǎn)生，去除在胸腺內(nèi)合成的乙酰膽堿受體抗體（AchR-Ab）［8-11］。目前重癥肌無力沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，主要根據(jù)患者病情、特點(diǎn)（如不同抗體）采取個(gè)體化治療。胸腺切除術(shù)是已得到公認(rèn)的治療重癥肌無力的有效方法，有效率為49.8%～84.5%［12-14］。研究發(fā)現(xiàn)胸腺周圍脂肪可能存在異位胸腺組織，故目前胸腺治療主要為胸腺擴(kuò)大切除術(shù)［15-16］，但胸腺切除術(shù)后并發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病可能會(huì)導(dǎo)致致死性并發(fā)癥——重癥肌無力危象［17-19］。2016-01—2019-12鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸外科采用術(shù)前呼吸肌訓(xùn)練在預(yù)防重癥肌無力患者術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥，特別是重癥肌無力危象方面做了一些探索。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料 選取2016-01—2019-12 在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸外科行胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除治療的重癥肌無力患者30 例為研究對(duì)象，2016-01—2017-12術(shù)前僅常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，未進(jìn)行術(shù)前呼吸肌訓(xùn)練的患者為對(duì)照組；2018-01—2019-12 常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備加術(shù)前呼吸肌訓(xùn)練的患者為實(shí)驗(yàn)組。對(duì)照組中男4 例，女11 例，年齡（49.13±14.42）歲；實(shí)驗(yàn)組男8 例，女7 例，年齡（55.20±11.40）歲；2 組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者術(shù)前重癥肌無力0sserman分型為Ⅰ、Ⅱ型；術(shù)前MG癥狀控制相對(duì)可，無明顯癥狀；術(shù)前無呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，未發(fā)生過MC；術(shù)前無焦慮癥狀或有焦慮但經(jīng)心理輔導(dǎo)能明顯緩解；術(shù)前依從性好。

1.2 研究方法 對(duì)照組常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備：三大常規(guī)、生化、心肺功能和胸部CT。實(shí)驗(yàn)組常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備基礎(chǔ)上加術(shù)前呼吸肌訓(xùn)練。術(shù)前呼吸肌訓(xùn)練是督促患者練習(xí)縮唇呼吸、腹式呼吸，有效咳嗽和吹氣球，1～2 h一次，一次15個(gè)；指派專人負(fù)責(zé)、監(jiān)督執(zhí)行情況，同時(shí)給予心理輔導(dǎo)。2 組術(shù)后第1 天均行呼吸肌鍛練。術(shù)后拔出胸管前復(fù)查胸部CT 明確有無肺部感染和肺不張（圖1～2）。

圖1 術(shù)后胸部CT提示肺部感染Figure 1 Postoperative chest CT suggests lung infection

圖2 術(shù)后胸部CT提示肺不張F(tuán)igure 2 Postoperative chest CT reveals atelectasis

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 觀察2 組術(shù)后肺部感染發(fā)生率、術(shù)后肺不張發(fā)生率、胸管拔除時(shí)間、重癥肌無力危象發(fā)生率及術(shù)后平均住院時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組平均年齡、術(shù)后胸管拔除時(shí)間、術(shù)后平均住院時(shí)間等計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)；術(shù)后肺部感染發(fā)生率、術(shù)后肺不張發(fā)生率、重癥肌無力危象發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)（Fisher確切概率法）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

對(duì)照組術(shù)后肺部感染發(fā)生率80.0%（12/15），實(shí)驗(yàn)組為40.0%（6/15），2 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組術(shù)后肺不張發(fā)生率33.3%（5/15），實(shí)驗(yàn)組為6.7%（1/15），2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組胸管拔除時(shí)間（3.53±1.85）d，實(shí)驗(yàn)組為（2.87±0.83）d，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組重癥肌無力危象發(fā)生率13.3%（2/15），實(shí)驗(yàn)組為6.7%（1/15），2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組術(shù)后住院時(shí)間（9.33±1.32）d，實(shí)驗(yàn)組為（7.47±1.19）d，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1、圖3。

表1 2組相關(guān)指標(biāo)比較Table 1 Comparison of evaluation indicators between the two groups

圖3 2 組術(shù)后肺部感染、術(shù)后肺不張、重癥肌無力危象發(fā)生率比較Figure 3 The incidence of postoperative lung infection,postoperative atelectasis, and the incidence of myasthenia gravis crisis in the two groups

3 討論

胸腺在誘導(dǎo)和維持MG 發(fā)病和發(fā)展過程中起重要作用。胸腺是人體重要的中樞免疫器官，在T細(xì)胞的發(fā)育、分化、成熟和增殖過程發(fā)揮重要作用。Treg細(xì)胞是一種功能成熟的T 細(xì)胞亞群，主要產(chǎn)生于胸腺，具有抑制抗原特異性反應(yīng)性T細(xì)胞免疫反應(yīng)的功能，也與免疫耐受的維持有關(guān)。當(dāng)不明原因促發(fā)外周大量B細(xì)胞聚集到胸腺中形成生發(fā)中心，隨后Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)，導(dǎo)致靜息的B淋巴細(xì)胞被活化，被誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化成分泌抗AChRAb或抗MuSK-Ab的漿細(xì)胞，進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致MG 發(fā)病。切除胸腺可去除胸腺內(nèi)AChR 抗原和清除反應(yīng)性T 細(xì)胞，減少AChRAb，從而起到治療MG 目的。手術(shù)方式為標(biāo)準(zhǔn)胸腺切除術(shù)，但胸腺起源于第3 對(duì)咽囊，在胚胎發(fā)育過程中，其復(fù)雜的遷移過程會(huì)導(dǎo)致異位胸腺，若僅切除胸腺，可能有殘留的異位胸腺仍起作用，治療效果不理想，因此目前臨床推薦行胸腺擴(kuò)大切除術(shù)。美國(guó)重癥肌無力基金會(huì)推薦手術(shù)入路有經(jīng)部分或完全胸骨劈開行胸腺切除、經(jīng)頸胸聯(lián)合切口胸腺切除、經(jīng)肋間行胸腔鏡下胸腺切除、經(jīng)劍突行胸腔鏡下胸腺切除等。隨著腔鏡技術(shù)的成熟和廣泛應(yīng)用，目前臨床上已基本把胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù)作為治療MG主流手術(shù)方法，進(jìn)入微創(chuàng)時(shí)代。

胸腺切除術(shù)是已得到公認(rèn)的治療重癥肌無力的有效方法之一，但手術(shù)有一定風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后并發(fā)癥，如肺部感染、肺不張甚至重癥肌無力危象會(huì)給病人帶來巨大的痛苦和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。術(shù)后肺部感染是重癥肌無力常見并發(fā)癥之一，主要原因是術(shù)后疼痛、術(shù)后緊張、焦慮等各種原因?qū)е禄颊卟桓铱人曰蛐g(shù)后咳痰無力，不能進(jìn)行有效咳嗽，進(jìn)一步導(dǎo)致阻塞性肺部感染。術(shù)后疼痛的致病機(jī)制復(fù)雜，受多條通路、多個(gè)靶點(diǎn)調(diào)控，目前沒有能充分鎮(zhèn)痛且不良反應(yīng)小的單一鎮(zhèn)痛藥物和方法。對(duì)于術(shù)后鎮(zhèn)痛，目前臨床多建議采取多模式鎮(zhèn)痛來滿足臨床需要。術(shù)后緊張、焦慮為應(yīng)激反應(yīng)，由于重癥肌無力疾病的特殊性，緩解術(shù)后緊張、焦慮的相關(guān)藥物因可能會(huì)加重重癥肌無力病情而應(yīng)用受限，目前臨床上僅能通過醫(yī)務(wù)人員和家屬對(duì)患者的關(guān)懷和安慰來緩解。術(shù)后緊張、焦慮等不能得到完全緩解，患者就仍可能不能有效咳嗽，進(jìn)一步形成阻塞性肺部感染。呼吸肌訓(xùn)練能改善肺功能，且術(shù)前呼吸肌訓(xùn)練可幫助患者正確鍛煉咳嗽、咯痰，甚至在術(shù)后習(xí)慣成自然，既能有效咳嗽、咯痰，又能緩解緊張、焦慮情緒，從而降低術(shù)后阻塞性肺部感染的發(fā)生率，對(duì)重癥肌無力患者亦是如此［20-22］。本研究顯示，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后肺部感染率小于對(duì)照組，也證實(shí)術(shù)前呼吸肌訓(xùn)煉能降低術(shù)后肺部感染率，對(duì)術(shù)后恢復(fù)有益。

術(shù)后肺不張也是重癥肌無力常見并發(fā)癥之一。本研究實(shí)驗(yàn)組術(shù)后肺不張發(fā)生率小于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后肺不張與患者術(shù)后不能有效咳嗽有關(guān)。術(shù)前呼吸肌鍛煉能提高肺功能儲(chǔ)備，從而在術(shù)后幫助患者恢復(fù)肺膨脹，這可能是實(shí)驗(yàn)組術(shù)后肺不張發(fā)生率小于對(duì)照組的原因。但術(shù)后適當(dāng)活動(dòng)也能促進(jìn)肺膨脹，結(jié)合我科術(shù)后常規(guī)鼓勵(lì)患者及早下床活動(dòng)，所以實(shí)驗(yàn)組術(shù)后肺不張發(fā)生率方面與對(duì)照組相比降低，但幅度不明顯。

重癥肌無力危象是重癥肌無力在起病或治療過程中突然出現(xiàn)的、嚴(yán)重威脅患者生命的并發(fā)癥，主要由于呼吸肌嚴(yán)重受累，表現(xiàn)呼吸無力或衰竭、低氧血癥，需氣管插管或切開、呼吸機(jī)輔助通氣［23-25］。胸腺切除術(shù)后需要延遲拔管及機(jī)械通氣超過48 h，也應(yīng)考慮為重癥肌無力危象［26-27］。胸腺切除術(shù)后重癥肌無力危象（post-thymectomy myasthenic crisis，PTMC/myasthenic crisis after thymectomy，MCAT）發(fā)生率為4.3%～29.5%［28-30］。重癥肌無力危象分為三類：（1）肌無力危象；（2）膽堿能危象；（3）反拗性危象。重癥肌無力危象的主要誘因有：（1）全身疾病未有效控制（如感染、低鉀血癥）；（2）MG 癥狀未獲得有效控制（如藥物劑量不足、過量或未達(dá)到起效時(shí)間等）；（3）藥物：部分抗感染藥物（如氨基糖苷類抗生素、喹諾酮類以及大環(huán)內(nèi)酯類藥物等），部分心血管藥物（如利諾卡因、奎尼丁、B-受體阻滯劑、異搏定等）；（4）接受手術(shù)；（5）其他如精神因素、高溫、發(fā)熱、甲狀腺功能亢進(jìn)等也是MC的誘因。胸腺切除術(shù)后發(fā)生MC的危險(xiǎn)因素有：（1）術(shù)前未得到穩(wěn)定控制的MG，即MG治療后較治療前肌肉乏力的癥狀存在波動(dòng)或惡化的情況；（2）術(shù)前有MC 史；（3）0sserman 分型（Ⅱb+Ⅲ+Ⅳ）；（4）術(shù)前焦慮（Beck 焦慮評(píng)分＞8 分）；（5）術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥（如肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、肺不張、氣胸等），其中術(shù)后并發(fā)癥（如肺炎）是PTMC/MCAT 發(fā)生的獨(dú)立預(yù)后因素［31］。本研究證實(shí)術(shù)前呼吸肌訓(xùn)練能降低重癥肌無力危象發(fā)生率。術(shù)前呼吸肌訓(xùn)練能通過縮唇呼吸等提高肺功能儲(chǔ)備，且術(shù)后通過鍛煉咳嗽、咯痰等減少術(shù)后肺部感染和肺不張發(fā)生率，減少了重癥肌無力危象發(fā)生的危險(xiǎn)因素，降低了重癥肌無力危象發(fā)生率。本研究未證實(shí)術(shù)前呼吸肌訓(xùn)練降低重癥肌無力危象發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與重癥肌無力危象發(fā)生率低、樣本量有限有關(guān)。

本研究顯示實(shí)驗(yàn)組患者的平均住院時(shí)間較對(duì)照組少，其原因可能為實(shí)驗(yàn)組患者術(shù)后胸管拔除時(shí)間較對(duì)照組短，能較早拔除胸管，不僅增加患者恢復(fù)信心，而且增加醫(yī)患配合力度。而對(duì)照組拔除胸管時(shí)間長(zhǎng)，術(shù)后并發(fā)癥相對(duì)多。任何一個(gè)并發(fā)癥都有可能增加住院時(shí)間，因此實(shí)驗(yàn)組患者平均住院時(shí)間較對(duì)照組短。

圍手術(shù)期呼吸肌訓(xùn)練能降低術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率和術(shù)后重癥肌無力危象，也能縮短胸管拔除時(shí)間和住院時(shí)間，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)，具有臨床推廣價(jià)值。但樣本量受限，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量在實(shí)踐中進(jìn)一步總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。