原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床特點(diǎn)及影像學(xué)特征

秦亞輝 陳 忱 譚蕾蕾 李鵬輝 賈 燕 張亞坤 黃 月

1）鄭州大學(xué)人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003 2）河南大學(xué)人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一種罕見(jiàn)的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤亞型，病灶往往局限于腦、眼、脊髓及軟腦膜，多無(wú)全身其他系統(tǒng)受累［1］。約90%的PCNSL 病理分型為彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）［2］。PCNSL 發(fā)病率較低，但侵襲性強(qiáng)，惡性程度高，預(yù)后差［3］。部分PCNSL患者的影像學(xué)表現(xiàn)不特異，臨床表現(xiàn)不典型，在疾病初診階段易與神經(jīng)膠質(zhì)瘤、炎性脫髓鞘疾病相混淆。盡管腦組織活檢仍是PCNSL 的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于部分患者病變部位較深且病變周?chē)馄式Y(jié)構(gòu)復(fù)雜，活檢操作難度相對(duì)較大，且易受類(lèi)固醇激素使用等影響，臨床中極易造成延遲診斷。越來(lái)越多的研究表明，無(wú)創(chuàng)診斷措施在PCNSL 早期診斷方面逐漸成為研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)因CSF標(biāo)本獲得的可重復(fù)性及相對(duì)便捷性，對(duì)軟腦膜受累的PCNSL 患者的腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）實(shí)驗(yàn)室檢查取得重要進(jìn)展［4］。同時(shí)，神經(jīng)解剖學(xué)及影像技術(shù)的快速發(fā)展給探究PCNSL 的特征性影像學(xué)改變奠定了強(qiáng)有力的基礎(chǔ)，尤其在疑診及初診的PCNSL患者中，多模態(tài)影像技術(shù)的應(yīng)用不僅可以有效彌補(bǔ)傳統(tǒng)成像模式帶來(lái)的不足，而且可以優(yōu)化早期診斷的策略，提高疾病的診斷率［5］。本文通過(guò)對(duì)16 例免疫功能正常確診為PCNSL患者的臨床資料進(jìn)行分析，旨在探討其臨床特征及影像學(xué)特點(diǎn)，加深認(rèn)識(shí)，減少延遲診斷的發(fā)生。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2018-01—2022-01 就診于鄭州大學(xué)人民醫(yī)院經(jīng)病理診斷為PCNSL的患者16例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確病理診斷為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤；（2）無(wú)其他免疫系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）系統(tǒng)性淋巴瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移；（2）提供資料不完整者。

1.2 研究方法 回顧性研究PCNSL患者一般資料，包括：（1）臨床特征：性別、發(fā)病年齡、主要癥狀及臨床表現(xiàn)、活檢確診時(shí)間、活檢前是否應(yīng)用類(lèi)固醇激素、活檢淋巴瘤類(lèi)型等；（2）實(shí)驗(yàn)室檢查：血清和腦脊液檢驗(yàn)結(jié)果，包括血常規(guī)、乙肝五項(xiàng)+HIV抗體檢測(cè)、EB病毒核酸定量檢測(cè)（EBV-DNA）、人巨細(xì)胞病毒核酸定量檢測(cè)（HCMV-DNA）、血清免疫固定電泳、腦脊液蛋白、常規(guī)、腦脊液細(xì)胞形態(tài)學(xué)、腦脊液細(xì)胞病理等項(xiàng)目；（3）影像學(xué)特征：顱腦CT、多模態(tài)MRI（包括DWI/PWI/MRS）、18F-FDG-PET/CT，病灶部位、單發(fā)還是多發(fā)，眼眶MRI，了解有無(wú)眼部受累。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 將所有資料導(dǎo)入SPSS 26.0中，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）或構(gòu)成比表示，結(jié)果采用描述性方法進(jìn)行結(jié)果分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

2.1.1 一般情況：16 例確診為PCNSL 的患者中男9例，女7例，發(fā)病年齡（60.1±10.2）歲。60歲以下發(fā)病人數(shù)占50%（8/16），出現(xiàn)首發(fā)癥狀到確診時(shí)間1～24個(gè)月。16 例中5 例活檢前使用過(guò)類(lèi)固醇激素，11 例未使用。16例經(jīng)病理證實(shí)均為中樞彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。具體見(jiàn)表1。

表1 16 例PCNSL患者的臨床資料Table 1 Clinical data of 16 patients with PCNSL

2.1.2 臨床表現(xiàn)：主要臨床表現(xiàn)為頭痛、頭暈的患者8例（50.0%），其中4例伴惡心、嘔吐等顱高壓癥狀，1例以視物模糊、視力下降為唯一首發(fā)癥狀就診；3 例肢體活動(dòng)障礙伴感覺(jué)異常，2例以行走不穩(wěn)為主要臨床表現(xiàn)，2例以記憶力下降為主要表現(xiàn)，1例以癲癇為主要表現(xiàn)就診。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 血清學(xué)檢驗(yàn)中16 例患者乙肝五項(xiàng)+HIV 抗體檢測(cè)、EBV-DNA、HCMV-DNA 均為陰性，16例血清免疫固定電泳僅1例提示IgA及k區(qū)出現(xiàn)對(duì)應(yīng)單克隆免疫球蛋白條帶，其余未見(jiàn)異常。血清中LDH 值升高9 例，其中1 例反復(fù)檢測(cè)血清LDH明顯增高（＞1 000 U/L），CSF LDH 值均在正常范圍內(nèi)。其余血清學(xué)檢驗(yàn)指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常。CSF 細(xì)胞形態(tài)學(xué)僅1例提示有異型細(xì)胞的存在，CSF細(xì)胞病理1例提示鏡下中性粒及淋巴細(xì)胞多見(jiàn)，其余均未見(jiàn)明顯異常。CSF 細(xì)胞數(shù)1～47 個(gè)，單核或多核為主，CSF蛋白值正?；蜉p微升高，CSF 中糖的濃度正?；蚱?，CSF氯的濃度正常。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn) 16例患者中2例單發(fā)，14例多發(fā)；1 例合并眼部病變，4 例跨過(guò)左右中線，以小腦幕為界，14例均累及幕上，2例病變僅局限于幕下；累及額葉6例（37.5%），胼胝體、基底節(jié)8例（50.0%），小腦及腦干5 例（31.2%），顳葉10 例（62.5%），頂葉5 例（31.2%）。16例患者在CT平掃上均提示為占位性改變，7 例表現(xiàn)為低密度影，8 例表現(xiàn)為高或稍高密度影，1 例表現(xiàn)為混合密度影，增強(qiáng)掃描后部分病灶呈現(xiàn)不規(guī)則斑片狀增強(qiáng)。16例中MRI T1均呈現(xiàn)等T1或短T1信號(hào)，14 例MRI T2呈現(xiàn)長(zhǎng)或稍長(zhǎng)T2信號(hào)，2 例MRI T2呈現(xiàn)混雜長(zhǎng)T2信號(hào)，MRI（T2-FLAIR）均呈現(xiàn)高信號(hào)。16 例患者均行MRI 增強(qiáng)檢查，其中6 例呈現(xiàn)均勻強(qiáng)化，10例不均勻強(qiáng)化，其中6例病灶周?chē)梢?jiàn)明顯水腫帶，僅1 例呈現(xiàn)握雪征。16 例患者DWI檢查14例出現(xiàn)高或稍高信號(hào)，2例出現(xiàn)等信號(hào)，ADC值均呈現(xiàn)低信號(hào)。16 例患者中15 例病灶處MRS 提示NAA 峰降低，Cho 峰明顯升高。Cho/NAA、Cho/Cr比值因病例資料缺失未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。16例18F-FDG-PET/CT 檢查均提示病變部位代謝顯著升高，其中5 例在檢查前已使用過(guò)類(lèi)固醇激素。本研究中PCNSL患者的典型影像學(xué)表現(xiàn)見(jiàn)圖1～2。

圖1 A:釓劑增強(qiáng)掃描顯示左側(cè)基底節(jié)區(qū)、放射冠團(tuán)塊狀異常信號(hào)，強(qiáng)化顯著，中心混雜信號(hào)邊緣環(huán)形強(qiáng)化；B:左側(cè)小腦半球長(zhǎng)T2團(tuán)塊狀異常信號(hào)，周?chē)梢?jiàn)水腫；C:右側(cè)丘腦及側(cè)腦室旁FLAIR序列呈類(lèi)圓形高信號(hào)；D:右側(cè)釓劑增強(qiáng)掃描額葉類(lèi)圓形高信號(hào)，周?chē)槟X回樣水腫Figure 1 A:Gadolinium boost scan shows abnormal signals in the basal ganglion area on the left and radiating crown masses，with significant reinforcement and ring-shaped strengthening of the central promiscuous signal edge; B:A clumpy abnormal signal of long T2 in the left cerebellar hemisphere，surrounded by edema；C:The right thalamus and lateral paraventricular FLAIR sequences show circular hyperinflections；D:Gadolinium-boosted scan of the frontal lobe is a circular hyperinflorum with plenicular edema surrounding it

3 討論

圖2 A:左側(cè)海馬片狀長(zhǎng)T1信號(hào)，釓劑增強(qiáng)明顯強(qiáng)化；B:右側(cè)基底節(jié)區(qū)、頂枕葉、胼胝體壓部團(tuán)塊狀長(zhǎng)T2信號(hào)，周?chē)梢?jiàn)水腫Figure 2 A:The long T1 signal of the hippocampus on the left side is significantly enhanced by gadolinium enhancement；B：The basal node area on the right side，the parietal occipital lobe，and the clumpy long T2 signal of the corpus callosum pressure，surrounded by edema

近年來(lái)隨著臨床醫(yī)生對(duì)PCNSL 認(rèn)識(shí)的提高，越來(lái)越多的PCNSL 患者在患病早期即通過(guò)血清、CSF生物學(xué)指標(biāo)的改變和多模態(tài)影像學(xué)的特征性改變而被早期識(shí)別，減少了誤診的概率。在免疫功能正常的人群中，PCNSL 中位發(fā)病年齡為50～70 歲［6］，男性多于女性［7］。與免疫缺陷患者相比，免疫功能正常的患者目前發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化，SCHEIJEN 等［8］的報(bào)道證實(shí)了這一點(diǎn)。本文16例患者男女比例1.3∶1，發(fā)病年齡（60.1±10.2）歲，60 歲以下發(fā)病人數(shù)占50%（8/16）。PCNSL 的臨床表現(xiàn)因患病部位不同而癥狀各異，主要表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)缺損癥狀［9］。本研究中患者以頭暈、頭痛為最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，其余包括癲癇、肢體活動(dòng)障礙、記憶力下降、走路不穩(wěn)、精神行為異常等癥狀，僅1 例病變累及玻璃體。ZHAO等［10］的一項(xiàng)納入1 484 例患者的Meta 分析表明，眼部病變最常見(jiàn)的癥狀分別是視力模糊（72%）和玻璃體炎性混濁（92%）。當(dāng)出現(xiàn)眼部受累同時(shí)又伴CNS受累時(shí)，除完成光學(xué)相干斷層掃描（OCT）、眼底熒光血管造影（FFA）等眼部檢查外，房水檢查應(yīng)作為一線診斷技術(shù)［11］。

免疫功能正常的PCNSL 當(dāng)出現(xiàn)軟腦膜受累時(shí)，尋找血清及CSF相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的改變已成為早期診斷PCNSL的重要途徑和方法［12］。傳統(tǒng)的CSF細(xì)胞病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，異型腫瘤細(xì)胞仍是診斷軟腦膜播散的金標(biāo)準(zhǔn)［13］，但僅有15%～30%的PCNSL病例能檢測(cè)到腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散到CSF 中［14］，主要受限于樣本處理不及時(shí)、靈敏度低、假陰性率高、收集前受類(lèi)固醇激素使用的影響等。本研究中16例患者僅1例發(fā)現(xiàn)異性細(xì)胞。在淋巴惡性腫瘤中，早期大量研究表明血清LDH升高主要與高腫瘤負(fù)荷和更活躍的臨床行為有關(guān)［15］。血清LDH 升高常提示有結(jié)外轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)，是惡性程度較高的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）。LDH水平是非霍奇金淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）中最獨(dú)立的預(yù)后因素之一［16］。當(dāng)出現(xiàn)血清LDH 顯著增高時(shí)，應(yīng)將其視為PCNSL 預(yù)后不良的警示征象［17］。本文16 例患者中發(fā)現(xiàn)血清LDH 值顯著升高9 例（56.25%），1 例超過(guò)正常值的5 倍，對(duì)該患者間斷規(guī)律隨訪半年后發(fā)現(xiàn)，患者病程進(jìn)展快，治療效果較差。

隨著影像技術(shù)的迅猛發(fā)展，多模態(tài)影像學(xué)檢查作為PCNSL 早期診斷有利的工具之一，逐漸成為研究的焦點(diǎn)。根據(jù)國(guó)際原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤協(xié)作組（International PCNSL Collaborative Group，IPGG）的描述，MRI T1對(duì)比增強(qiáng)反映了血-腦屏障（BBB）的破壞和衡量腫瘤負(fù)荷，MRI T2對(duì)比增強(qiáng)的信號(hào)變化反映了血管源性水腫的情況［18］。本研究16 例中14例MRI T2呈現(xiàn)高信號(hào)，2 例MRI T2呈現(xiàn)混雜長(zhǎng)T2信號(hào)，MRI T2-FLAIR 均呈現(xiàn)高信號(hào)，與CHIAVAZZA等［19］的研究表現(xiàn)一致。WANG 等［20］的涵蓋116 例新診斷的腦腫瘤患者的回顧性隊(duì)列研究認(rèn)為，T2-FLAIR高信號(hào)病變特征性改變的出現(xiàn)是PCNSL診斷的關(guān)鍵，極大提高了早期診斷的效率。YANG等［21］的一項(xiàng)薈萃分析表明，MRS 對(duì)PCNSL 與腦膠質(zhì)瘤的鑒別有明確意義。目前的研究熱點(diǎn)主要聚焦于堿化合物（Cho）信號(hào)幅度的變化及N-乙酰天冬氨酸（NAA）值的變化，其主要反映了神經(jīng)元受損后狀態(tài)的改變以及腫瘤細(xì)胞的增殖狀況［22］。本研究16 例患者中15 例MRS 提 示NAA 峰 降 低，Cho 峰 明 顯 升 高。18F-FDG-PET/CT 因18F-FDG 示蹤劑的廣泛使用，使得18F-FDG-PET/CT 與解剖成像相比，成為區(qū)分腦腫瘤的一種有價(jià)值的方法［23-25］。本研究16例患者PET/CT結(jié)果均顯示病變部位代謝程度顯著增高，與HOVHANNISYAN 等［26］的一項(xiàng)利用裸鼠構(gòu)建的淋巴瘤模型研究得出的結(jié)論一致，主要用于反映早期血-腦屏障的破壞。但目前研究多為觀察性、回顧性的研究，涉及前瞻性、大樣本、多中心的研究較少，迫切需要先進(jìn)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步對(duì)病灶進(jìn)行多參數(shù)的放射學(xué)分析。目前最新的研究大多聚焦于MRI多參數(shù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的建立及利用放射組學(xué)對(duì)具有特殊影像學(xué)特征PCNSL 的深度學(xué)習(xí)，利用其幫助鑒別膠質(zhì)瘤及其他炎性脫髓鞘疾病［27-35］。

本文雖然闡述了多模態(tài)影像學(xué)檢查在PCNSL的優(yōu)勢(shì)及價(jià)值，但未闡明幕上、幕下病變影像學(xué)改變是否具有顯著的差異。本文為回顧性單中心研究，病例數(shù)較少，多模態(tài)成像技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，未篩選同時(shí)期入院的臨床癥狀相似，腦脊液特點(diǎn)相仿的早期PCNSL 患者與炎癥脫髓鞘疾病、腦膠質(zhì)瘤患者作為對(duì)照組進(jìn)行比較。未來(lái)需要開(kāi)展更多的前瞻性、大樣本的研究來(lái)有效地利用多模態(tài)影像學(xué)檢查聯(lián)合血清、CSF等實(shí)驗(yàn)室檢查，以減少延遲診斷的發(fā)生。