淋巴細(xì)胞亞群及炎癥因子與自身免疫性腦炎的相關(guān)性

楊詩怡 吳 靜 焦淑潔

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是指一類影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性疾病。AE 患者的主要臨床表現(xiàn)包括行為和情緒變化、記憶和認(rèn)知缺陷、癲癇發(fā)作及運(yùn)動(dòng)障礙。針對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的不同抗體，AE分為以細(xì)胞內(nèi)抗原（突觸內(nèi)、細(xì)胞質(zhì)或核蛋白）、細(xì)胞外突觸蛋白或細(xì)胞表面抗原的抗體為特征的亞型［1］，以往研究發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞亞群可能在其發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)主要涉及B細(xì)胞誘導(dǎo)的抗體產(chǎn)生和CD4+T細(xì)胞的活化。研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性邊緣性腦炎（limbic encephalitis，LE）患者腦脊液中CD4+/CD8+T細(xì)胞比值與血-腦屏障功能障礙密切相關(guān)，說明CD4+T和CD8+T細(xì)胞在LE自身免疫中有潛在作用［2］。此外，在實(shí)驗(yàn)性AE小鼠模型中發(fā)現(xiàn)抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）IgG與腦室內(nèi)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞和腦脊液中蛋白質(zhì)濃度增加之間存在聯(lián)系，這些發(fā)現(xiàn)提示漿細(xì)胞在抗NMDAR自身抗體產(chǎn)生中起作用［3］。另外，有研究通過觀察與T細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子在疾病中變化探究T細(xì)胞與AE的關(guān)系［4］。

目前對(duì)于自身免疫性腦炎的治療主要分為一線免疫治療、二線免疫治療和長程免疫治療，一線包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換，二線則包括利妥昔單抗與靜脈用環(huán)磷酰胺，長程治療包括嗎替麥考酚酯等口服免疫制劑。本研究通過觀察自身免疫腦炎患者外周血淋巴細(xì)胞亞群及相關(guān)炎癥因子的測(cè)量及其變化，明確是否可用于評(píng)估AE疾病的嚴(yán)重程度和治療的有效性，以及在不同治療方法中是否存在差異。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2017-09—2021-12 在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院診斷為自身免疫性腦炎的患者，所有患者均符合《柳葉刀》2016年發(fā)表的AE診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，其中排除既往行免疫治療、合并結(jié)締組織疾病或其他自身免疫性疾病以及合并B細(xì)胞、T細(xì)胞淋巴瘤或其他器官腫瘤的患者。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

本研究收集48例行淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)的患者及18 例行炎癥因子檢測(cè)的自身免疫性腦炎患者的資料，根據(jù)自身免疫性抗體將患者分為NMDAR、抗LGI1 抗體、抗GABAR、抗AMPAR 和抗Caspr2 抗體5組，進(jìn)行組間比較，若組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義則將各組合并分析。收集患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、主要臨床癥狀、抗體類型、常規(guī)血液學(xué)指標(biāo)、腦脊液各項(xiàng)檢查結(jié)果、腦電圖結(jié)果、頭顱磁共振成像結(jié)果、腫瘤篩查結(jié)果、mRS 評(píng)分、外周血淋巴亞群比例、外周血炎癥因子、免疫治療方案及治療效果。mRS 評(píng)分獲取于患者檢測(cè)前，與患者行檢測(cè)時(shí)病情平行，并將數(shù)據(jù)去個(gè)人化后納入分析。

1.2 檢測(cè)方法 采用間接免疫熒光法對(duì)所有患者進(jìn)行血、腦脊液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測(cè)，檢測(cè)試劑盒及儀器均購自歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷股份公司。取空腹靜脈血使用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)淋巴細(xì)胞亞群，檢測(cè)試劑盒及儀器均購自碧迪生物科學(xué)，另外取空腹靜脈血使用流式免疫熒光發(fā)光法檢測(cè)細(xì)胞因子，檢測(cè)試劑盒及儀器均購自天津曠博同生生物技術(shù)有限公司。具體檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并使用GraphPad Prism 8 軟件（GraphPad Software Inc，La Jolla CA，USA）作圖。正態(tài)分布變量用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布變量用四分位區(qū)間及中位數(shù)表示。2 組間比較使用獨(dú)立性t 檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，多組間比較使用方差分析或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。免疫治療前后外周血淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)和Wilcoxon檢驗(yàn)。此外，外周血淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子與疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系分析采用Pearson 和Spearman 相關(guān)分析，并繪制受試者工作特征曲線以評(píng)估外周血淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子在預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展中的敏感性和特異性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 淋巴細(xì)胞亞群與AE嚴(yán)重程度 將患者按自身免疫性抗體進(jìn)行分組，對(duì)不同組患者外周血CD3+T細(xì)胞（F=0.265，P=0.768）、CD4+T 細(xì)胞（F=0.901，P=0.414）、CD8+T 細(xì)胞（F=2.217，P=0.122）、CD19+B 細(xì)胞（F=2.675，P=0.083）及CD4+/CD8+T 細(xì)胞比值（F=2.248，P=0.119）進(jìn)行比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)外周血淋巴細(xì)胞亞群與自身免疫性腦炎疾病嚴(yán)重程度相關(guān)性進(jìn)行分析，CD3+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞與mRS評(píng)分呈正相關(guān)，CD4+T 細(xì)胞、CD4+/CD8+T 細(xì)胞比值與mRS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（表1），而CD19+B細(xì)胞與mRS評(píng)分無明顯相關(guān)性（P=0.562）。另外，通過繪制受試者工作曲線進(jìn)一步分析外周血淋巴細(xì)胞亞群比例在預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度中的價(jià)值（圖1）。將mRS評(píng)分＞3分定義為疾病嚴(yán)重狀態(tài)［6］，分析后發(fā)現(xiàn)CD8+T 細(xì)胞預(yù)測(cè)AE嚴(yán)重程度的最佳cut-off值為25.15，敏感性和特異度分別為100.0%和59.5%，而CD4+/CD8+T細(xì)胞比值的cut-off 為1.56，敏感性和特異度分別為100.0%和58.3%（表2），余淋巴細(xì)胞亞群百分比均無診斷價(jià)值。

表1 外周血淋巴細(xì)胞亞群與自身免疫性腦炎疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性Table 2 Correlation of peripheral blood lymphocyte subsets with autoimmune encephalitis disease severity

表2 ROC曲線及曲線下面積Table 2 ROC curve and area under the curve

圖1 AE患者CD8+ T細(xì)胞比例及CD4+ T/CD8+ T細(xì)胞比值ROC曲線Figure 1 CD8+ T-cell ratio and CD4+ T/CD8+ T-cell ratio ROC curve in AE patients

2.2 淋巴細(xì)胞亞群在AE治療前后變化 對(duì)收集到的19例患者行一線免疫治療前后外周血淋巴細(xì)胞亞群變化的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，根據(jù)一線免疫治療方法對(duì)其進(jìn)行分組，分析后發(fā)現(xiàn)治療組間CD8+T 細(xì)胞存在差異（P=0.002），血漿置換治療組前后變化趨勢(shì)與其他治療組不同，將其治療組數(shù)據(jù)去除后再次分析組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.514），對(duì)剩下17例治療前后數(shù)據(jù)變化進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，CD8+T細(xì)胞比例（P=0.001）（圖2）及CD4+/CD8+T 細(xì)胞比值（P=0.02）（圖3）在免疫治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CD8+T 細(xì)胞比例較治療前降低，CD4+/CD8+T細(xì)胞比值較治療前升高，而CD3+T 細(xì)胞（P=0.492）、CD4+T 細(xì)胞（P=0.331）及CD19+B細(xì)胞比例（P=0.135）在治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 CD8+ T細(xì)胞比例治療前后對(duì)比，P=0.001Figure 2 Comparison of CD8+ T cell ratio before and after treatment

圖3 CD4+/CD8+ T細(xì)胞比值治療前后對(duì)比，P=0.02Figure 3 Comparison of CD4+/CD8+ T cell ratio and after treatment before and after treatment

2.3 炎癥因子與AE 嚴(yán)重程度 根據(jù)既往研究，選取收集IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17A、TNF-α、IFN-γ等炎癥因子檢測(cè)數(shù)據(jù)，將患者按自身免疫性抗體進(jìn)行分組，對(duì)不同組患者炎癥因子進(jìn)行比較，分析未發(fā)現(xiàn)組間差異。后對(duì)炎癥因子與自身免疫性腦炎疾病嚴(yán)重程度相關(guān)性進(jìn)行分析，其中IL-10與mRS評(píng)分呈正相關(guān)（表3），余炎癥因子與mRS 評(píng)分則無明顯相關(guān)。另外，通過繪制工作曲線進(jìn)一步分析了炎癥因子在預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度中的價(jià)值。在分析中將mRS 評(píng)分大于3 分定義為疾病嚴(yán)重狀態(tài)，分析后均無診斷價(jià)值（表3）。

表3 炎癥因子與自身免疫性腦炎疾病嚴(yán)重程度相關(guān)性及ROC曲線Table 3 Correlation between inflammatory factors and autoimmune encephalitis disease severity and ROC curve

2.4 炎癥因子在AE 治療前后變化 收集到9 例患者行一線免疫治療前后炎癥因子變化的數(shù)據(jù)，根據(jù)一線免疫治療方法對(duì)其進(jìn)行分組，分析未發(fā)現(xiàn)組間差異。對(duì)其治療前后數(shù)據(jù)變化進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，IL-6（P=0.015，圖4）和IL-8（P=0.018，圖5）在免疫治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），均較治療前降低，余炎癥因子治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖4 IL-6治療前后對(duì)比，P=0.015Figure 4 Comparison of IL-6 before and after treatment after treatment

圖5 IL-8治療前后對(duì)比，P=0.018Figure 5 Comparison of IL-8 before and after treatment after treatment

3 討論

目前AE的發(fā)病機(jī)制及病理學(xué)尚不明確，多項(xiàng)研究表明其涉及多種不同類型的致病抗體，有研究發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞及T細(xì)胞介導(dǎo)自身免疫參與其中。DALE等［7］的研究發(fā)現(xiàn)，與其他非炎癥性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者相比，AE 患者的腦脊液中含有更多的CD19+B 細(xì)胞。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在未接受免疫治療的NMDAR-AE患者的腦實(shí)質(zhì)中，存在環(huán)繞在腦血管周圍B 細(xì)胞和漿細(xì)胞套以及分散的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞［8］。WAGNON等［3］發(fā)現(xiàn)，針對(duì)小鼠的NMDA受體區(qū)域進(jìn)行免疫抵抗2 周后，小鼠出現(xiàn)類似腦炎的臨床癥狀，在給予雞尾酒療法治療后癥狀獲得緩解，并發(fā)現(xiàn)浸潤的B 細(xì)胞起源于外周淋巴器官，在外周血分化后進(jìn)入腦室。以上結(jié)果表明B細(xì)胞反應(yīng)可以誘導(dǎo)由NMDA受體介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)。此外，有研究報(bào)道抗GABAR腦炎患者的腦脊液和海馬中存在CD8+T細(xì)胞的單克隆擴(kuò)增，提示單克隆擴(kuò)增的CD8+T 細(xì)胞潛在致病性及伴隨的侵襲性與自身抗體作用之間可能存在聯(lián)系。

目前在AE患者中有關(guān)血-腦屏障破壞的證據(jù)很少，因此，對(duì)外周抗體轉(zhuǎn)運(yùn)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的具體機(jī)制仍不清楚。然而，有證據(jù)表明在AE患者的腦組織中存在CD8+T 細(xì)胞［9］和漿細(xì)胞［10］，表明致病性自身抗體可以在鞘內(nèi)合成。關(guān)于多發(fā)性硬化患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在大量免疫細(xì)胞浸潤，這種情況也會(huì)導(dǎo)致病原性抗體的鞘內(nèi)合成。這些從外周向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遷移的細(xì)胞包括記憶B細(xì)胞、漿母細(xì)胞［11］和自身反應(yīng)性T細(xì)胞［12］，顯示出破壞血-腦屏障、滲入腦實(shí)質(zhì)、導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞破壞并導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡的能力［13］。因此，推測(cè)這些外周自身反應(yīng)性細(xì)胞T 細(xì)胞的進(jìn)入和激活導(dǎo)致其他T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的募集，從而形成炎性病變。另外，記憶B 細(xì)胞和漿母細(xì)胞可隨著外周血CD19+B 細(xì)胞的增多而增多，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體?；谝陨辖Y(jié)論，推測(cè)外周血淋巴細(xì)胞亞群的百分比與疾病活動(dòng)和復(fù)發(fā)相關(guān)，并根據(jù)其進(jìn)行了相關(guān)數(shù)據(jù)收集及分析發(fā)現(xiàn)，CD3+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞與mRS 評(píng)分呈正相關(guān)，以及CD4+T 細(xì)胞、CD4+/CD8+T細(xì)胞比值與mRS 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。在NIELS 等［2］的研究中，有血-腦屏障功能障礙的LE患者CD4+/CD8+T細(xì)胞比值均較對(duì)照組低，與本研究結(jié)果一致，共同提示CD8+T與CD4+T細(xì)胞參與AE發(fā)病，支持了外周免疫細(xì)胞可以穿越血-腦屏障，且過度活化的免疫細(xì)胞可以增強(qiáng)炎癥反應(yīng)并加重疾病的推測(cè)。在繪制ROC曲線時(shí)將mRS 評(píng)分＞3 定義為嚴(yán)重的AE，分析出外周血CD8+T細(xì)胞對(duì)于疾病嚴(yán)重狀態(tài)的敏感性和特異性分別為100%和59.5%，CD4+/CD8+T細(xì)胞比值對(duì)于疾病嚴(yán)重狀態(tài)的敏感性和特異性分別為100%和58.3%，表明可以使用外周血淋巴細(xì)胞亞群百分比評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度，并進(jìn)一步研究其指導(dǎo)治療的價(jià)值。

因淋巴細(xì)胞亞群與AE疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，進(jìn)一步研究一線免疫治療前后外周血淋巴細(xì)胞亞群百分比的變化。組間分析發(fā)現(xiàn)，CD8+T 細(xì)胞治療組間存在差異，對(duì)其原因進(jìn)行探查時(shí)發(fā)現(xiàn)，主要差異出現(xiàn)在血漿置換治療組中，除外后再次進(jìn)行分析則無明顯組間差異，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，AE 患者一線免疫治療后CD8+T細(xì)胞顯著減少，且CD4+/CD8+T細(xì)胞比值治療后升高，這可能歸因于以下幾個(gè)因素：在一線免疫治療中，糖皮質(zhì)激素是一種廣譜免疫抑制劑，高劑量可以抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)并抑制其發(fā)展［14］。靜脈注射免疫球蛋白可能通過抑制T細(xì)胞受體反應(yīng)抑制T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)［15-16］，在自身免疫性血小板減少性紫癜患者接受治療時(shí)，人免疫球蛋白可以提高CD3+和CD4+T細(xì)胞水平，降低CD8+T細(xì)胞水平［17］。免疫吸附理論基礎(chǔ)是選擇性地從循環(huán)血液中去除致病因子，還被認(rèn)為對(duì)炎癥或抗炎細(xì)胞因子有免疫調(diào)節(jié)作用［18］。而血漿置換則是用冰凍血漿等血液溶液進(jìn)行替換，數(shù)據(jù)檢測(cè)可能受置換后血漿中淋巴細(xì)胞亞群影響，因此造成以上組間差異。另外，有研究建議接受利妥昔單抗治療的AE定期檢測(cè)外周血中CD19+B細(xì)胞的百分比，如果該比例＞1%［19］，則需要重復(fù)給藥。但本研究并未發(fā)現(xiàn)免疫治療前后外周血中CD4+T 細(xì)胞和CD19+B 細(xì)胞之間的差異，這可能由本研究收集到的病例數(shù)較少造成。在數(shù)據(jù)收集過程中，一些在進(jìn)行淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)前已接受免疫治療的患者被排除在數(shù)據(jù)分析之外，但觀察這些患者在免疫治療期間的淋巴細(xì)胞亞群及病情變化發(fā)現(xiàn)，3例患者在一線免疫治療和長期口服藥物后病情逐漸好轉(zhuǎn)，其來院復(fù)查時(shí)CD8+T 細(xì)胞也同前分析一樣均較前降低；另2例同樣未納入分析的患者則在進(jìn)行血漿置換和皮質(zhì)類固醇治療后仍出現(xiàn)病情惡化及復(fù)發(fā)，對(duì)此患者的淋巴細(xì)胞亞群多次復(fù)查后發(fā)現(xiàn)，病情惡化后該患者的CD8+T細(xì)胞較前上升。由于個(gè)人經(jīng)濟(jì)情況及其他特殊原因，病情未得到改善的患者往往不再選擇行多次淋巴細(xì)胞亞群復(fù)查，因此，收集到相關(guān)數(shù)據(jù)較少，無法將其與療效佳患者進(jìn)行對(duì)比分析。

有研究通過支持淋巴細(xì)胞功能或參與淋巴細(xì)胞分化和存活的細(xì)胞因子，驗(yàn)證淋巴細(xì)胞在自身免疫性腦炎中的參與作用。LIBA 等［4］發(fā)現(xiàn)，隨訪期間對(duì)AE患者及對(duì)照組的腦脊液進(jìn)行收集比較發(fā)現(xiàn)，患者腦脊液中IFN-γ、TNF-α和IL-17A等Th細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子水平在各個(gè)時(shí)期均顯著高于對(duì)照組。CONG等［20］的研究檢測(cè)抗NMDAR 腦炎急性期患者腦脊液中的IL-6、TNF-α、IL-10 同樣也高于對(duì)照組，且隨病情的緩解呈下降趨勢(shì)。在另一項(xiàng)研究中則發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)注射TNF-α和IL-6 可以使抗NMDAR 腦炎大鼠的記憶及學(xué)習(xí)功能損害加重［21］。而有研究給自身實(shí)驗(yàn)性腦脊髓炎小鼠模型注射免疫球蛋白發(fā)現(xiàn)，可通過抑制引流淋巴結(jié)和脾臟中Th17和Th1細(xì)胞的分化顯著降低疾病的嚴(yán)重程度，且以上兩種細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-17 和IFN-γ也同時(shí)減少［22］。因此，同樣收集了AE患者行炎癥因子檢測(cè)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，在對(duì)其治療前后數(shù)據(jù)變化進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，IL-6和IL-8在免疫治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均較前降低。而對(duì)其與自身免疫性腦炎疾病嚴(yán)重程度相關(guān)性進(jìn)行分析后，僅發(fā)現(xiàn)IL-10 與mRS 評(píng)分呈正相關(guān)，進(jìn)一步繪制ROC 曲線時(shí)發(fā)現(xiàn)其均無診斷價(jià)值。由于目前對(duì)AE的檢測(cè)主要集中在腦脊液和外周血中相關(guān)抗體，接受外周血淋巴細(xì)胞亞群及炎癥因子檢測(cè)的患者數(shù)量不足，所以收集數(shù)據(jù)并不充分，這是主要的局限性，可能與以上分析結(jié)果相關(guān)。

淋巴細(xì)胞亞群的活化和增值是AE 患者外周免疫系統(tǒng)異?；顒?dòng)和發(fā)病機(jī)制的重要組成部分，細(xì)胞因子可能參與其中。CD8+T 細(xì)胞與mRS 評(píng)分呈正相關(guān)，而CD4+/CD8+T 細(xì)胞比值與mRS 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，對(duì)于自身免疫性腦炎具有一定診斷價(jià)值。不同一線治療中血漿置換治療組CD8+T 細(xì)胞變化與其他治療組存在差異，一線免疫治療后CD8+T 細(xì)胞較前降低，而CD4+/CD8+T 細(xì)胞比值較前上升，表明外周CD8+T、CD4+T 細(xì)胞比例與自身免疫腦炎的嚴(yán)重程度相關(guān)。通過監(jiān)測(cè)外周血淋巴細(xì)胞亞群比例的變化，可用來評(píng)估自身免疫腦炎治療方案的有效性，也有助于協(xié)助判斷治療用藥劑量和用藥周期。細(xì)胞因子分析顯示，IL-6 和IL-8 在免疫治療后較前降低，但其與mRS評(píng)分無顯著相關(guān)，IL-10與mRS評(píng)分呈正相關(guān)，但進(jìn)一步繪制ROC 曲線時(shí)無明顯預(yù)測(cè)價(jià)值。由于目前淋巴細(xì)胞亞群與細(xì)胞因子不是AE 患者的主要疾病觀察指標(biāo)，因而收集到病例數(shù)及有多次復(fù)查意向的患者數(shù)目不足，導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)較少，可能是造成以上無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義分析結(jié)果的主要原因。

本研究仍存在其他不足：第一，部分抗體相關(guān)類型的AE較為罕見，如抗GABAR抗體腦炎，因此在分析不同抗體類型相關(guān)腦炎間差異的數(shù)據(jù)較為缺乏。第二，屬于回顧性研究，無法對(duì)患者的治療及相關(guān)檢測(cè)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)相關(guān)干涉。第三，由于利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑價(jià)格昂貴，患者服藥依從性不足，相關(guān)隨訪數(shù)據(jù)較難獲得。今后進(jìn)一步研究應(yīng)提升患者數(shù)量及疾病抗體種類多樣性。