神經(jīng)保護(hù)劑輔助早期靜脈溶栓治療急性腦梗死臨床觀察

楊 倩 鄧明珠

湖南省腦科醫(yī)院，湖南 長沙 410002

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是指腦血供突然中斷，導(dǎo)致腦組織壞死，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，與血管、血液、血液動力學(xué)異常均有一定的關(guān)系［1-2］。ACI 通常發(fā)病突然，在安靜休息和睡眠時居多，發(fā)病后在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)癥狀達(dá)到高峰［3］。臨床上ACI無特定的早期癥狀，且不同患者的梗死部位、梗死面積和血管堵塞情況均有差異［4］。據(jù)統(tǒng)計，大部分患者發(fā)病均有頭暈、耳鳴、單側(cè)肢體或部分肢體會出現(xiàn)運(yùn)動不便的情況，部分患者還伴惡心、嘔吐癥狀，病情嚴(yán)重時會很快陷入昏迷狀態(tài)，需立即就醫(yī)［5］。針對病因進(jìn)行治療，有適應(yīng)證者可在發(fā)病后3～6 h內(nèi)進(jìn)行早期溶栓治療。

臨床上超早期ACI溶栓治療首選藥物為阿替普酶，主要成分為糖蛋白，含有526個氨基酸，用藥后可通過與纖維蛋白結(jié)合，激活血栓中的纖溶酶原，發(fā)揮對血栓的溶解作用，對于治療急性期ACI 具有顯著療效［6］。但ACI 在發(fā)病期間，由于腦部供血量不足，可造成不同程度的腦神經(jīng)損傷，而溶栓治療對于繼發(fā)性的腦損傷治療效果并不明顯。有研究提出，溶栓的同時對腦神經(jīng)進(jìn)行修復(fù)治療，可有效減少繼發(fā)性腦損傷［7］。依達(dá)拉奉屬于自由基清除劑，也稱腦保護(hù)劑，可抑制梗死部位周圍的腦血流量，臨床上多用于治療ACI 后續(xù)導(dǎo)致的神經(jīng)性病變［8］。本研究中采取早期溶栓聯(lián)合依達(dá)拉奉進(jìn)行腦神經(jīng)保護(hù)治療，并與單純?nèi)芩ㄖ委煂Ρ?，觀察其對Hcy、FIB水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取湖南省腦科醫(yī)院神內(nèi)二科2019-11—2020-04 收治入院的112 例ACI 患者，本研究符合醫(yī)學(xué)倫理審核要求，并在院倫理委員會批準(zhǔn)下實施（審批號：LS20191014035）。其中溶栓組56例，實驗組56 例；溶栓組男33 例，女23 例，年齡50～78（65.3±6.5）歲；實驗組男34例，女22例，年齡52～76（65.5±6.2）歲。2組研究對象一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)患者的臨床癥狀、體征和輔助檢查結(jié)果符合ACI 的診斷［9］，且發(fā)病時間＜4.5 h；（2）經(jīng)頭顱CT檢查均無頭部出血；（3）意識清或輕度嗜睡，可進(jìn)行正常溝通；（4）伴肢體癱瘓；（5）研究對象及其家屬對本次研究知情并同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴嚴(yán)重高血壓、糖尿病或嚴(yán)重心、腦、腎系統(tǒng)疾病者；（2）既往有腦梗死或心肌梗死史者；（3）妊娠期或哺乳期患者；（4）血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；（5）伴出血傾向者；（6）對研究不合作者。

1.2 方法

1.2.1 溶栓組：常規(guī)進(jìn)行支持治療，在補(bǔ)充電解質(zhì)和抗腦水腫的同時采用阿替普酶（規(guī)格：50 mg/支，德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20110052）治療。100 mg 阿替普酶稀釋于5%葡萄糖注射液100 mL 中，分3 h 滴注完畢，第1 小時輸入60 mL，第2、3小時分別輸入20 mL，全部靜滴結(jié)束后2 h再靜脈輸入2 500 U肝素。上述治療1次/d，連續(xù)治療14 d。第1 次治療后24 h 進(jìn)行頭顱CT 檢查，確認(rèn)顱內(nèi)無出血后，每日進(jìn)行2次皮下注射低分子肝素鈉5 000 U。

1.2.2 實驗組：在溶栓組的基礎(chǔ)上聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)劑治療，同時建立兩條靜脈通道，進(jìn)行溶栓治療的同時給予0.9%氯化鈉250 mL+依達(dá)拉奉（規(guī)格：30 mg/支；國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080056）30 mg 靜滴，30 min 內(nèi)滴注完畢，2 次/d，連續(xù)治療14 d。同時口服維生素E（規(guī)格：0.1 g/粒；國藥控股星鯊制藥（廈門）有限公司；批準(zhǔn)文號：H35020242），每次1粒，3次/d，連續(xù)服用14 d；口服尼莫地平片（規(guī)格：30 mg/片；山東新華制藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號：H10910081），每次1片，3次/d，連續(xù)服用14 d。

1.3 神經(jīng)功能缺損程度和療效評估 治療前、治療1 d后以及治療14 d后采用改良愛丁堡-斯堪的維納亞量表（modified Edinburgh Scandinavia stroke scale，MESSS）［10］進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評估。采用中華醫(yī)學(xué)會第二次全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的腦卒中臨床MESSS評分標(biāo)準(zhǔn)［11］對2組進(jìn)行療效評估：（1）Ⅰ級病殘程度，神經(jīng)功能缺損總分減少90%及以上為治愈；（2）Ⅱ～Ⅲ病殘程度，神經(jīng)功能缺損總分減少＞46%～89%為顯效；（3）神經(jīng)功能缺損總分減少＞18%～45%為有效；（4）神經(jīng)功能缺損總分不減反增18%或以上，包括死亡在內(nèi)為無效。（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%=總有效率。

1.4 實驗室檢查 治療前后采集2 組空腹血，離心后取血清，采用熒光偏振法進(jìn)行血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）測定。采用全自動凝血儀進(jìn)行血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）測定。

1.5 血液流變學(xué)評估 治療前后采集2組患者空腹血，通過離心法取血清后，采用血流變分析儀進(jìn)行血液流變學(xué)檢測。檢測內(nèi)容包括血漿黏度、紅細(xì)胞比積、血液黏度等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以率（%）表示，采取χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采取t 檢驗；多個時間點(diǎn)比較采用重復(fù)方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評估 實驗組總有效率（92.86%）明顯高于溶栓組（78.57%），P＜0.05。見表1。

表1 2組療效比較 ［n（%）］Table 1 Comparison of curative effects between the two groups ［n（%）］

2.2 神經(jīng)功能缺損程度評估 實驗組治療1 d、14 d后MESSS 評分明顯高于溶栓組（P＜0.05），見表2、圖1。

表2 2組MESSS評分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of MESSS scores between the two groups （scores，±s）

表2 2組MESSS評分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of MESSS scores between the two groups （scores，±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05

組別溶栓組實驗組t值P值治療14 d后76.61±12.29a 82.59±11.35a 2.675 0.009 n 56 56治療前47.38±10.92 47.24±10.64 0.068 0.945治療1 d后65.36±9.64a 71.25±11.06a 3.004 0.004

圖1 2組MESSS評分比較Figure 1 Comparison of mESSS scores between the two groups

2.3 Hcy、FIB 水平 2 組治療后Hcy 和FIB 水平明顯低于治療前（P＜0.05），實驗組低于溶栓組（P＜0.05），見表3、圖2。

圖2 2組Hcy、FIB水平比較Figure 2 Comparison of Hcy and FIB levels between the two groups

表3 2組血漿Hcy、FIB水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum Hcy and FIB levels between the two groups （±s）

表3 2組血漿Hcy、FIB水平比較 （±s）Table 3 Comparison of serum Hcy and FIB levels between the two groups （±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與溶栓組治療后比較，bP＜0.05

組別溶栓組t值P值實驗組t值P值n 56時間治療前治療后56治療前治療后Hcy/（μmol/L）27.56±4.68 14.65±5.69a 13.113＜0.001 27.65±4.27 12.26±3.81ab 20.124＜0.001 FIB/（g/L）4.96±1.92 3.21±0.86a 6.224＜0.001 4.92±1.97 2.86±0.74ab 7.325＜0.001

2.4 血液流變學(xué) 2組治療后血漿黏度、血液黏度、還原黏度、紅細(xì)胞比積以及血栓形成系數(shù)均明顯低于治療前（P＜0.05），實驗組低于溶栓組（P＜0.05）。見表4、圖3。

圖3 2組治療前后血液流變學(xué)變化比較Figure 3 Comparison of hemorheological changes between the two groups before and after treatment

表4 2組治療前后血液流變學(xué)變化比較 （±s）Table 4 Comparison of hemorheological changes between the two groups before and after treatment （±s）

表4 2組治療前后血液流變學(xué)變化比較 （±s）Table 4 Comparison of hemorheological changes between the two groups before and after treatment （±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與溶栓組治療后比較，bP＜0.05

組別溶栓組t值P值實驗組t值P值n 56時間治療前治療后56治療前治療后血漿黏度/（mPa·s）1.91±0.30 1.52±0.24a 7.596＜0.001 1.92±0.29 1.38±0.21ab 11.286＜0.001血液黏度/（mPa·s）4.69±0.55 4.37±0.48a 3.280 0.001 4.70±0.51 4.12±0.46ab 6.319＜0.001還原黏度/（mPa·s）8.15±0.49 7.65±0.71a 4.337 0.001 8.12±0.54 7.25±0.96ab 5.910＜0.001紅細(xì)胞比積/（L/L）0.46±0.03 0.43±0.07a 2.947 0.003 0.45±0.02 0.41±0.06ab 4.732＜0.001血栓形成系數(shù)/（g/L）1.08±0.35 0.95±0.12a 2.629 0.009 1.06±0.37 0.90±0.16ab 2.970 0.003

3 討論

ACI致死率約占所有腦卒中的70%，且中國ACI的發(fā)病率還在逐年增高，加之治療難度較大，是目前醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生的一大難題。腦梗死的發(fā)病原因極其復(fù)雜，目前已知的根據(jù)病因分類的有大腦動脈粥樣硬化型、小動脈閉塞型、心源性栓塞型等［12］。再根據(jù)類型分類可分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中兩大類，其中缺血性腦卒中占比達(dá)85%［13］，臨床最為常見。部分腦梗死患者在疾病發(fā)作前，身體不同部位有陣發(fā)性麻木感，出現(xiàn)運(yùn)動功能障礙，甚至出現(xiàn)癱瘓，并伴頭暈、惡心不適，為防止出現(xiàn)嚴(yán)重后果，一旦出現(xiàn)上述癥狀需立即就醫(yī)。

溶栓治療是世界范圍內(nèi)公認(rèn)治療ACI最有效的手段，但溶栓的適應(yīng)證較多，如發(fā)病時間要求在4.5 h內(nèi)；患者方面要求近3 個月內(nèi)無大型手術(shù)史、無惡性腦腫瘤、既往無腦出血史且年齡＞18歲；身體指標(biāo)要求血糖、血壓和凝血功能正常、腦梗死面積不能超過大腦半球的1/3［14］，且由于溶栓治療具有一定的風(fēng)險，治療前還需征得患者和家屬的同意。阿替普酶為溶栓常見藥物之一，其通過減少血小板聚集，達(dá)到提高腦部和阻塞部位血液循環(huán)量，縮小腦部缺血面積的目的。但由于單純進(jìn)行溶栓治療，對腦血管的擴(kuò)張作用不甚明顯，后期可能會出現(xiàn)繼發(fā)性腦損傷或神經(jīng)性病變。為避免這一情況出現(xiàn)，有研究提出在溶栓治療的同時選擇藥物對腦部神經(jīng)進(jìn)行保護(hù)治療，是目前可行的方式之一。

依達(dá)拉奉是一種神經(jīng)保護(hù)劑，有抑制神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷的作用，在急性期應(yīng)用可抑制梗死周圍腦血流量較少，達(dá)到阻止腦水腫和腦梗死發(fā)展的目的，可為損傷腦部組織爭取更多恢復(fù)血流灌注的時間。本研究中實驗組治療總有效率明顯高于溶栓組，提示ACI患者采用神經(jīng)保護(hù)劑輔助早期溶栓治療效果顯著，分析原因可能是由于依達(dá)拉奉延遲了缺血神經(jīng)細(xì)胞的損害，有利于受損神經(jīng)恢復(fù)，為溶栓治療爭取了更多時間，從而總體治療效果更佳。

ACI與神經(jīng)功能缺損具有密切關(guān)系，有研究顯示MESSS評分對于評估ACI患者神經(jīng)功能和預(yù)后情況具有肯定的價值。本研究中實驗組經(jīng)治療后MESSS評分明顯高于溶栓組，這一結(jié)果佐證了神經(jīng)保護(hù)劑輔助早期溶栓治療的必要性，說明聯(lián)合治療對于改善患者腦神經(jīng)功能具有積極意義。分析其機(jī)制可能與依達(dá)拉奉能通過清除自由基，從而抑制腦細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷有關(guān)［15］。血液流變學(xué)是反映血栓形成程度的重要指標(biāo)，此類指標(biāo)降低說明血栓形成的可能性降低，了解血栓形成的概率后，再通過溶栓治療溶解血栓，可達(dá)到最佳治療效果［16］。本研究顯示，2 組治療后血漿黏度、血液黏度、還原黏度、紅細(xì)胞比積以及血栓形成系數(shù)均明顯優(yōu)于治療前（P＜0.05），與溶栓組比較，實驗組指標(biāo)改善更顯著，說明溶栓治療對于血液流變學(xué)的改善具有肯定的效果，而實驗組指標(biāo)改善更為明顯的原因可能是依達(dá)拉奉輔助早期溶栓治療可增強(qiáng)腦組織對于缺血的耐受力，改善大腦缺氧表現(xiàn)和血液流變學(xué)指標(biāo)［17］。

Hcy是由人體內(nèi)的重要氨基酸蛋氨酸轉(zhuǎn)化而成，有研究表明Hcy可以反映心臟病或卒中情況，Hcy升高可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低血管舒張反應(yīng)，刺激加速血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞繁殖，造成動脈粥樣硬化［18］。FIB是纖維蛋白的前體，有助于檢查凝血功能，F(xiàn)IB水平升高時提示凝血功能障礙［19］。本研究顯示，實驗組治療后Hcy和FIB水平明顯優(yōu)于溶栓組（P＜0.05），推測可能與神經(jīng)保護(hù)劑輔助早期溶栓減輕動脈粥樣硬化的癥狀，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷程度有關(guān)。