中藥飲片聯(lián)合化療對早期食管癌的療效及預(yù)后分析

胡述博 趙明燕 張至惠

食管癌具有集中常見的病理分型，主要分型依據(jù)是病理學(xué)特征以及腫瘤起源，包括在我國最為常見的鱗狀細(xì)胞癌，歐美人群更易患的食管腺癌，另外還包含小細(xì)胞癌的病理類型以及黏液表皮樣癌的病理類型、腺樣囊性癌的病理類型等；鱗癌在我國危害最高，相關(guān)研究也比較深入，其起源于食管粘膜上皮，上皮組織鱗狀細(xì)胞的形態(tài)異常是其典型病理特征，食管鱗癌的期前病變即食管上皮細(xì)胞異型增生性改變，不同程度的增生引發(fā)不同程度的鱗癌風(fēng)險[1,2]。食管的腺癌腫瘤起源則定位于腺體，同時與眾多生物和社會性影響因素密切相關(guān)，比如吸煙、胃食管反流、肥胖、遺傳易感性等均為其明確危險因素[3]。在我國，食管癌的病例分型以鱗癌居多，所占構(gòu)成比例可達(dá)90%以上，而在歐美國家則以腺癌為主[4,5]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)以手術(shù)和/或聯(lián)合化療和放療方案為主，效果已經(jīng)得到了充分可能，但副作用、不良反應(yīng)以及仍不高的疾病控制率和腫瘤緩解率仍然是有待攻克的難題[6,7]。祖國醫(yī)學(xué)把食管癌歸入多種范疇，常見包括歸于眩暈證、頭痛證、胸痹心痛證等范疇，其病位主要在脾、腎等臟腑，中醫(yī)認(rèn)為此類患者的病證其本在脾氣虛弱，其標(biāo)在痰濁內(nèi)生，瘀血內(nèi)停。故治療中可以使用活血化瘀的方劑進(jìn)行治療，取破積消堅的治療效果[8]。本次研究擬就化癥中藥湯劑加減并TP化療對于早期食管癌患者的治療療效及臨床價值進(jìn)行分析和討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究中，選擇本院經(jīng)確診的食管癌患者為研究對象，隨機選取82例食管癌患者，2019年3月至2020年7月收集病例資料，隨訪6個月。確診方法為內(nèi)鏡檢查+組織病理活檢。所使用胃鏡設(shè)備均為Olympus(CV-260SL型，日本)，光源為CLV-260SL，普通內(nèi)鏡為GIF-H260，放大內(nèi)鏡為H260AZI，EU-ME1,MAJ-935超聲發(fā)生器，3R小超聲探頭，1-3%盧氏液。

隨機將患者分為觀察組(39例)和對照組(43例)，全部患者均接受了常規(guī)放療；同時觀察組還接受了化療和中醫(yī)治療?；煼桨福篢P化療方案(順鉑DDP 75 mg,每3周一次；多西他賽75 mg,每3周一次)，期間定期(每周)復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能；其中觀察組患者同時接受中醫(yī)藥干預(yù)，藥物治療方案：人參，安南桂，兩頭尖，麝香，姜黃，公丁香，川椒炭，虻蟲，京三棱，蒲黃炭，藏紅花，蘇木，桃仁，蘇子霜，五靈脂，降真香，干漆，當(dāng)歸尾，沒藥，白芍，杏仁，香附米，吳茱萸，元胡索，水蛭，阿魏，小茴炭，川芎，乳香，良姜，艾炭，益母膏，熟地黃，鱉甲膠，大黃(研為細(xì)末，米醋熬濃，曬干再研末，再加醋熬，循環(huán)三次，曬干研末)。并視患者具體情況加減。

1.2 方法

應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫夾心法，測定血清CA19-9、CEA及SCC表達(dá)水平：分離血清后，加入抗CA19-9/CEA/SCC抗體，抗原抗體結(jié)合后相反應(yīng)液中加入吖啶酯標(biāo)記的二抗，二抗與復(fù)合物的FC段結(jié)合形成新化合物，復(fù)合物中吖啶酯收到激發(fā)繼發(fā)形成激發(fā)態(tài)，再次回到穩(wěn)定態(tài)時可釋放光子，測定通過光子的產(chǎn)量計算CA19-9/CEA/SCC含量。測定中分別收集患者治療前和治療后的血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，并進(jìn)行組間和治療前后的對比分析。

研究同時收集患者治療后病情緩解或進(jìn)展情況信息，近期療效于治療結(jié)束后經(jīng)鋇餐造影、電子食管胃鏡、胸部CT及X線等方法檢查腫瘤退縮情況：完全緩解(CR)見于食管X線片上腫瘤完全消失，CT檢查示食管壁無腫瘤殘留，質(zhì)地柔軟；部分緩解(PR)為X線片腫瘤消退50%以上，殘留的腫瘤潰瘍直徑小于1.5 cm；無進(jìn)展(SD)，為食管 X 線片上腫瘤明顯消退，但不足50%；無效(PD)為X線片與治療前相比無變化，或可見深、大的潰瘍，或可見食管明顯狹窄。CR+PR為緩解的評價標(biāo)準(zhǔn)；CR+PR+ SD為控制的評價標(biāo)準(zhǔn)。同時收集患者不良反應(yīng)(口腔黏膜炎、手足綜合征、高血壓、蛋白尿、皮疹等)發(fā)生情況，以及短期(6個月)隨訪發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險概率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況分布特征

本次研究中納入的82例受試對象，患者的病理類型以鱗癌居多。兩組患者的一般資料比較，無統(tǒng)計學(xué)差異，可比性良好，詳見表1。

表1 兩組患者基本特征比較

2.2 兩組療效及不良反應(yīng)情況比較

觀察組完全緩解率顯著高于對照組，總緩解率觀察組更高，差別有統(tǒng)計學(xué)意義；同時觀察組疾病進(jìn)展率僅為5.13%，也低于對照組的25.58%；疾病控制率觀察組為94.87%，高于對照組(74.42%)，差別有統(tǒng)計學(xué)意義。

不良反應(yīng)發(fā)生率觀察組為10.26%，低于對照組(34.88%)，差別有統(tǒng)計學(xué)意義。但各種不良反應(yīng)的發(fā)生率兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

短期隨訪6個月的情況，觀察組未見轉(zhuǎn)移患者，對照組檢出2例，轉(zhuǎn)移率組間無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 兩組療效及不良反應(yīng)情況比較(例，%)

2.3 兩組患者治療前后血清重要腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平比較

研究對比了兩組患者治療前后血清重要腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CEA以及SCC的表達(dá)水平，可見3種腫瘤標(biāo)志物的血清水平治療前水平均異常增高，組間差別未見統(tǒng)計學(xué)意義，可比性良好；治療后(療程結(jié)束即時)以及短期隨訪(6個月)的3種標(biāo)志物水平分別均低于同組治療前的水平，差別均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩組接受的治療均有效果,同時治療后與隨訪6個月的血清表達(dá)水平比較，3種腫瘤標(biāo)志物均不明顯(P>0.05)，觀察組與對照組患者皆如此。但兩組間比較可見，治療后3種血清標(biāo)志物水平觀察組均更低，隨訪6個月的表達(dá)水平觀察組也更低，差別均有統(tǒng)計學(xué)意義。提示觀察組控制病情效果優(yōu)于對照組，見表3。

表3 兩組患者治療前后血清重要腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平比較

3 討論

我國部分地區(qū)是食管癌發(fā)生和患病的重災(zāi)區(qū)，流行病學(xué)特征數(shù)據(jù)顯示，食管癌的總體發(fā)病率在我國具有地區(qū)分布差異，主要表現(xiàn)為農(nóng)村發(fā)病率更高，城市地域農(nóng)村地區(qū)；此外性別差異也較為明顯，男性高于女性。早期食管癌癥患者人群在臨床領(lǐng)域非常值得關(guān)注，其臨床表現(xiàn)以及自覺癥狀也常常不典型，容易造成病情貽誤，故臨床可見大部分食管癌患者初診已經(jīng)屬于腫瘤中晩期階段了，部分患者已經(jīng)錯失手術(shù)指征，而手術(shù)切除治療方案是目前預(yù)后最優(yōu)的，一般食管癌患者5年生存率統(tǒng)計數(shù)字在15%～20%上下，但如果早期就接受手術(shù)治療，生存率會有明顯改觀，統(tǒng)計數(shù)字提示術(shù)后患者5年生存率可達(dá)到70%以上[9,10]。

食管癌另外一個特點是化療干預(yù)的可接受性更強，一方面，患者在早期階段由于食管的特殊生理解剖結(jié)構(gòu)(即缺乏漿膜層的解剖結(jié)構(gòu))而會給局部腫瘤擴散造成可乘之機，加之病情隱匿，相當(dāng)比例的患者一經(jīng)確診即已經(jīng)是腫瘤中晚期[10,11]；而與此同時，另一方面，對于早期患者來說，由于局部食管壁毛細(xì)血管尚未出現(xiàn)更多病理改變，血管閉塞比例低，管壁的組織纖維化程度也低,有利于化療的進(jìn)行，可以為化療藥物較易滲入腫瘤組織提供便利，因此具有一定的優(yōu)勢；當(dāng)然相關(guān)研究尚不很多，仍處于信息積累階段[12,13]。目前在治療領(lǐng)域，除了手術(shù)治療，放射治療一直是中期食管癌患者以及晚期患者重要的治療手段，或者是術(shù)后輔助治療的主要手段之一，也因多數(shù)患者初診即為晚期患者，因此放療在食管癌患者中的使用率非常高?；煼椒ㄔ谥型砥谑彻馨┲锌梢娛褂?，但藥物吸收和效果等會受到多種因素影響，一直不是最佳和必選方案；但本次研究即對早期食管癌患者進(jìn)行了常規(guī)放療聯(lián)合化療(以及中藥治療)的效果進(jìn)行了分析討論。此外，本次研究觀察組在常規(guī)放療的同時，還同時聯(lián)合使用了中藥治療方案，主方源于《溫病條辨》，出自上焦篇補秋燥勝氣論，中醫(yī)認(rèn)為此方適合于燥氣深入下焦血分而成的癥積(痛或不痛)，血痹等情況，而大比例的食管癌患者正符合此證。方要組成中，使用了水蛭、鱉甲、麝香、降香等藥物，主要功能是破血、活血、行氣、軟堅、散結(jié)；同時配伍人參、熟地、當(dāng)歸、白芍等藥材，主要是起到補養(yǎng)氣血的佐使作用；全放寒溫兼用，攻補并施作用[14]。既往中西醫(yī)臨床均提示，本方用于局部結(jié)塊、按之覺硬，或有青紫瘀血、腫痛不已、舌有瘀斑等功效顯著[15]。聯(lián)合治療干預(yù)下，本研究結(jié)果提示，對比兩組患者治療后的效果，可見觀察組的完全緩解率在觀察組顯著高于對照組患者，總緩解率也在觀察組表現(xiàn)更高，差別均有統(tǒng)計學(xué)意義；同時觀察組的疾病進(jìn)展率僅為5.13%，也低于對照組的25.58%；疾病控制率在觀察組患者中為94.87%，高于對照組(74.42%)。不良反應(yīng)發(fā)生率統(tǒng)計結(jié)果可見，總的不良反應(yīng)發(fā)生率在觀察組為10.26%，低于對照組水平(34.88%)，差別有統(tǒng)計學(xué)意義。但分別統(tǒng)計各種不良反應(yīng)的發(fā)生率差別在兩組間未見統(tǒng)計學(xué)意義，與樣本量等因素影響有關(guān)，期待今后增加樣本量多中心研究予以深入討論。另外，短期隨訪6個月的轉(zhuǎn)移發(fā)生情況，可見觀察組未見轉(zhuǎn)移患者，對照組檢出2例，雖然轉(zhuǎn)移率比較在組間差別未見統(tǒng)計學(xué)意義，但絕對數(shù)字提示觀察組轉(zhuǎn)移預(yù)后發(fā)生稍優(yōu)于對照組，也與樣本量限制和隨訪時間所限有關(guān)，需要今后增加樣本量多中心研究予以深入討論。這些結(jié)果的出現(xiàn)，與觀察組聯(lián)合使用的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)化療充分發(fā)揮早期功效密不可分，同時中藥在通過自己的理論體系辯證施治增加治療效果的同時，還對于化療、放療的各種不良反應(yīng)起到了一定程度的緩解作用，故可見觀察組不僅療效更佳，且不良反應(yīng)發(fā)生率也均更低。

另外，腫瘤標(biāo)志物在當(dāng)前的腫瘤診斷以及病情發(fā)展評估和預(yù)后評價中越來越多地發(fā)揮了作用，其簡便、經(jīng)濟、快速、無創(chuàng)的優(yōu)點已經(jīng)得到了廣泛的臨床認(rèn)可，本研究測定討論了3種腫瘤標(biāo)志物，其中CA19-9是一種常見的消化系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物，胚胎期人體多種消化系統(tǒng)器官組織中存在CA19-9，其屬于一種抗原物質(zhì)，隨著胚胎的生長和成熟其水平逐漸減低，研究已經(jīng)明確其表達(dá)與胰腺癌、膽囊癌、結(jié)腸癌和胃癌等明確相關(guān)，也被稱為胃腸道相關(guān)抗原。其檢測多種消化道腫瘤有較高的靈敏度和較好的特異性，且隨病情好轉(zhuǎn)而降低，同時可以作為病情進(jìn)展和預(yù)后評估的重要指示因子[16]。CEA則是癌胚抗原，也屬于胚胎組織中的正?？乖缘鞍孜镔|(zhì)，除了胚胎，在病理組織中最早是從結(jié)腸癌中被發(fā)現(xiàn)和提取的，主要集中在內(nèi)胚層細(xì)胞分化來的癌細(xì)胞表面，屬于結(jié)構(gòu)蛋白。在消化系統(tǒng)的結(jié)腸癌、直腸癌診斷和預(yù)后評估中一直非常受關(guān)注[17]。本次研究還對SCC的表達(dá)水平進(jìn)行了測定和分析，與人類上皮細(xì)胞形成密切關(guān)聯(lián)，與結(jié)構(gòu)蛋白關(guān)聯(lián)密切，臨床上主要用于在判定和評估鱗癌的存在，目前應(yīng)用最廣的是肺鱗癌的診斷與治療評估領(lǐng)域，食管癌在我國以鱗癌所占比例居高，且本研究中大多數(shù)病例也均為食管鱗癌的患者，故研究也選取了這個腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)進(jìn)行討論[18]。本研究結(jié)果提示，兩組患者治療前后血清重要腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CEA以及SCC的表達(dá)水平，可見3種腫瘤標(biāo)志物的血清水平治療前水平均異常增高，組間差別未見統(tǒng)計學(xué)意義，可比性良好；治療后(療程結(jié)束即時)以及短期隨訪(6個月)的3種標(biāo)志物水平分別均低于同組治療前的水平，差別均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩組接受的治療均有效果,同時治療后與隨訪6個月的血清表達(dá)水平比較，3種腫瘤標(biāo)志物均不明顯(P>0.05)，觀察組與對照組患者皆如此。但兩組間比較可見，治療后的3種血清標(biāo)志物水平均提示觀察組更低，隨訪6個月的表達(dá)水平也可見觀察組更低，差別均有統(tǒng)計學(xué)意義。提示觀察組控制病情效果優(yōu)于對照組。

綜上提示，中西醫(yī)結(jié)合療法在早期食管癌患者治療中具有優(yōu)勢，化療聯(lián)合中藥治療的中西醫(yī)結(jié)合治療方案對于早期食管癌患者療效優(yōu)越，不良反應(yīng)少，病情控制穩(wěn)定，有助于改善預(yù)后。