吉西他濱聯(lián)合順鉑新輔助化療方案治療晚期局部膀胱癌的效果研究

張新軍

膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤[1]，90%以上為尿路上皮癌，手術(shù)輔以放化療是主要的治療方式。膀胱癌早期臨床癥狀不典型，部分膀胱癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是局部晚期，從而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。研究發(fā)現(xiàn)[2-3]，局部晚期膀胱癌患者行新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)可縮小原發(fā)病灶，降低腫瘤分期，使手術(shù)絕對(duì)禁忌癥轉(zhuǎn)為相對(duì)禁忌癥，增加手術(shù)切除率，消除微轉(zhuǎn)移灶，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，保證手術(shù)治療效果。吉西他濱是一種新型的胞嘧啶核苷衍生物，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)可轉(zhuǎn) 化為磷酸化的代謝物，使癌細(xì)胞停留在有絲分裂S期，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，提高膀胱癌化療的療效，可有效控制病情進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，安全性高[4]。本文將收治的62例局部晚期膀胱癌患者隨機(jī)分為兩組，分別應(yīng)用順鉑單獨(dú)和GP方案開展術(shù)前新輔助化療，比較兩組治療的有效性和安全性，為臨床治療局部晚期膀胱癌提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年12月我院收治的局部晚期膀胱癌患者作為研究對(duì)象，男性38例，女性24例，年齡39～64歲，平均(53.46±3.61)歲。腫瘤均為單發(fā)，病理診斷證實(shí)為尿路上皮癌，腫瘤直徑為1.4～5.6 cm，平均為(3.13±1.25)cm，TNM 分期：Ⅲ期患者41例，Ⅳ期患者21例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《外科學(xué)》中膀胱癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②卡氏功能狀態(tài)量表(KPS)評(píng)分≥70分;③治療前骨髓及肝腎功能正常；④預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑤既往未接受過系統(tǒng)治療；⑥治療前后有完整的影像學(xué)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)；①存在化療禁忌癥；②嚴(yán)重內(nèi)科疾病、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、感染。62例患者隨機(jī)分成2組，每組各31例，兩組患者在年齡、性別、TNM分期等方面差異無意義，具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組行常規(guī)對(duì)癥治療?；熐巴晟聘黜?xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查，檢查結(jié)果正常開始化療。給予患者營(yíng)養(yǎng)支持、預(yù)防消化道反應(yīng)、保肝、補(bǔ)液水化利尿等治療?；煹?、2、3天靜脈滴注順鉑(云南個(gè)舊生物制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H53021740)，20～25 mg/m2·d，每3～4周重復(fù)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。觀察組化療第1、2天靜脈滴注順鉑(云南個(gè)舊生物制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H53021740)，30～40 mg/m2·d?；煹?天、8天靜脈滴注注射用鹽酸吉西他濱(ELILILLY AND COMPANY，注冊(cè)證號(hào)：H20110535)，單次劑量1000 mg/m2靜脈滴注30 min，每3～4周重復(fù)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。2組患者化療期間均進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、及腹部影像學(xué)檢查。出院后定期隨訪，隨訪期為 2年。

1.3 觀察指標(biāo)

客觀有效率[6]：完全緩解(CR)，病灶消失持續(xù)4周；部分緩解(PR)，基線病灶最大徑總和縮小持續(xù)至少4 周；穩(wěn)定(SD)，病灶最大直徑之和未達(dá)到 PR 的標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)展(PD)，腫瘤病灶的最長(zhǎng)徑之和增大20%以上，或出現(xiàn)新病灶，客觀有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。②采集患者治療前后晨起空腹靜脈血，靜置離心取上層血清，采取酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、β2微球蛋白(β2-MG)、細(xì) 胞角蛋白19片段(CYFRA-21)。操作嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行；③隨訪期間記錄患者復(fù)發(fā)和生存情況，記錄治療期間藥物的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者疾病有效率

對(duì)照組和觀察組疾病有效率分別為38.71%和64.52%，差異顯著(χ2=0.248，P=0.022)，見表1。

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

兩組患者治療前VEGF、β2-MG、CYFRA21-1水平差異不顯著(P>0.05)，治療后兩組患者上述指標(biāo)均較治療前降低，觀察組低于對(duì)照組，差異顯著(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 兩組患者預(yù)后比較

兩組患者隨訪2年，對(duì)照組復(fù)發(fā)12例(38.71%)，觀察組復(fù)發(fā)5例(16.12%)，兩組比較差異顯著(χ2=3.971，P=0.046)。對(duì)照組生存率為67.74%(21/31)，觀察組生存率為90.32%(28/31)，兩組比較差異顯著(χ2=4.292，P=0.038)。對(duì)照組中位生存時(shí)間為(16.63±1.78)個(gè)月，觀察組中位生存時(shí)間為(21.58±2.02)個(gè)月，兩組比較差異顯著(t=10.237，P=0.000)。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

對(duì)照組患者貧血3例，粒細(xì)胞減少2例，血小板減少2例，惡心嘔吐3例，皮疹2例，乏力3例，轉(zhuǎn)氨酶升高2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為54.83%(17/31)，觀察組患者中貧血4例，粒細(xì)胞減少2例，血小板減少2例，惡心嘔吐2例，皮疹2例，乏力3例，轉(zhuǎn)氨酶升高2例，輕微蛋白尿1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為58.06%(18/31)，兩組比較差異不顯著(χ2=0.066，P=0.798)。

3 討論

近年來隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)迅速發(fā)展，工業(yè)化、城鎮(zhèn)化、人口老齡化進(jìn)程加快，生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國(guó)膀胱癌發(fā)病和死亡呈不斷上升趨勢(shì)。局部晚期膀胱癌進(jìn)展快，易轉(zhuǎn)移，易復(fù)發(fā)，化療聯(lián)合手術(shù)切除仍是其首要治療措施。越來越多的研究表明，新輔助化療對(duì)于原發(fā)腫瘤的降期作用明顯，可以提高患者殘留腫瘤的清除率，減滅微轉(zhuǎn)移灶，明顯改善高風(fēng)險(xiǎn)膀胱癌患者的預(yù)后，具有良好的安全性[7]。

順鉑是非細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物，通過損傷 DNA，抑制 DNA 合成和分裂，影響DNA 的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄,抑制細(xì)胞增殖、降低細(xì)胞侵襲能力、促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的凋亡而發(fā)揮抗癌作用，有抗癌譜廣，易聯(lián)合用藥的特點(diǎn)。吉西他濱屬于抗代謝類抗癌藥，通過阻斷細(xì)胞的有絲分裂，干擾 DNA 鏈的自我修復(fù)機(jī)制從而發(fā)揮抗腫瘤作用。吉西他濱聯(lián)合順鉑新輔助化療方案已成為惡性腫瘤治療的一線方案[8]。

本文研究顯示，觀察組疾病有效率達(dá)到64.52%，與國(guó)內(nèi)報(bào)道相近[9]。結(jié)合術(shù)中表現(xiàn)提示患者腫瘤體積縮小，有利于術(shù)中操作，降低手術(shù)難度，不同程度的腫瘤T分期下降，新輔助化療方案在區(qū)域控制率方面具有良好的趨勢(shì)，提高局部晚期膀胱癌的治療效果。吳貴賢等[10]研究顯示，順鉑單藥化療的效果并不理想，吉西他濱 + 順鉑化療方案對(duì)局部晚期膀胱癌患者的療效具有積極影響，有利于降低手術(shù)難度，提高患者手術(shù)治療機(jī)會(huì)，提升患者臨床療效及預(yù)后。

VEGF是一種強(qiáng)血管生長(zhǎng)調(diào)控因子,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞血管生成，在膀胱腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮作用，其與腫瘤復(fù)發(fā)具有一定的關(guān)系[11]。CYFRA21-1是一種低分子量的酸性角蛋白，在腎相關(guān)腫瘤中高表達(dá)，膀胱癌的診斷靈敏度和特異度都較好。β2-MG是人體白細(xì)胞抗原分子的一個(gè)β輕鏈，可用于膀胱癌手術(shù)預(yù)后和監(jiān)測(cè)早期復(fù)發(fā)[12]。本文中觀察組患者VEGF、β2-MG、CYFRA21-1水平較治療前降低，同時(shí)也低于對(duì)照組，GP方案可能降低其微血管密度，破壞細(xì)胞分裂周期，抑制膀胱癌細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移而影響膀胱癌的侵襲與轉(zhuǎn)移，抗瘤效果明顯，減少患者術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存時(shí)間。GP方案治療患者術(shù)后病發(fā)率為16.12%，生存率達(dá)到90.32%?；颊咴诨熯^程中出現(xiàn)貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少、皮疹、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、蛋白尿等不良反應(yīng)，但患者均能耐受，臨床經(jīng)過對(duì)癥處理均控制緩解。

綜上，GP新輔助化療方案治療晚期局部膀胱癌可有效提高患者疾病有效率，降低血清VEGF、β2-MG、CYFRA21-1水平，減少術(shù)后復(fù)發(fā)率，有助于降低患者死亡率，延長(zhǎng)無疾病生存期，患者不良反應(yīng)少，安全性高，可作為局部晚期膀胱癌患者一線治療的選擇。