貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤的臨床研究

穆素會(huì)

腦膠質(zhì)瘤屬于常見顱內(nèi)腫瘤，根據(jù)惡性程度可分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，Ⅲ、Ⅳ級(jí)屬于惡性，多數(shù)分布在腦神經(jīng)組織中，具有發(fā)病率高、侵襲性高、增殖迅速、術(shù)后復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，患病人群大多伴有惡心、嘔吐、頭痛等癥狀[1-2]，臨床常采用手術(shù)結(jié)合藥物治療。貝伐單抗屬單克隆抗體類，是一種靶向藥物，與化療藥物聯(lián)用可治療惡性腫瘤；替莫唑胺是化療藥物，通過干擾惡性腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)，發(fā)揮抗腫瘤作用，可用于治療腦膠質(zhì)瘤。本研究選取我院腦膠質(zhì)瘤患者78例，旨在探討貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺的控制效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019年1月至2020年6月收治的腦膠質(zhì)瘤患者78例，隨機(jī)分為觀察組(39例)、對(duì)照組(39例)。對(duì)照組男性20例，女性19例；年齡22～65歲，平均年齡(45.21±7.81)歲；病理類型：間變性細(xì)胞瘤18例，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤21例；臨床分期：Ⅲ級(jí)22例，Ⅳ級(jí)17例；病變部位：顳葉9例，頂葉5例，枕葉6例，島葉10例，背側(cè)丘腦9例。觀察組男性22例，女性17例；年齡23～66歲，平均年齡(44.85±6.83)歲；病理類型：間變性細(xì)胞瘤16例，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤23例；臨床分期：Ⅲ級(jí)20例，Ⅳ級(jí)19例；病變部位：顳葉8例，頂葉5例，枕葉7例，島葉9例，背側(cè)丘腦10例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且2組基線資料(性別、病理類型、年齡、病變部位、臨床分期)均衡可比(P>0.05)。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：確診惡性腦膠質(zhì)瘤；既往未使用貝伐珠單抗、替莫唑胺者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：血常規(guī)檢查異常者；心肝腎功能異常者；伴有高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病者；伴有凝血功能異常者；近期出現(xiàn)血栓栓塞者；既往接受過手術(shù)、放療和替莫唑胺化療失敗者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 空腹口服替莫唑胺膠囊100～120 mg/(m2·d)，連續(xù)服用7 d，停藥1周，然后繼續(xù)用藥7 d，停藥1周為1個(gè)療程；若在后續(xù)化療中，出現(xiàn)骨髓抑制，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>1.5×109/L，替莫唑胺劑量減少至80 mg/m2。

1.3.2 觀察組 替莫唑胺+貝伐珠單抗注射液(Roche Pharma(Schweiz)Ltd.，批準(zhǔn)文號(hào)S20170036)治療，替莫唑胺使用方法及劑量同對(duì)照組；按5 mg/m2比例將貝伐珠單抗注射液加入100～250 mL 0.9%氯化鈉溶液中稀釋，靜脈滴注，2周/次，滴注時(shí)間≥90 min，觀察無不良反應(yīng)，滴注時(shí)間可降至60 min。2組均在化療2個(gè)療程后對(duì)病情及不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，若疾病發(fā)生進(jìn)展，則不再繼續(xù)化療，若病情穩(wěn)定或得到緩解，則繼續(xù)原化療方案，共治療4個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)疾病控制效果。CR：經(jīng)檢查顱內(nèi)病灶完全消失，且持續(xù)>4周未出現(xiàn)新病灶；PR：病灶最大垂直徑乘積以及最大直徑顯著下降，降幅>50%，且持續(xù)>4周未出現(xiàn)新病灶；SD：病灶最大垂直徑乘積以及最大直徑顯著下降，降幅<50%，且持續(xù)>4周未出現(xiàn)新病灶；PD：臨床癥狀無明顯變化，病灶最大垂直徑乘積以及最大直徑增加，增幅>25%，甚至伴有新病灶出現(xiàn)。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。(2)腫瘤標(biāo)志物。2組治療前后，采集晨起空腹?fàn)顟B(tài)下2 ml肘靜脈血，室溫靜置，3000 r/min離心20 min，分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測定(試劑來源：北京四正柏生物科技有限公司)白細(xì)胞介素-6(IL-6)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原15-3(CA15-3)、糖類抗原125(CA125)。(3)不良反應(yīng)。在治療期間密切觀察2組惡心、嘔吐、乏力、高血壓、出血、貧血、口干、發(fā)熱、腹瀉、白細(xì)胞減少、血小板減少、骨髓抑制、肝功能受損、中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。(4)生活質(zhì)量評(píng)分。使用簡明健康狀況量表(SF-36)對(duì)治療前后2組進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括軀體疼痛、生理職能、情感職能、精神健康、社會(huì)功能、生理機(jī)能6個(gè)維度，每個(gè)維度滿分100分，得分越低，生活質(zhì)量越差。(5)中位無進(jìn)展生存時(shí)間。密切觀察2組患者由開始治療到病情進(jìn)展時(shí)間，即中位無進(jìn)展生存時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組疾病控制率比較

觀察組疾病控制率為92.31%(36/39)，對(duì)照組疾病控制率為71.79%(28/39)，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.571，P=0.018)，見表1。

表1 2組疾病控制率比較(例，%)

2.2 腫瘤標(biāo)志物比較

治療前IL-6、VEGF、EGF、CEA、CA15-3、CA125水平經(jīng)t檢驗(yàn)比較，無顯著差異(P>0.05)；治療后觀察組IL-6、VEGF、EGF、CEA、CA15-3水平較對(duì)照組低，CA125水平較對(duì)照組高，經(jīng)t檢驗(yàn)比較，P<0.05，見表2。

表2 2組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間觀察組惡心、嘔吐、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，無顯著差異(P>0.05)，見表3。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(例，%)

2.4 治療前后2組生活質(zhì)量評(píng)分

治療前2組軀體疼痛、生理職能、情感職能、精神健康、社會(huì)功能、生理機(jī)能評(píng)分無顯著差異(P>0.05)；治療后2組評(píng)分均升高，且治療后組間比較，P<0.05，見表4。

表4 治療前后2組生活質(zhì)量評(píng)分分)

2.5 2組中位無進(jìn)展生存時(shí)間比較

隨訪期間無脫落病例。觀察組中位無進(jìn)展生存時(shí)間34周，較對(duì)照組21周長(P<0.05)。

3 討論

腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤也稱神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤，占所有原發(fā)腫瘤的50%，是最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，在多數(shù)治療方案中，手術(shù)是首選，放化療聯(lián)合分子靶向藥物治療是重要的輔助手段，用以控制病情的發(fā)展。傳統(tǒng)的烷化劑類抗腫瘤藥物與血漿蛋白結(jié)合率高，很難透過血腦屏障，且藥物毒性明顯[3-4]。

替莫唑胺是2代新型烷化劑，不僅具有口服吸收快，生物利用度高，代謝不經(jīng)肝臟，且可透過血腦屏障，在顱內(nèi)充分發(fā)揮藥效[5]。雖然替莫唑胺抗膠質(zhì)瘤控制病情效果明顯，但長期跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，替莫唑胺同樣存在耐藥現(xiàn)象，DNA上的O-6-甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)表達(dá)水平升高，是導(dǎo)致替莫唑胺產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制[6-7]。替莫唑胺劑量密度方案可消耗血液單核細(xì)胞中MGMT活性，這種方案可克服替莫唑胺耐藥性以及重建化療敏感性，在之前耐藥的膠質(zhì)瘤中重新產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，且每日口服低劑量替莫唑胺可有效抑制內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，在一定程度上有抗血管生成效應(yīng)[8-9]。

研究發(fā)現(xiàn)，腦膠質(zhì)瘤中有血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)過度表達(dá)現(xiàn)象，且腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移、放化療抵抗與VEGF表達(dá)水平密切相關(guān)[10]。腫瘤組織內(nèi)新生血管是連接機(jī)體與腫瘤的紐帶，為腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲的新陳代謝提供條件。因此腦膠質(zhì)瘤中含有豐富血管，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)成為重要靶點(diǎn)，靶向藥物也受到國內(nèi)外學(xué)者一致青睞[11]。貝伐單抗作為一種重組人源化抗VEGF的單克隆抗體，其機(jī)制是可選擇性結(jié)合VEGF配體的各種活化亞型，抑制其生物活性，阻斷VEGF受體介導(dǎo)的下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，使現(xiàn)存腫瘤血管退化，抑制新生血管生成，最終阻斷腫瘤生長所需血液、氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)，降低血管通透性，減輕腫瘤占位效應(yīng)，進(jìn)而控制病情的進(jìn)展[12-13]。本研究中，觀察組疾病控制率(92.31%)高于對(duì)照組(71.79%)，IL-6、VEGF、EGF、CEA、CA15-3水平低于對(duì)照組，CA125水平高于對(duì)照組，治療后觀察組中位無進(jìn)展生存時(shí)間長于對(duì)照組，生活質(zhì)量高于對(duì)照組，提示貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺能明顯控制腦膠質(zhì)瘤患者疾病進(jìn)展，提高生活質(zhì)量與生存率。

綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺能控制腦膠質(zhì)瘤患者病情進(jìn)展，改善生活質(zhì)量，提高生存率。