皮內針聯(lián)合蒼附導痰丸對肥胖型多囊卵巢綜合征患者脂肪因子、血脂、性激素及臨床療效的影響

河北中醫(yī)學院

張 也 趙佳寧△ 蘇 健△△(石家莊 050091)

提要 目的：探究皮內針聯(lián)合蒼附導痰丸治療肥胖型多囊卵巢綜合征(PCOS)臨床療效及對脂肪因子、血脂及性激素的影響。方法：研究納入就診于石家莊市中醫(yī)院婦科門診脾虛痰濕肥胖型PCOS患者117例，采用隨機數(shù)字表法隨機分為3組，西藥組(39例)采用達英-35治療，皮內針組(39例)在西藥組基礎上聯(lián)合皮內針治療，針藥聯(lián)合組(39例)在皮內針組的基礎上聯(lián)合蒼附導痰丸治療；比較3組患者體質量指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、性激素及血脂水平、脂肪因子、中醫(yī)證候積分變化情況。結果：針藥聯(lián)合組患者總有效率高于皮內針組、西藥組(P<0.05)，皮內針組較西藥組療效顯著(P<0.05)；治療后，除促卵泡生長激素(FSH)外，各項指標均有所改善；其中針藥聯(lián)合組WHR、BMI、睪酮(T)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、血清瘦素(LEP)、脂聯(lián)素(APN)、中醫(yī)證候積分均優(yōu)于皮內針組及西藥組(P<0.05)。皮內針組與西藥組相比，BMI、T、TG、LEP水平顯著降低(P<0.05)，APN升高(P<0.05)，WHR、LDL-C、HDL-C無明顯差異(P>0.05)。3組患者FSH、促黃體生成素(LH)、膽固醇(TC)比較差異無顯著性(P>0.05)。結論：皮內針聯(lián)合蒼附導痰丸治療脾虛痰濕肥胖型PCOS能夠降低BMI及WHR，降低T，調節(jié)脂代謝、脂肪因子水平，改善肥胖狀態(tài)，臨床療效顯著，無疼痛感。

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種具有高異質性的生殖內分泌系統(tǒng)疾病，常伴有胰島素抵抗(IR)和肥胖，臨床上主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)甚則閉經(jīng)、高雄激素血癥以及卵巢多囊樣改變等[1]。研究表明PCOS這一疾病已在育齡期女性中相當普遍，患病率高達6%～10%[2]，其中約有50% PCOS患者伴有肥胖[3]，且肥胖與PCOS常常具有潛在的相互作用機制[4-5]。蒼附導痰丸作為治療脾虛痰濕肥胖型PCOS的經(jīng)典方,前期導師選用其治療肥胖型PCOS發(fā)現(xiàn)部分患者減重效果不甚理想[6]。本次研究選取的皮內針是一種長期刺激于皮部保持針感的針法，對于減重有一定的療效[7-9]。因此本試驗在導師研究基礎上選用皮內針聯(lián)合蒼附導痰丸治療脾虛痰濕肥胖型PCOS，觀察其臨床療效及對脂肪因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 觀察病例均來自2019年12月至2021年2月就診于石家莊市中醫(yī)院婦科門診，符合肥胖型PCOS脾虛痰濕證診斷標準的患者，總共納入117例，入組時按照初診時間順序編號，用隨機數(shù)字表法分為西藥組、皮內針組、針藥聯(lián)合組，每組各39例。西藥組平均年齡(24.61±3.36)歲，平均體質量指數(shù)(BMI)(29.78±2.43)；皮內針組平均年齡(25.18±4.50)歲，平均BMI(30.18±3.07)；針藥聯(lián)合組平均年齡(25.07±3.29)歲，平均BMI(29.35±2.81)。3組年齡、BMI無明顯差異，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 PCOS診斷標準：參照2018年我國制定的《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[10]，具體如下：

1.2.1.1 疑似 PCOS：月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血是診斷的必需條件。另外再符合下列2項中的1項：(1)高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥；(2)超聲下表現(xiàn)為PCOM。

1.2.1.2 確診 PCOS：具備上述疑似 PCOS診斷條件后還必須逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的疾病才能確定 PCOS的診斷。

1.2.2 肥胖診斷標準：參照國際肥胖特別工作組2000年提出的定義亞洲成年人肥胖的BMI標準[11]，BMI≥25即可診斷為肥胖[BMI=體質量(kg)/身高2(m2)]。具體如下：(1)BMI<18.5為體質量過低；(2)18.5≤BMI<23為正常體質量；(3)23≤BMI<25為肥胖前期；(4)25≤BMI<30為I度肥胖；(5)BMI≥30為II度肥胖。

1.2.3 中醫(yī)證型診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]及《中醫(yī)婦科學》[13]PCOS脾虛痰濕證的診斷擬定。(1)主證：①形體肥胖；②月經(jīng)后期，量少色淡，或月經(jīng)稀發(fā)，甚則閉經(jīng)。(2)次證：①頭暈胸悶；②喉間多痰；③肢倦神疲；④脘腹脹悶；⑤帶下量多。(3)舌脈：舌體胖大、色淡、苔厚膩，脈沉滑。主證必須全部具備，兼證具備2項以上并結合舌脈即可診斷為脾虛痰濕證。

1.3 納入標準 (1)年齡在18～40周歲之間；(2)符合西醫(yī)PCOS及肥胖的診斷標準；(3)符合中醫(yī)PCOS脾虛痰濕證診斷標準；(4)患者知情并自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準 (1)其他原因導致的高雄激素血癥或高雄激素癥狀；(2)其他原因導致的排卵障礙性疾??；(3)患有嚴重基礎病患者；(4)對皮內針不耐受者；(5)近3個月服用過影響療效的藥物。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎治療：所有患者在治療期間要控制飲食，并忌食生冷肥甘厚味，多運動鍛煉，且保持心情舒暢。

1.5.2 西藥組：經(jīng)期(或黃體酮撤退性出血)第5 d開始服用達英-35(德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20140114)，1片/d ×21 d(每天晚上定時服用)，停藥后待月經(jīng)來潮，經(jīng)期第5 d開始下1周期服藥。連續(xù)治療3個月。

1.5.3 皮內針組：在西藥組基礎上聯(lián)合皮內針治療。(1)穴位組成：選取脾俞、腎俞、三陰交、足三里、豐隆、八髎、子宮、血海、帶脈、水道；(2)操作方法：患者取合適體位，每次選取10個穴位(單側取穴)，對所選腧穴常規(guī)消毒，選用清鈴撳針(規(guī)格：0.2 mm×1.5 mm)，將皮內針垂直刺入穴位，并告知患者埋針期間一定要揉按穴位以增強針感，每天按揉3次，每次持續(xù)1～2 min，留針時間為2～3 d，1周2次，經(jīng)期停用，治療3個月經(jīng)周期。

1.5.4 針藥聯(lián)合組：在皮內針組的基礎上聯(lián)合蒼附導痰丸治療。蒼附導痰丸藥物組成：蒼術、香附各20 g，陳皮15 g，膽南星、枳殼、法半夏各10 g，茯苓15 g，生姜、甘草各6 g。以上中藥均為免煎顆粒，由石家莊市中醫(yī)院免煎神威藥房統(tǒng)一提供。服用方法：月經(jīng)(或黃體酮撤退性出血)第5 d開始服用，早晚各1次，經(jīng)期停藥；連續(xù)服用3個月經(jīng)周期。

1.6 觀察指標

1.6.1 一般指標：患者年齡、BMI以及腰臀比(WHR)。WHR=腰圍/臀圍。

1.6.2 實驗室指標：(1)分別于治療前及治療結束后第1個月經(jīng)周期的第2～5 d檢測性激素水平，包括促卵泡生長激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、睪酮(T),觀察治療前后性激素水平變化；(2)觀察患者治療前后總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)和低密度脂蛋白(LDL-C)水平；(3)觀察患者治療前后脂肪因子血清瘦素(LEP)和脂聯(lián)素(APN)水平。

1.6.3 中醫(yī)證候積分情況：對于主證形體肥胖、月經(jīng)后期、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)按照嚴重程度劃分為4個等級：無(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)。次證頭暈胸悶、喉間多痰、肢倦神疲、脘腹脹悶、帶下量多分為4級：無(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)。

1.6.4 中醫(yī)證候療效判定標準：根據(jù)2002年《中藥新藥臨床指導原則》[12]制定。療效指數(shù)(n)=(治療前證候積分-治療后證候積分)/治療前證候積分×100%。(1)痊愈：患者月經(jīng)周期恢復正常，或妊娠，n≥95%；(2)顯效：患者月經(jīng)周期有明顯好轉或接近于正常，95%>n≥ 70%；(3)有效：月經(jīng)周期2～3月來潮1次，70%>n≥30%；(4)無效：月經(jīng)周期無明顯改善，n<30%。

2 結果

2.1 3組患者BMI及WHR情況比較 治療前，3組患者BMI、WHR比較，差異無顯著性(P>0.05);治療后,各組BMI、WHR均有所改善，針藥聯(lián)合組患者BMI、WHR指標均優(yōu)于西藥組、皮內針組(P<0.05)。皮內針組與西藥組相比BMI明顯降低(P<0.05)，WHR無明顯差異(P>0.05)。詳見表1。

表1 3組患者BMI、WHR情況比較

2.2 3組患者性激素水平情況 治療前，3組患者FSH、LH、T指標比較差異無顯著性(P>0.05)；治療后，3組患者FSH水平與治療前相比均無明顯差異(P>0.05)，3組LH、T水平有所改善(P<0.05)，其中針藥聯(lián)合組患者T水平優(yōu)于皮內針組及西藥組(P<0.05)，皮內針組與西藥組相比，T明顯降低(P<0.05)；治療后3組患者LH無明顯差異(P>0.05)。詳見表2。

表2 3組患者性激素水平情況比較

2.3 3組患者血脂水平情況 治療前，3組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較差異無顯著性(P>0.05)。治療后各組TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均有所改善，其中針藥聯(lián)合組TG、LDL-C及HDL-C均優(yōu)于皮內針組及西藥組(P<0.05)；皮內針組與西藥組相比，TG水平降低(P<0.05)，LDL-C及HDL-C無明顯差異(P>0.05)；3組患者TC均無明顯差異(P>0.05)。詳見表3。

表3 3組患者血脂水平情況比較

表3 3組患者血脂水平情況比較

組別例數(shù)/例時間TC TG LDL-C HDL-C 西藥組39治療前5.54±0.852.38±0.653.04±0.651.13±0.25治療后5.13±0.81#1.98±0.91#2.70±0.64#1.37±0.15#皮內針組39治療前5.29±1.122.29±0.863.10±0.611.19±0.18治療后4.76±0.61#1.59±0.56#&2.79±0.63#1.42±0.17#針藥聯(lián)合組39治療前5.31±1.002.21±0.903.20±0.771.22±0.23治療后4.73±1.05#1.25±0.52#&*2.37±0.42#&*1.51±0.15#&*

注：與本組同項治療前比較，#P<0.05；與西藥組同項治療后比較，&P<0.05；與皮內針組同項治療后比較，*P<0.05。

2.4 3組患者血清脂肪因子水平情況 治療前，3組患者LEP及APN水平比較差異無顯著性(P>0.05)。治療后3組LEP及APN水平均明顯改善(P<0.05)，3組指標中針藥聯(lián)合組均優(yōu)于皮內針組及西藥組(P<0.05)，皮內針組優(yōu)于西藥組(P<0.05)。詳見表4。

表4 3組患者LEP、APN情況比較

2.5 3組患者中醫(yī)證候積分情況 治療前，3組患者中醫(yī)證候積分比較差異無顯著性(P>0.05)，治療后各組中醫(yī)證候積分均有所改善，針藥聯(lián)合組患者中醫(yī)證候積分優(yōu)于皮內針組、西藥組(P<0.05)；皮內針組與西藥組相比差異無顯著性(P>0.05)。詳見表5。

表5 3組患者中醫(yī)證候積分比較 (分，

2.6 3組患者臨床療效情況 治療后針藥聯(lián)合組患者總有效率(94.87%)優(yōu)于皮內針組(84.62%)、西藥組(69.23%)(P<0.05)；皮內針組較西藥組療效顯著(P<0.05)。詳見表6。

表6 3組患者總有效率比較 (例)

3 討論

目前PCOS的發(fā)病機制尚未完全明確，有研究表明，肌體內瘦素(LEP)水平與肥胖、生殖功能密切相關，且參與PCOS疾病的發(fā)展，在肥胖型PCOS患者中LEP水平明顯高于健康人群[14-15]。LEP是一種肥胖基因蛋白的產(chǎn)物，與下丘腦LEP受體結合，抑制食物的攝入，參與肌體能量的儲存與代謝，發(fā)揮著調控脂肪分布的重要作用。還有研究發(fā)現(xiàn)，LEP可以通過抑制下丘腦神經(jīng)肽Y，從而影響GnRH神經(jīng)元，使得LH分泌增多，LH又會影響卵泡的發(fā)育，造成間質分泌過多的雄激素，從而在LH和T之間形成一個不良循環(huán)[16]。LEP還可能與胰島素抵抗(IR)密切相關，生理狀態(tài)下，胰島素可促進LEP的分泌，LEP也可以通過增加鉀離子腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)和Kv2.1通道而抑制胰島素的分泌，這一過程被稱為“脂肪-胰島素分泌軸”，病理狀態(tài)下，這條內分泌軸發(fā)生紊亂，高胰島素血癥會進一步增加LEP的分泌，形成LEP抵抗，從而加重IR，導致糖脂代謝失調，誘發(fā)IR[17]。脂聯(lián)素(APN)是由脂肪細胞分泌的一種蛋白，具有類胰島素樣作用，發(fā)揮胰島素增敏劑和抗炎的作用，并通過多種信號轉導途徑調節(jié)肌體代謝平衡，從而改善IR，抑制炎癥反應，抗動脈粥樣硬化等，對于維持人體代謝穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著重要作用。APN與IR相關疾病如肥胖、PCOS、2型糖尿病的發(fā)生密切相關[18-19]。Yuan等將棕色脂肪移植于多囊卵巢小鼠中，發(fā)現(xiàn)其APN水平明顯升高，且予APN治療后，小鼠的生理周期及其激素水平等得到明顯改善[20]。炎癥反應也參與了PCOS的發(fā)生發(fā)展，APN作為一種脂肪因子在循環(huán)中含量極為豐富，并且具有抗炎的作用，因此考慮APN是通過炎癥反應和IR來介導PCOS的發(fā)展[21]。

中醫(yī)學認為PCOS的發(fā)生多與腎虛、脾虛、肝郁、血瘀、痰濕等密切相關。肥胖之人多為痰濕體質，痰濕作為一種病理產(chǎn)物，影響氣血津液運行。痰涎壅盛阻遏氣機，瘀積于胞宮，故排卵及受精等功能受損，沖任血海不能如期而下，則月經(jīng)后錯甚則閉經(jīng)。蒼附導痰丸是治療脾虛痰濕型PCOS的經(jīng)典方，具有健脾益氣、燥濕化痰的功效。方中蒼術利水燥濕，《本草備要》中記載蒼術“甘溫辛烈, 燥胃強脾, 發(fā)汗除濕, 能升發(fā)胃中陽氣”，為燥濕之要藥，還能健脾益胃，脾胃納運相得則水液代謝正常；茯苓利水滲濕，使水出而有通路；半夏、陳皮理脾祛痰，使痰無以化生；膽南星清熱化痰利濕、疏通經(jīng)絡；香附、枳殼調達一身之氣機，氣行則痰行，此外，香附還具有較強的抗氧化作用，能夠減少炎癥反應的發(fā)生[22]；生姜為解毒之要藥，能解半夏、膽南星之小毒，同時還能和中止嘔；甘草益胃健脾，調和諸藥。全方共奏化痰除濕、理氣通絡、健脾通經(jīng)之功。

皮內針屬于針刺的一種，其刺法屬于“埋針法”，是皮部理論的具體臨床應用，它作為一種微型針具，通過淺刺于特定腧穴部位皮膚，長期向病所發(fā)送刺激信息，《素問·皮部論》中闡述了絡脈隸屬于皮部,“邪客于皮,則腠理開,開則邪入客于絡脈,絡脈滿則注入經(jīng)脈”等，因此可同皮部絡脈直達病灶部位及臟腑經(jīng)絡，從而調節(jié)臟腑機能，達到治療效果[23]。且皮內針具有疼痛感小，操作方便的優(yōu)勢，避免了針刺及穴位埋線等帶來的不適。本次選取脾俞、腎俞、三陰交、足三里、豐隆、八髎、子宮、血海、帶脈、水道等穴位聯(lián)合蒼附導痰丸治療脾虛痰濕型PCOS。脾俞溫陽健脾、助運化痰濕、蠲化痰濁；腎俞補腎調沖、固本培元、滋陰養(yǎng)血，促進卵泡的發(fā)育和成熟[24]；足三里屬胃絡脾，為土中土穴，三陰交、足三里補益氣血，使胞宮及沖任二脈得以濡養(yǎng)[25]。有研究報道，電針足三里、三陰交可降低肥胖大鼠的體質量和LEP含量，以減少對卵巢的刺激，改善高胰島素血癥，調節(jié)卵巢和胰島功能[26]。豐隆為陽明之絡穴，又為治痰要穴，聯(lián)合水道達到交通脾胃、祛濕化痰、化濁降脂的作用；子宮、八髎穴近端取穴，具有活血調經(jīng)、調補沖任之功，可通過淺刺激骶神經(jīng)從而調節(jié)子宮及卵巢功能[27]；婦人以血為本，血海為氣血匯聚之地，可治療婦科諸多血證；帶脈所行之處通過少腹，具有調補沖任、調經(jīng)止帶的作用。長期刺激腧穴部位可達到燥濕健脾、通經(jīng)活絡、化濁降脂的作用。

本次研究結果顯示，治療后針藥聯(lián)合組BMI、WHR等肥胖相關指標有顯著改善，表明該種治療方法有減輕體質量，調節(jié)血脂的雙重作用，且療效優(yōu)于皮內針組及西藥組。針藥聯(lián)合組T水平顯著降低，但在調節(jié)FSH及LH水平方面，3組療效相當，表明該方法能夠有效降低雄激素水平，改善高雄激素血癥，但在改善FSH、LH方面效果不甚理想。治療后針藥聯(lián)合組LEP水平顯著降低，APN升高，考慮其作用機制可能為通過調節(jié)體內脂肪因子的表達來減輕體質量；調節(jié)肌體內分泌水平，從而改善高雄激素血癥和IR，達到治療肥胖型PCOS的目的。

綜上所述，皮內針與蒼附導痰丸聯(lián)合應用相輔相成，加快肌體的脂代謝，促進排卵功能恢復，并且皮內針無明顯疼痛，更易被患者接受。但由于肥胖型PCOS病情易反復，故今后還需進一步觀察治療后的隨訪情況，以期評價皮內針聯(lián)合蒼附導痰丸治療肥胖型PCOS的遠期療效。