旋覆代赭湯加減聯(lián)合PPI治療胃食管反流病的Meta分析和試驗序貫分析

★ 俞赟豐 徐思琦 寧子柳 梁妍 吳娟 簡維雄（湖南中醫(yī)藥大學(xué) 長沙 410208）

胃內(nèi)容物反流入食管產(chǎn)生的癥狀或并發(fā)癥，稱為胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）［1］。發(fā)病機(jī)制為黏膜保護(hù)力減弱和食管清除力下降，主要表現(xiàn)為食管下括約肌壓力降低、一過性食管下括約肌松弛過度［2］。主要臨床表現(xiàn)是反流、燒心，內(nèi)鏡下可表現(xiàn)為食管黏膜破損［3］。治療目標(biāo)為治愈食管炎，減輕癥狀，減少并發(fā)癥；治療方法為改善生活方式、藥物治療、內(nèi)鏡治療、手術(shù)治療等［4-7］。內(nèi)科治療以抑制胃酸和促進(jìn)胃動力為主，臨床抑酸常用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻斷劑，促動力則以莫沙必利、多潘立酮等為主。

GERD相當(dāng)于中醫(yī)內(nèi)科學(xué)的吞酸、泛酸、吐酸、胃脘痛、嘈雜、反胃等范疇［8-11］。GERD多由情志、飲食、勞倦等因素失調(diào)，引起肝氣郁滯，上乘犯胃，或脾胃虧虛，胃氣不和，致痰飲阻止，氣逆上沖而為之。臨床較多辨證使用旋覆代赭湯隨證加減治療，并因復(fù)發(fā)率低、療效顯著、生活質(zhì)量明顯提升等優(yōu)勢，逐漸成為研究熱點，且尚未有公開發(fā)表的關(guān)于旋覆代赭湯聯(lián)合PPI應(yīng)用于GERD的Meta分析。故本研究以旋覆代赭湯聯(lián)合PPI為觀察組（旋覆代赭湯聯(lián)用組），以PPI為對照組（西藥組），采用Meta分析的方法，對旋覆代赭湯聯(lián)合PPI應(yīng)用于GERD的有效性和安全性進(jìn)行評價，為該方案在臨床治療的應(yīng)用推廣提供理論基礎(chǔ)和臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索VIP、CNKI、WanFang、Pubmeb、Embase、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索國內(nèi)國外公開發(fā)表的關(guān)于旋覆代赭湯加減治療胃食管反流病的隨機(jī)對照試驗，檢索時限均為建庫至2020年5月。

1.2 檢索策略

中文檢索式為：（旋覆代赭湯）AND（胃食管反流OR胃食道反流OR反流性食管炎OR返流性食管炎OR反流性食道炎OR返流性食道炎）。英文檢索式為：（Xuanfu Daizhe Decoction OR Xuanfu Daizhe Tang）AND（Gastroesophageal Reflux OR Gastric Acid Reflux OR Acid Reflux，Gastric OR Reflux，Gastric Acid OR Gastric Acid Reflux Disease OR Gastro-Esophageal Reflux Disease OR Gastro Esophageal Reflux Disease OR Gastro-Esophageal Reflux Diseases OR Reflux Disease，Gastro-Esophageal OR Gastro-oesophageal Reflux OR Gastro oesophageal Reflux OR Reflux，Gastrooesophageal OR Gastroesophageal Reflux Disease OR GERD OR Reflux，Gastroesophageal OR Esophageal Reflux OR Gastro-Esophageal Reflux OR Gastro Esophageal Reflux OR Reflux，Gastro-Esophageal）。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）資料類型：隨機(jī)對照試驗（RCT）；（2）納入對象：必須符合胃食管反流病的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［12-14］，且基線資料具有可比性；（3）干預(yù)策略：觀察組予旋覆代赭湯加減+PPI，對照組予PPI，兩組療程一致；（4）結(jié)局指標(biāo)：臨床癥狀治愈率、胃鏡檢查治愈率、臨床癥狀總有效率或胃鏡檢查總有效率；（5）排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重心肝腎并發(fā)癥的胃食管反流病患者；②孕婦、兒童等特殊人群；③干預(yù)措施中涵蓋旋覆代赭湯以外的方劑。

1.4 文獻(xiàn)篩選

根據(jù)檢索條件獲得相關(guān)文獻(xiàn)，由兩位研究人員運(yùn)用Endnote X9軟件依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)。首選剔除重復(fù)文獻(xiàn)，繼而閱讀標(biāo)題和摘要篩除綜述、個案報道等文獻(xiàn)，然后下載和審閱全文確定最終納入文獻(xiàn)。期間如有爭議或無法獲取研究數(shù)據(jù)，則由第3位研究人員裁定。

1.5 資料提取

用預(yù)先設(shè)計的資料統(tǒng)計表進(jìn)行統(tǒng)計，對象包括：第一作者、發(fā)表年代、性別比、年齡段、研究中心、觀察組樣本量、對照組樣本量、干預(yù)措施、總體療程、結(jié)局指標(biāo)。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用Cochrane協(xié)作的風(fēng)險評估工具，依據(jù)隨機(jī)方法、分配隱藏、實施盲法、測量盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他偏倚七項指標(biāo)，按高風(fēng)險、低風(fēng)險、不清楚三種等級對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評估。質(zhì)量評價由兩名研究員獨(dú)立判斷，如有異議則由第三方裁決。

1.7 統(tǒng)計分析

采用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，二分類變量以相對危險度（RR）和95%置信區(qū)間（95%CI）為效應(yīng)統(tǒng)計量，連續(xù)型變量以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）和95%置信區(qū)間（95%CI）為效應(yīng)統(tǒng)計量。采用Q檢驗和I2檢驗分析異質(zhì)性，若Q檢驗P＞0.1且I2檢驗I2＜50%，提示研究間異質(zhì)性較小，則選取固定效應(yīng)模型（FE）分析：若Q檢驗P＜0.1或I2檢驗I2＞50%，提示研究間異質(zhì)性較大，則選取隨機(jī)效應(yīng)模型（RE）分析。采用TSA 0.9軟件進(jìn)行試驗序貫分析，若累計Z值達(dá)到傳統(tǒng)界值和TSA界值，則提示校正后結(jié)果一致，可作為確切證據(jù)。采用Stata1 5.0軟件進(jìn)行Harbord檢驗，若假設(shè)檢驗P＞0.1，則不存在顯著的發(fā)表偏倚。

1.8 證據(jù)質(zhì)量評價

采用GRAD Eprofiler 3.6軟件對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價，減分因素包括研究局限性、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚，加分因素包括效應(yīng)值、混雜因素、量效關(guān)系。進(jìn)而根據(jù)證據(jù)質(zhì)量，結(jié)合Meta分析結(jié)果判斷推薦強(qiáng)度。

2 檢索結(jié)果和基礎(chǔ)資料

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出461篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入8個研究［11-18］，所有納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，包含患者638例，其實觀察組323例，對照組315例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索篩選流程圖

2.2 基本特征與質(zhì)量評價

本項研究共納入8項臨床研究，基本信息見表1。納入研究經(jīng)審核都符合RCT的要求，其中4項研究明確指出隨機(jī)方案，7項研究未明確隱藏方案，8項研究未明確描述干預(yù)和測量盲法，8項研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整，8項研究均未發(fā)現(xiàn)選擇性報告。偏倚風(fēng)險評估見圖2。

表1 納入研究的基本特征表

圖2 偏倚風(fēng)險評估圖

3 Meta分析結(jié)果

3.1 臨床癥狀治愈率

共納入7項研究［15，16，18-22］。結(jié)果顯示：Q檢驗和I2檢驗提示研究間異質(zhì)性較小（P=0.72，I2=0%），選取固定效應(yīng)模型（FE）分析。結(jié)果表明，旋覆代赭湯加減聯(lián)合PPI治療胃食管反流病的臨床癥狀治愈率更高［RR=1.52，95%CI=（1.23，1.88），Z=3.85，P=0.0001］。見圖3。

圖3 旋覆代赭湯聯(lián)用組治療GERD臨床癥狀治愈率Meta分析的森林圖

3.2 臨床癥狀總有效率

共納入7項研究［15，16，18-22］。結(jié)果顯示：Q檢驗和I2檢驗提示研究間異質(zhì)性較?。≒=0.89，I2=0%），選取固定效應(yīng)模型（FE）分析。結(jié)果表明，旋覆代赭湯加減聯(lián)合PPI治療胃食管反流病的臨床癥狀總有效率更高［RR=1.24，95%CI=（1.14，1.34），Z=4.97，P＜0.000 01］。見圖4。

圖4 旋覆代赭湯聯(lián)用組治療GERD臨床癥狀總有效率Meta分析的森林圖

3.3 不良反應(yīng)率

共納入4項研究［16-18，21］。結(jié)果顯示：Q檢驗和I2檢驗提示研究間異質(zhì)性較小（P=0.17，I2=43%），選取固定效應(yīng)模型（FE）分析。結(jié)果表明，旋覆代赭湯加減聯(lián)合PPI治療胃食管反流病的不良反應(yīng)率更低［RR=0.35，95%CI=（0.14，0.87），Z=2.26，P=0.02］。見圖5。

圖5 旋覆代赭湯聯(lián)用組治療GERD不良反應(yīng)率Meta分析的森林圖

3.4 試驗序貫分析

采用TSA 0.9軟件進(jìn)行試驗序貫分析，設(shè)定I類錯誤概率α=0.01，II類錯誤概率β=0.10，總樣本量為期望信息值，進(jìn)行試驗序貫分析。設(shè)定臨床癥狀總有效率的觀察組陽性率為89.01%，對照組陽性率為72.45%，結(jié)果顯示累計Z值在第4項研究時穿過傳統(tǒng)界值和TSA界值和期望信息值，經(jīng)過TSA校正與Meta分析結(jié)果一致，判定旋覆代赭湯聯(lián)用組的臨床癥狀總有效率高于常規(guī)西藥有確切證據(jù)，可及時終止相關(guān)研究，節(jié)省社會資源。見圖6。

圖6 旋覆代赭湯聯(lián)用組治療GERD臨床癥狀總有效率的序貫分析圖

設(shè)定I類錯誤概率α=0.05，II類錯誤概率β =0.20，總樣本量為期望信息值，進(jìn)行試驗序貫分析。設(shè)定臨床癥狀總有效率的觀察組陽性率為3.75%，對照組陽性率為10.63%，結(jié)果顯示累計Z值穿過傳統(tǒng)界值但未穿過TSA界值，旋覆代赭湯聯(lián)用組的不良反應(yīng)率低于常規(guī)西藥存在假陽性的可能，有待更多研究論證。見圖7。

圖7 旋覆代赭湯聯(lián)用組治療GERD不良反應(yīng)率的序貫分析圖

3.5 發(fā)表偏倚

以觀察組事件數(shù)、觀察組非事件數(shù)、對照組事件數(shù)、對照組非事件數(shù)為依據(jù)，以臨床癥狀總有效率為對象，采用Harbord回歸法檢驗，結(jié)果顯示不存在顯著發(fā)表偏倚（P=0.10）。見圖8。

圖8 旋覆代赭湯聯(lián)用組治療GERD臨床癥狀總有效率的Harbord檢驗圖

3.6 GRADE評價

采用GRADE 3.6軟件評價證據(jù)質(zhì)量，結(jié)果顯示臨床癥狀治愈率，臨床癥狀總有效率、不良反應(yīng)率的證據(jù)質(zhì)量均為低，結(jié)合Meta分析結(jié)果判斷3項指標(biāo)的推薦強(qiáng)度均為弱推薦。見表2。

表2 證據(jù)質(zhì)量評價表

4 討論

4.1 有效性和安全性分析

Meta分析結(jié)果顯示，旋覆代赭湯聯(lián)用組對比PPI組治療胃食管反流病的臨床癥狀治愈率和總有效率更高，不良反應(yīng)更低。在有效性上，臨床癥狀總有效率更高，試驗序貫分析顯示校正后該結(jié)論依然成立，可作為確切證據(jù)。在安全性上，不良反應(yīng)率的試驗序貫分析顯示還需大量研究證明其準(zhǔn)確性。

4.2 理法方藥分析

GERD相當(dāng)于中醫(yī)內(nèi)科學(xué)的吞酸、泛酸、吐酸、胃脘痛、嘈雜、反胃等范疇，多由情志、飲食、勞倦等因素失調(diào)，引起肝氣郁滯，上乘犯胃，或脾胃虧虛，胃氣不和，致痰飲阻止，氣逆上沖而為之。常見證型包括：脾胃虧虛證、飲食停滯、肝郁化熱證，治療當(dāng)辨證處以補(bǔ)益脾胃、消食導(dǎo)滯、清肝瀉火之法。臨胃虛氣逆痰阻證在臨床上較為多見，故常辨證予以旋覆代赭湯隨證加減治之。全方由降逆下氣是之旋復(fù)花和代赭石，降逆止嘔之半夏和生姜，補(bǔ)益脾胃之人參、大棗和甘草七味藥共同組成。方中以旋復(fù)花之苦溫降逆化痰止嘔；以代赭石之苦寒沉降下氣平?jīng)_；以生姜和半夏之辛溫溫中化痰，降逆止嘔，并制約代赭石之性寒以防苦寒?dāng)∥?；以甘草、大棗、人參之甘溫和胃補(bǔ)虛；甘草為果老兼調(diào)和之用；上7味相輔相成共寓降逆化痰，補(bǔ)虛和胃之效，適用于GERD屬胃虛氣逆痰阻者。

4.3 現(xiàn)代藥理學(xué)分析

近年來關(guān)于旋覆代赭湯治療胃食管反流病機(jī)制研究的動物實驗和細(xì)胞實驗結(jié)論主要有兩點：第一，旋覆代赭湯可通過抑制炎癥反應(yīng)，改善食管黏膜炎癥。袁紅霞等［23］通過動物實驗研究指出旋覆代赭湯可顯著降低GERD模型大鼠的IL-6及TNF-α水平，黃棪等［24］通過細(xì)胞實驗研究指出旋覆代赭湯還可促進(jìn)大鼠IL-1β水平的下降，以抑制炎癥反應(yīng)，改善大鼠食管黏膜炎癥。第二，加強(qiáng)食管括約肌張力，減少食管下括約肌松弛。黃棪等［24］認(rèn)為旋覆代赭湯能使5-羥色胺的表達(dá)增加，cAMP濃度增高，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，增加食管括約肌張力；代二慶等［25］指出旋覆代赭湯可引起食管黏膜NO水平下降，炎癥反應(yīng)減輕，以減少食管下括約肌松弛；于強(qiáng)等［26］提出旋覆代赭湯可增加胃泌素的生成，以促進(jìn)食管括約肌功能的恢復(fù)，增加食管括約肌的壓力，減少胃酸反流。

4.4 局限性分析

GRADE評價系統(tǒng)顯示，上述3個指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量為低，推薦強(qiáng)度均為弱推薦，提示本項研究具有一定的局限性：（1）各項研究的原始數(shù)據(jù)均來自中國，均為中文形式文獻(xiàn)，推斷存在一定的局限性；（2）樣本總量較小，缺乏大樣本研究數(shù)據(jù)，可能降低了結(jié)果的可靠性；（3）以胃鏡檢查治愈率、胃鏡檢查總有效率、復(fù)發(fā)率為評價指標(biāo)的文獻(xiàn)均只有1篇，不足以進(jìn)行Meta分析；（4）除鄧玉紅外的7項研究都未對隱藏方法采取描述，推斷具有選擇性偏倚可能性；（5）有8項參用研究都未對干預(yù)盲法和測量盲法采取描述，因此具有實施和測量偏倚的可能；（6）觀察組涉及旋覆代赭湯的藥物加減存在差異，對照組應(yīng)用的西藥方案亦有不同，兩組的干預(yù)措施均未實現(xiàn)高度一致，影響了分析結(jié)果的可信度。

基于本項研究的局限性分析結(jié)果，往后開展的旋覆代赭湯治療反流性食管炎的RCT研究當(dāng)注意以下幾點：（1）研究方案完善化：在制定臨床研究時必須充分結(jié)合隨機(jī)、隱藏、干預(yù)盲法、測量盲法等方法，并在論文報告中指明以何種具體形式實施了何種方法，以提高臨床試驗的質(zhì)量和水平；（2）納入對象精細(xì)化：中醫(yī)學(xué)中存在同病異治的理論，同一疾病不同證型對應(yīng)的最適方藥是不同的，因此在研究過程中需要盡可能實現(xiàn)納入對象精細(xì)化，將納入對象細(xì)化到某種疾病的某個證型，實現(xiàn)病-證-方的中醫(yī)臨床研究模式，提高研究的精確性；（3）干預(yù)措施一致化：基礎(chǔ)方的不同和藥物的加減差異都會影響到循證分析結(jié)果的可信度，因此在達(dá)到納入對象病-證精細(xì)化的前提下，要盡可能確保基礎(chǔ)方和加減法的一致，實現(xiàn)應(yīng)用同一個方治療同一類人群的研究方案，提高研究結(jié)果的可信度。（4）增加胃鏡療效和復(fù)發(fā)率的研究：本項研究中，胃鏡檢查治愈率、胃鏡檢查總有效率、復(fù)發(fā)率等三個指標(biāo)均只涵蓋1項研究，尚不足以進(jìn)行Meta分析，未來開展臨床試驗時當(dāng)注重胃鏡療效和復(fù)發(fā)率的研究，為循證用藥提供更多的臨床證據(jù)。

本項研究因受納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量及數(shù)量的影響，上述結(jié)論還需大樣本隨機(jī)雙盲試驗的進(jìn)一步驗證。