基于數(shù)據(jù)挖掘?qū)︻伡t教授治療抑郁發(fā)作用藥經(jīng)驗(yàn)初探*

林錦 ，紀(jì)越 ，李謹(jǐn)言 ，沈莉

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心身科，國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617）

抑郁障礙是一類以情緒或心境低落為主要表現(xiàn)的精神類疾病，以情緒低落、興趣減退、快感缺失為主要核心癥狀。其發(fā)病率逐年升高，根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，此病占非感染性疾病所致失能的比重為10%[1]。近年來(lái)，社會(huì)及醫(yī)學(xué)界對(duì)本病的關(guān)注度逐年增高，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療方面主要是通過(guò)抗抑郁藥聯(lián)合心理治療的方法，但由于抗抑郁藥的不良反應(yīng)、心理治療普及率低等因素，單純通過(guò)西醫(yī)治療抑郁發(fā)作存在許多難點(diǎn)[2]。中醫(yī)較早就認(rèn)識(shí)到情志因素與疾病之間的相互聯(lián)系，雖然沒(méi)有明確的提出“抑郁障礙”疾病類型，但是相同的疾病表現(xiàn)卻有著豐富的記載[3]。而在當(dāng)今社會(huì)越來(lái)越多的抑郁患者尋求中醫(yī)藥的幫助，同時(shí)中醫(yī)藥的多成分、多靶點(diǎn)特性為抑郁發(fā)作的治療帶來(lái)了新的思路。

顏紅教授是主任醫(yī)師、天津市名中醫(yī)，在近40年的臨床工作當(dāng)中，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，尤其是在中西結(jié)合治療心身疾病方面，開(kāi)創(chuàng)“氣郁神傷”治療理論，為中醫(yī)治療抑郁發(fā)作提供了新的臨床思路。中醫(yī)藥的辨證論治、個(gè)體化治療是中醫(yī)發(fā)揮巨大優(yōu)勢(shì)的基石，但同時(shí)也給研究中醫(yī)藥治療抑郁發(fā)作的用藥規(guī)律與經(jīng)驗(yàn)帶來(lái)了巨大的困難。隨著科技的發(fā)展，越來(lái)越多的科研人員將數(shù)據(jù)科學(xué)領(lǐng)域的知識(shí)與技術(shù)和中醫(yī)藥進(jìn)行結(jié)合，更大程度的挖掘出中醫(yī)藥隱藏的規(guī)律與經(jīng)驗(yàn)，為發(fā)揚(yáng)中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)做了極大的貢獻(xiàn)[4]。數(shù)據(jù)挖掘?yàn)閷?duì)數(shù)據(jù)源以某種形式進(jìn)行挖掘[5]，以此發(fā)現(xiàn)潛在的知識(shí)與規(guī)律，故本文運(yùn)用R語(yǔ)言的數(shù)據(jù)挖掘平臺(tái)挖掘分析顏紅教授治療抑郁發(fā)作的經(jīng)驗(yàn)，為進(jìn)一步探究中醫(yī)治療抑郁發(fā)作提供了新的方向與思路。

1 研究對(duì)象

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 2019年1月1日—2020年9月30日期間于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心身科住院治療確診抑郁發(fā)作且出院后于顏紅教授門診規(guī)律就診至少6個(gè)月的患者，有相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、相關(guān)量表評(píng)分、完整治療方案、中醫(yī)方藥等相關(guān)回顧性研究資料。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）患者年齡為18～65周歲，男女均可。2）符合國(guó)際疾病分類-10（ICD-10）中“抑郁發(fā)作”的診斷標(biāo)準(zhǔn)。3）入組時(shí)漢密爾頓抑郁量表（HAMD）（24項(xiàng)）總分≥21分且≤35分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）有自殺傾向者。2）雙相障礙、難治性抑郁（應(yīng)用2種或者以上不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗抑郁藥，經(jīng)足量、足療程治療無(wú)效或收效甚微）。3）繼發(fā)于其它精神疾病或軀體疾病的抑郁發(fā)作及伴嚴(yán)重精神病性癥狀者。4）合并其他各系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，以及嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者（包括肝功能各項(xiàng)指標(biāo)高于正常值1.5倍者）。5）妊娠或哺乳或擬妊娠者。6）育齡婦女尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性者。7）已知的酗酒或藥物依賴者。8）青光眼及癲癇患者。9）不能配合調(diào)查者。

2 研究方法

2.1 信息篩選 利用天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院東華數(shù)字醫(yī)療信息平臺(tái)篩選出符合研究條件的患者。收集整理患者相關(guān)信息、就診時(shí)間、性別、姓名、年齡、HAMD-24評(píng)分、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、中醫(yī)證型、治療法則、方藥、劑量等。

2.2 規(guī)范化處理 西醫(yī)診斷主要參考ICD-10中“抑郁發(fā)作”的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中藥名稱參考《中藥學(xué)》[6]及2015年版《中國(guó)藥典》[7]進(jìn)行規(guī)范，例如清水半夏規(guī)范為半夏、麩炒麥芽規(guī)范為麥芽。

2.3 數(shù)據(jù)庫(kù)建立 通過(guò)納排標(biāo)準(zhǔn)共納入33例患者數(shù)據(jù)，共計(jì)處方376首，中藥183味。將數(shù)據(jù)輸入至Excel，每一行為患者的方劑中的中藥，第一行為183味中藥標(biāo)準(zhǔn)化名稱，若方劑中出現(xiàn)此中藥則計(jì)為1，未出現(xiàn)則計(jì)為0。

2.4 挖掘處方 數(shù)據(jù)通過(guò)描述統(tǒng)計(jì)法對(duì)藥味進(jìn)行歸類并歸納其四氣五味、歸經(jīng)等相關(guān)信息。通過(guò)Apriori算法對(duì)所收集整理得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則的探索[8]，關(guān)聯(lián)規(guī)則是數(shù)據(jù)挖掘重要組成部分之一，通過(guò)挖掘數(shù)據(jù)以探究事物可能存在的聯(lián)系與關(guān)聯(lián)，以此反應(yīng)事物之間的關(guān)聯(lián)性與依存性。將關(guān)聯(lián)規(guī)則用于中醫(yī)方劑組成中可以初探組方中藥物之間的相互規(guī)律，以此分析組方原則與核心藥對(duì)。關(guān)聯(lián)規(guī)則的好壞主要評(píng)價(jià)依據(jù)為置信度（Confidence）與支持度（Support），而關(guān)聯(lián)規(guī)則的有效度則用提升度（lift）進(jìn)行描述。聚類分析（cluster analysis）指將物理或抽象對(duì)象的集合分組為由類似的對(duì)象組成的多個(gè)類的分析過(guò)程[9]。運(yùn)用gower算法對(duì)得到的高頻使用藥物進(jìn)行進(jìn)行距離校正，通過(guò)內(nèi)部及穩(wěn)定相驗(yàn)證，以此推斷組方規(guī)律。

3 結(jié)果

3.1 用藥頻次 利用頻次計(jì)數(shù)法將共計(jì)納入的376首處方與183味中藥進(jìn)行排序并將分類總結(jié)出藥物總頻次排名前30的藥物的功效、四氣五味以便進(jìn)行進(jìn)一步分析，見(jiàn)表1，2及圖1。

圖1 高頻藥物分布圖（top30）Fig.1 Distribution map of high frequency drugs(top30)

表1 藥物功效作用總結(jié)Tab.1 Summary of drug efficacy and action

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則組方分析 研究根據(jù)收集數(shù)據(jù)的情況與特點(diǎn)，為了更好的描述關(guān)聯(lián)規(guī)則，調(diào)整參數(shù)范圍為支持度20%，置信度30%，最終可獲得378條關(guān)聯(lián)規(guī)則，見(jiàn)圖2，3。為了避免由于信息采集而導(dǎo)致的偏差，采用“四分位區(qū)間”的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，提高分析結(jié)論的可靠性。支持度的四分位間距為21%～27%，中位為23%；置信度的四分位間距為54%～85%，中位為66%；提升度的四分位間距為1.57～1.44，中位為1.22。為了更好的分析關(guān)聯(lián)規(guī)則，將支持度前20的關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行整理，見(jiàn)表3。支持度前100條的關(guān)聯(lián)規(guī)則，見(jiàn)圖4。

圖2 抑郁發(fā)作中藥藥味關(guān)聯(lián)平行坐標(biāo)系Fig.2 Depressive episode Chinese medicine medicine taste association parallel coordinate system

圖3 抑郁發(fā)作組成核心關(guān)聯(lián)中藥藥味特征性輪廓處方矩陣（n=378 Size：支持度Color：提升度）Fig.3 Depression episode composition core correlation TCM characteristic profile prescription matrix

圖4 核心關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖Fig.4 Core association rules network diagram

表3 治療抑郁發(fā)作藥物高關(guān)聯(lián)列表Tab.3 High association list of depressive episode medications

3.3 系統(tǒng)聚類組方規(guī)則分析 基于gower算法對(duì)組方高頻藥物（前60味）的二分類變量進(jìn)行距離校正，用輪廓系數(shù)法判定最佳聚類數(shù)目為7，此時(shí)輪廓系數(shù)為0.135 660 9，選取系統(tǒng)層次聚類模型，得到6個(gè)聚類方。見(jiàn)表4。

表4 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析結(jié)果Tab.4 High frequency drug system cluster analysis results

4 討論

4.1 高頻藥物功效及四氣五味歸經(jīng)闡析

4.1.1 高頻藥物功效闡析 通過(guò)頻次統(tǒng)計(jì)可知，藥物出現(xiàn)頻次前10味的藥物為：柴胡、茯苓、郁金、川芎、龍骨、牡蠣、梔子、香附、黃芩、丹參，由此可見(jiàn)柴胡這味中藥在抑郁發(fā)作的治療中起到了極大的作用。抑郁發(fā)作在中醫(yī)上常歸于郁病范疇，多責(zé)之于肝，情志不遂、肝氣郁結(jié)所致。在《本草新編》中記載：“柴胡，味苦，氣平，微寒。氣味俱輕，升而不降，陽(yáng)中陰也?！庇纱丝梢?jiàn)柴胡不單可以起到疏肝解郁的目的，并可通過(guò)其微寒之性瀉少陽(yáng)之熱。將總頻次排名前30藥物的功效進(jìn)行分類總結(jié)可發(fā)現(xiàn)基本可分為：清熱、活血、補(bǔ)益、理氣、化濕、安神、消食。清熱類藥物占比達(dá)到20%左右，由此可知清熱藥物在治療當(dāng)中起到重要作用。其中清熱藥物包括柴胡、梔子、黃芩、牡丹皮、淡豆豉，可發(fā)現(xiàn)此類清熱藥物大多數(shù)并非似石膏、知母等大寒之品，柴胡、黃芩瀉少陽(yáng)之熱，梔子、淡豆豉通過(guò)宣暢氣機(jī)以瀉心經(jīng)之熱，牡丹皮清熱之余兼以活血之功。氣郁本易化火，若用大寒之品恐阻遏氣機(jī)，故清熱之品兼帶暢達(dá)之性的藥材為最佳，既可解郁又可清熱。故在清熱藥物選擇中，不僅可按照不同臟腑之熱以挑選藥物，也可按照病機(jī)的特點(diǎn)靈活掌握。若郁病治療時(shí)不顧熱象單純以理氣藥予以疏肝，在臨床觀察中并不能取得良好的療效，因火熱之勢(shì)未予控制，不予邪以出路，火性耗氣傷津，阻遏氣機(jī)，故在清熱藥物中挑選可以宣通舒暢之品為佳。

4.1.2 高頻藥物四氣五味歸經(jīng)闡析 通過(guò)分析整理可得知高頻藥物歸經(jīng)多為肺肝脾三經(jīng)，肺肝均為人體中調(diào)暢氣機(jī)的重要樞紐，肝以生發(fā)為順，肺以肅降為宜，誠(chéng)如古人所云“龍虎回環(huán)”肝升肺降以調(diào)達(dá)氣機(jī)，使氣生者得生降者得降。脾為氣機(jī)運(yùn)行之樞紐，位于中焦斡旋氣機(jī)，郁病病機(jī)之要為氣機(jī)郁滯，故從肺肝脾入手調(diào)整全身氣機(jī)運(yùn)行，氣機(jī)得順，郁滯得散。本病起于情志不遂而至氣機(jī)郁滯，氣郁而血停，血停而生瘀，因瘀而至虛，故本病為虛實(shí)夾雜之證。五味為辛開(kāi)苦降為主，佐以甘味以緩之。四氣寒熱平穩(wěn)，過(guò)寒恐傷及脾胃礙其氣機(jī)，過(guò)熱恐助郁化火耗傷陰液，故平和選藥，標(biāo)本兼治[10]。

4.2 藥物關(guān)聯(lián)性分析 通過(guò)對(duì)顏紅教授中藥方劑處方頻繁的搜索（圖2）及關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘研究結(jié)果顯示（圖 3）：淡豆豉、石菖蒲、萊菔子、龍骨、梔子、香附、牡蠣、麥冬、枳殼、白芍等藥味組成的輪廓處方具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)規(guī)則效應(yīng)。按照提升度排序（表3）可得到高關(guān)聯(lián)藥物為：柴胡、龍骨、牡蠣、郁金、淡豆豉、梔子、川芎、茯苓。通過(guò)分析核心關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)規(guī)則可得知組方網(wǎng)絡(luò)（圖4）為：柴胡、龍骨、牡蠣、梔子、淡豆豉、香附、茯苓、石菖蒲。綜上可知顏紅教授治療抑郁發(fā)作核心組方為疏肝理氣、解郁安神佐于健脾開(kāi)胃之品[11]。顏紅教授在治療抑郁癥方面提出了“氣郁神傷”理論[12]，“氣郁”為本，“神傷”為果，誠(chéng)如《素問(wèn)·舉痛論》中所言“百病生于氣也”，由于外界致病因素或情志不暢等各種原因影響人體氣機(jī)運(yùn)行，氣機(jī)運(yùn)行不暢導(dǎo)致“神傷”之結(jié)果，在疾病發(fā)展過(guò)程中，由于氣機(jī)郁滯可產(chǎn)生因?qū)嵵撂?、因郁生濕、因郁生痰、因郁化火等各種病理變化過(guò)程。根據(jù)“氣郁神傷”理論，治療原則應(yīng)為理氣安神為主、兼以祛濕、活血、開(kāi)胃之法。從上述處方分析可得知，柴胡為疏肝之要藥，《本草新編》云：“性又輕清微寒，所到之處，春風(fēng)和氣，善于解紛，所以用之，無(wú)不宜也?！辈窈湫晕⒑?，既可解氣機(jī)之郁滯，也可運(yùn)其微寒之性，防氣郁化火之變且大量實(shí)驗(yàn)研究也表明柴胡石油醚部位具有良好的抗抑郁作用[13]。香附、郁金藥對(duì)為施今墨經(jīng)典藥對(duì)之一，郁金入血?jiǎng)t散瘀、入氣則疏肝、入心則開(kāi)竅，香附為氣病之總司，故兩者相配，既取之郁金疏血中之氣，也取之香附行氣中之血。血為氣之母，氣為血之帥，氣血運(yùn)行密切相關(guān)，此藥對(duì)行氣活血?dú)庋嬷?。臨床診療過(guò)程中，若遇頭暈頭痛患者，喜加川芎、蔓荊子以調(diào)理氣血、清理頭目，疏肝理氣之余兼顧郁滯部位及所屬臟腑以施治。若患者氣郁較為嚴(yán)重，恐疏肝理氣之品力不達(dá)效，喜用麻黃、細(xì)辛通過(guò)其辛溫走竄以解郁且體現(xiàn)顏教授“從肺論治”的學(xué)術(shù)思想[14]?！皻庥簟比站米钜谆穑试谂R床中常用梔子豉湯清熱除煩，梔子味苦性寒，泄熱除煩，降中有宣；淡豆豉體輕氣寒，升散調(diào)中，宜中有降。兩藥相合，既可清熱除煩，又可宣通氣機(jī)[15]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究可知，梔子豉湯可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群以達(dá)到抗抑郁效果[16]。氣郁本易化火，但過(guò)用寒冷藥物恐氣機(jī)凝滯，故選用梔子豉湯頗具巧思，宣暢氣機(jī)、清熱除煩之余，避寒凝氣機(jī)之嫌。“神傷”為此病所歸，故在疾病治療各個(gè)階段均要安神養(yǎng)神，神安方可調(diào)情，調(diào)情方可開(kāi)郁[17]。安神龍骨、牡蠣頗為精當(dāng)，《長(zhǎng)沙藥解》云：“牡蠣咸寒降澀，秘精斂神、龍骨蟄藏閉澀之性，保攝精神，安驚悸?！饼埞恰⒛迪牸瓤芍劓?zhèn)安神，同時(shí)亦可滋腎養(yǎng)神[18-20]?！鹅`樞·經(jīng)脈》云：“人始生，先成精，精成而腦髓生?！薄鹅`樞·本神》云：“腎藏精，精舍志?！惫手挥心I精充足才可補(bǔ)充腦髓，腦髓得充，才可化生為神[21-22]。在臨床中，若遇老年性抑郁患者，年時(shí)已高、腎精耗竭，喜用杜仲、牛膝、五味子等補(bǔ)益之品配合龍骨、牡蠣之品，以補(bǔ)腎精、充腦髓、養(yǎng)精神[23]。若遇心神不寧較重的患者可配伍酸棗仁、遠(yuǎn)志等養(yǎng)心安神之品。抑郁患者常過(guò)度思慮，思慮過(guò)度必耗傷心脾，脾失健運(yùn)必納食不香，故配伍健脾開(kāi)胃之品以助食欲。常用雞內(nèi)金、萊菔子、木香以健脾開(kāi)胃，雞內(nèi)金以健脾胃、萊菔子以除脹滿、木香以通腹氣，三者合用，共奏健脾開(kāi)胃、消食行氣之功。“氣郁”日久，濕、痰、瘀等病理產(chǎn)物叢生，故隨證配伍茯苓、白術(shù)以除濕，半夏、厚樸以化痰，丹參、川芎以活血，充分體現(xiàn)辨證論治的優(yōu)越性。

4.3 高頻藥物聚類分析 通過(guò)分析可得知以下6類聚類方（如表4和圖5）：疏肝理氣、安神定志、清熱除煩、健脾開(kāi)胃、解郁理氣、清利頭目、活血止痛。均從“氣郁神傷”理論出發(fā)，隨證以施加減[24]。臨床上若患者熱象不重，以氣郁為主要病機(jī)，首選疏肝理氣，以柴胡、黃芩、當(dāng)歸、白芍、龍骨、牡蠣、香附、郁金為基礎(chǔ)方，此方重于疏肝解郁，佐以安神定志，在臨床中應(yīng)隨證在此基礎(chǔ)上行以加減，如可參考越鞠丸根據(jù)患者郁滯的部位及病理產(chǎn)物選擇加減。若患者熱象偏重可加以梔子、淡豆豉、牡丹皮、蓮子心以清熱除煩，猶如前文所述，清熱之余不可寒涼過(guò)中遏氣機(jī)，故應(yīng)選宣通舒暢之品。上述兩組方劑為顏紅教授治療抑郁發(fā)作的常用基礎(chǔ)方，藥物選擇之精當(dāng)，配伍之全面在治療抑郁發(fā)作中取得了良好療效。在顏紅教授臨床診療過(guò)程中，患者癥見(jiàn)情緒低落、興趣減退、懶言少語(yǔ)、納少寐差、舌暗苔白、脈弦等，根據(jù)患者癥狀可分析其病機(jī)為肝氣不疏，氣郁于內(nèi)，因郁傷神，神傷氣耗，可為肝郁氣滯證，宜選用疏肝解郁方。柴胡、黃芩以疏肝理氣兼以清熱，白芍、當(dāng)歸以柔肝活血，龍骨、牡蠣以重鎮(zhèn)安神，同時(shí)亦可滋腎養(yǎng)神，香附、郁金以行氣活血?dú)庋嬷?，上述藥物共奏疏肝理氣、解郁安神之功。若癥見(jiàn)情緒低落、心煩不安、易怒、舌紅苔白膩、脈弦滑等癥宜在疏肝解郁方的基礎(chǔ)上加以梔子、淡豆豉、牡丹皮、蓮子心等藥味，梔子、淡豆豉宣暢氣機(jī)瀉心經(jīng)之熱，牡丹皮活血清熱，蓮子心清熱之余可兼以安神之功。雖此基礎(chǔ)方療效顯著，但不可墨守此方忽視病機(jī)，需在此方基礎(chǔ)上根據(jù)不同的病機(jī)與癥狀進(jìn)行加減化裁，常見(jiàn)加減藥物及方法已在上文進(jìn)行論述。

綜上所述，本文從不同角度對(duì)顏紅教授臨床治療抑郁發(fā)作患者的中藥處方進(jìn)行挖掘與分析。高頻藥物功效與四氣五味及歸經(jīng)闡析側(cè)重從單味藥物角度分析處方，可直觀了解數(shù)量角度占據(jù)優(yōu)勢(shì)藥物與其特點(diǎn)，此種方法可分析治療上的主要矛盾點(diǎn)與主要經(jīng)驗(yàn)藥物使用，可以幫助筆者在臨床中選擇藥物但缺乏統(tǒng)籌性與配伍施治的特色。藥物關(guān)聯(lián)性分析主要是從藥物之間的相互配伍角度論述，此論述方法脫離了單味藥物分析的單一性，更加注重藥物相互配伍以達(dá)到“1+1>2”的作用，較為符合中醫(yī)治療理論，但距離臨床應(yīng)用仍有距離。藥物聚類分析從組方角度分析核心處方，較為貼近臨床但如未有上述兩種分析角度的鋪墊會(huì)難免令人感到武斷與單薄。3種分析方法相互佐證、層層遞進(jìn)、層層相扣，為臨床提供可參考的經(jīng)驗(yàn)。從上述的分析可知“氣郁神傷”為主要病機(jī)，治療上應(yīng)以疏肝理氣、解郁安神為治療大法。治療要點(diǎn)為解郁不忘清熱、清熱不可涼遏、安神不忘補(bǔ)益。常用藥物的選擇上不可大用寒涼之品，恐阻遏氣機(jī)，以清熱宣暢之品為宜。常用藥物如柴胡、茯苓、郁金、川芎、龍骨、牡蠣、梔子、香附、黃芩、丹參等。常用配伍藥物為：香附、郁金，麻黃、細(xì)辛，梔子、淡豆豉，龍骨、牡蠣，杜仲、牛膝、五味子，萊菔子、雞內(nèi)金、木香等。常用基礎(chǔ)方為：柴胡、黃芩、當(dāng)歸、白芍、龍骨、牡蠣、香附、郁金。常用方劑除基礎(chǔ)方外還可結(jié)合使用逍遙散、梔子豉湯等經(jīng)典方劑，在使用基礎(chǔ)方劑上根據(jù)證型病機(jī)等相關(guān)因素進(jìn)行加減，顏紅教授思路之明確、用藥之精當(dāng)值得后輩學(xué)習(xí)與繼承。