垂體促性腺激素水平變化及對老年病的影響

馬曉炳，劉秀，于慧春，高健雄，崔海亮，楊春梅，孔德玉，黃軍平，李賀,*

(1天津市西青醫(yī)院老年病科，天津 300380；2武警部隊特色醫(yī)學(xué)中心，天津 300162；3天津麗滋卡爾醫(yī)院，天津 300182)

垂體促性腺激素卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)和黃體生成素(luteinizing hormone，LH)除對哺乳動物生殖系統(tǒng)發(fā)育和功能發(fā)揮關(guān)鍵作用外，還具有多種生物學(xué)功能[1,2]。FSH、LH隨年齡變化，與動脈硬化、動脈硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)、炎癥、胰島素抵抗、脂肪細(xì)胞重排、肥胖、活性氧形成、骨質(zhì)疏松、認(rèn)知功能減退等疾病及老化病理生理狀態(tài)關(guān)系密切[3-5]，并且可能是這些疾病發(fā)生、進展的重要環(huán)節(jié)，因此日益受到關(guān)注。

1 FSH和LH的釋放調(diào)控與生物學(xué)作用

垂體促性腺細(xì)胞合成、分泌的FSH、LH為糖蛋白非共價異二聚體，由α-糖蛋白亞單位(α-glycoprotein subunit，αGSU)和β-糖蛋白亞單位(βGSU)組成。FSH和LH的αGSU結(jié)構(gòu)相同，由92氨基酸組成，促性腺細(xì)胞可產(chǎn)生大量αGSU，受促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)影響較弱。與αGSU不同，βGSU的FSH-β和LH-β 分別由121、109氨基酸組成，因此βGSU轉(zhuǎn)錄調(diào)控是垂體激素合成的限速環(huán)節(jié)[2, 6,7]。

促性腺激素基因表達調(diào)控因素復(fù)雜，GnRH對FSH-β、LH-β基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控最重要。GnRH呈低、高頻率波動式釋放，分別主要刺激FSH-β、FSH及LH-β、LH基因表達與蛋白合成。另外，絲裂元活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、Ca2+動員、T細(xì)胞活化核因子(nuclear factor of activated T-cells，NFAT)、蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)信號途徑參與βGSU轉(zhuǎn)錄調(diào)控[2,7]。

正常狀態(tài)下，機體通過下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal axis)調(diào)控FSH和LH分泌。下丘腦神經(jīng)元合成的十肽 GnRH與垂體促性腺細(xì)胞GnRH受體(GnRH receptor，GnRHR)特異性結(jié)合，調(diào)控垂體促性腺細(xì)胞產(chǎn)生、分泌 FSH和LH；FSH呈構(gòu)成式釋放，而LH儲存于分泌顆粒中，通過GnRH波動變化調(diào)控釋放；FSH和LH激活性腺釋放固醇激素通過反饋抑制下丘腦分泌GnRH，影響促性腺激素的合成[2,6,7]。女性絕經(jīng)后性激素降低使反饋性抑制減弱，F(xiàn)SH、LH濃度顯著升高[8]。

促性腺激素分別通過靶組織卵泡刺激素受體(follicle-stimulating hormone receptor，F(xiàn)SHR)、黃體生成素受體(luteinizing hormone receptor，LHR)發(fā)揮生物學(xué)作用。FSHR和LHR組織分布廣泛，除胎盤、子宮內(nèi)膜、睪丸，腫瘤組織外，中樞神經(jīng)、肺、肝、脾、腎臟、心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、骨和脂肪組織均有不同水平的表達。因此，促性腺激素除發(fā)揮重要生殖系統(tǒng)影響外，還應(yīng)具有多重生物學(xué)作用，但目前對此尚了解不足[9-11]。

2 年齡相關(guān)垂體促性腺細(xì)胞及FSH、LH的變化

LH和FSH濃度隨年齡增高[3,8,12]，女性分別每年升高4.42%、12.76%，男性4.45%、7.11%，女性56～60歲達峰值后濃度穩(wěn)定，男性緩慢輕度升高，無明顯波動。成年女性[(52.87±13.22)歲]LH和FSH濃度較同齡男性[(53.19±13.14歲)]高近5倍[13]。這些變化的原因，除性激素水平降低對HPG軸垂體促性腺激素合成、釋放負(fù)反饋抑制減弱及性別影響外，垂體促性腺細(xì)胞數(shù)量、功能變化及局部細(xì)胞間互相影響也對LH和FSH的合成與分泌起重要作用。從幼年、成熟到老年，垂體促性腺激素細(xì)胞數(shù)量及釋放FSH和LH量不同[14,15]。迄今，人們對促性腺細(xì)胞老化過程組織學(xué)研究較少，年齡相關(guān)促性腺激素變化的確切機制大多尚待闡明。

3 垂體促性腺激素對骨質(zhì)疏松的影響

骨質(zhì)疏松是老年人最常見的骨骼疾病[4]。隨年齡增長FSH濃度越高，骨密度(bone mineral density，BMD)越低。高FSH水平女性較低FSH者骨丟失增加1.3～2.3倍。絕經(jīng)前血清FSH水平>30 IU/L者骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物濃度顯著升高，絕經(jīng)后婦女血清骨鈣素、Ⅰ型膠原C-末端肽水平與FSH正相關(guān)[17-19]。

研究表明，小鼠卵巢切除導(dǎo)致骨丟失，而卵巢、垂體同時切除則不發(fā)生骨丟失，切除卵巢小鼠敲除FSHR和FSHβ同樣不出現(xiàn)骨丟失。LH對骨質(zhì)影響與FSH相反，成骨細(xì)胞表達LHR，敲除LHR小鼠BMD降低[4,17]。FSH可通過FSHR激活抑制型G蛋白2α(Gi2α)及絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ErK)、核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)及Akt 信號促進破骨細(xì)胞的生成增加和骨吸收。FSHR表達刺激NFκB表達，F(xiàn)SHR表面表達增加促進炎性因子白介素1β(interleukin 1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白介素-6(interleukin 6，IL-6)釋放，間接刺激破骨細(xì)胞生成。體外實驗證明，抑制FSH可阻斷破骨細(xì)胞形成，F(xiàn)SHβ抗體可通過刺激骨形成、抑制骨吸收，減輕骨丟失。研究還觀察到，女性FSHRN680S基因多態(tài)性激活可導(dǎo)致骨吸收增加，骨量下降，而二基因組合，如野生型CYP19A1(芳香化酶)基因3′非翻譯區(qū)或CYP19A1基因標(biāo)志IVS4分別與BMP15、FSHR基因組合發(fā)揮骨保護作用[3,4]。

4 垂體促性腺激素與代謝異常及心血管疾病

垂體促性腺激素升高與血糖、血脂、尿酸代謝異常、高血壓及ASCVD關(guān)系密切[5,18]。男性前列腺癌GnRH激動劑去雄性激素治療(androgen deprivation therapy，ADT)升高FSH，影響心血管功能、促進動脈硬化、增加血栓風(fēng)險[19]。女性多囊卵巢綜合征患者血LH濃度顯著升高、LH/FSH降低，頸動脈內(nèi)中膜厚度(carotid artery intima-media thickness，IMT)顯著增加[20]。

與GnRH激動劑及閹割動物比較，GnRH拮抗劑干預(yù)可顯著降低小鼠FSH水平、脂肪量(fat mass)，高密度脂蛋白升高、低密度脂蛋白降低，動脈硬化斑塊負(fù)荷下降至少2倍。在ADT模型小鼠觀察到，F(xiàn)SH與單核細(xì)胞FSHR結(jié)合上調(diào)核因子-κβ受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κβ，RANK-κβ)，促單核細(xì)胞侵潤動脈硬化斑塊，輔助T細(xì)胞釋放核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κβ ligand，RANKL)、促單核細(xì)胞RANK激活，促進破骨細(xì)胞形成，破骨細(xì)胞吸收動脈硬化斑塊鈣化，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，增加斑塊破裂和血栓形成危險。FSH還可通過血管內(nèi)皮細(xì)胞FSHR誘導(dǎo)血管生成，促進血管細(xì)胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM)1合成增加，募集單核細(xì)胞，影響單核細(xì)胞遷移，提高單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，促進巨噬細(xì)胞分化，形成泡沫細(xì)胞。另外，F(xiàn)SH增加巨噬細(xì)胞合成炎性因子IL-6與TNFα，促發(fā)低度炎性狀態(tài)、動脈硬化形成及胰島素抵抗[3,5]。

基礎(chǔ)研究證明，F(xiàn)SH可通過脂肪細(xì)胞、單核細(xì)胞FSHR刺激增加脂肪合成。FSH與FSHR結(jié)合通過偶連抑制型G蛋白α(Gαi)直接刺激脂肪細(xì)胞和小鼠成纖維細(xì)胞，上調(diào)脂肪基因Fas、Lpl、Pparg表達，誘導(dǎo)脂肪合成；激活FSHR還可降低cAMP，失活轉(zhuǎn)基因鼠棕色脂肪細(xì)胞解偶聯(lián)蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)。肥胖的特征為白色脂肪(white adipose tissue，WAT)過多，UCP1可將WAT轉(zhuǎn)化為褐色脂肪。敲除FSHR可減弱FSH的促進脂肪合成和儲存作用。小鼠阻斷FSH可上調(diào)褐色脂肪細(xì)胞Cox7、Cox8a、Ucp1、Cidea基因，促進脂肪細(xì)胞“米色”轉(zhuǎn)變[3]。

臨床研究觀察到，F(xiàn)SH濃度≥7 IU/L的絕經(jīng)前婦女血清總膽固醇水平顯著高于FSH<7 IU/L者；更年期女性FSH濃度顯著升高，動脈硬化斑塊數(shù)量增加，絕經(jīng)后女性FSH水平變化與血管炎癥關(guān)系密切，隨FSH升高IMT增加，心腦血管病風(fēng)險顯著增高，而低FSH女性，頸動脈硬化輕，IMT低[5,21,22]。橫斷面人群研究顯示，與糖尿病無冠心病人群比較，男性糖尿病伴冠心病患者血漿FSH、LH濃度顯著升高，絕經(jīng)后女性患者無明顯差異，與糖尿病慢性腎病患者比較，糖尿病慢性腎病伴冠心病男性、絕經(jīng)后女性患者FSH與LH濃度均明顯升高[23]。Osadnik等[24]報道，有早發(fā)冠心病家族史的年輕男性(年齡≥18～35歲)，LH每升高1 mIU/ml,早發(fā)冠心病危險增加1.16倍(OR=1.02～1.32，P=0.03)。新近大樣本數(shù)據(jù)顯示，中年男性LH濃度與高血壓分級、2級高血壓患者發(fā)生腦卒中及冠心病的風(fēng)險呈正相關(guān)[18]。老年人高LH與衰弱[25]、老年男性糖尿病、ASCVD及腫瘤風(fēng)險增加有關(guān)[26]。

然而，臨床研究結(jié)果不盡相同，McCarthy等[27]觀察到(男性占72.0%)，血管阻塞的外周血管病(peripheral arterial disease，PAD)患者血FSH濃度低于無血管阻塞PAD。Chosich等[28]發(fā)現(xiàn)，18～40歲男、女性正常成人快速輸入胰島素、脂血，形成高胰島素、高脂血癥可顯著降低LH、FSH水平；男性利拉魯肽治療后FSH和LH水平顯著升高，但體質(zhì)量減輕[29]。

亞洲、歐、美研究結(jié)果相近，女性絕經(jīng)后FSH升高可發(fā)揮有益的心血管保護作用，F(xiàn)SH水平與收縮壓、血脂異常、糖尿病前期/糖尿病危險、ASCVD危險因素升高呈負(fù)相關(guān)[30-32]，絕經(jīng)后女性FSH濃度與IMT呈負(fù)相關(guān)[33]，前瞻性研究基線/隨訪血糖正常、基線血糖正常→空腹血糖受損、基線/隨訪均為空腹血糖受損和基線空腹血糖受損→糖尿病等4組觀察對象5年，結(jié)果表明，從1組到4組FSH、LH濃度逐步降低(P<0.001)。logistic回歸分析顯示，標(biāo)準(zhǔn)化FSH濃度每下降1標(biāo)準(zhǔn)差則空腹血糖受損危險增加3倍、胰島素抵抗(穩(wěn)態(tài)模型評估，胰島素抵抗指數(shù)>2.0)和糖尿病危險增加5倍，LH濃度降低者糖尿病危險性增加2倍。LH/FSH比值降低與空腹血糖受損關(guān)系密切[34]。

與女性不同，不同年齡男性FSH和LH水平變化與體質(zhì)量指數(shù)增高、肥胖、糖尿病及代謝綜合征無明顯相關(guān)[3,35]。臨床研究分別比對中年男性冠心病患者伴或無糖尿病[36]，高血壓/血糖正常、合并糖尿病前期、合并2型糖尿病中年男性患者(50～65歲)[37]血清LH、FSH濃度，結(jié)果均無顯著差異。上述研究結(jié)果不同的確切原因未明。

5 結(jié) 語

垂體促性腺激素除對生殖系統(tǒng)功能有重要影響外，參與多種重要的機體老化相關(guān)疾病的發(fā)展，特別是ASCVD、脂肪和骨代謝異常。隨著年齡增加，中樞神經(jīng)功能減退，F(xiàn)SH和LH合成、分泌發(fā)生變化，可能是這些疾病防治的重要環(huán)節(jié)和靶點。促性腺激素變化與ASCVD關(guān)系復(fù)雜，存在心血管、代謝保護或促進異常發(fā)生雙重作用及性別差異。對此目前尚無明確的認(rèn)識，可能與促性腺激素合成、釋放受下丘腦、卵巢、垂體細(xì)胞自分泌/旁分泌復(fù)雜調(diào)節(jié)因素影響有關(guān)[1,2,7]，因此闡明中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能變化與老化相關(guān)疾病的關(guān)系具有重要意義。