老年男性阻塞性睡眠呼吸暫?；颊卟涣夹哪X血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

蘇小鳳，韓繼明，劉霖，高瑩卉，李建華，徐偉豪，趙力博，，王歡歡，陳開(kāi)兵，林俊嶺，仲琳，郭靜靜，王亞斌，錢(qián)小順

(1延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安 716000；中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心：2呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，5心血管內(nèi)科，北京 100853； 3解放軍總醫(yī)院國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100853；4北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院睡眠中心，北京 102206；6海南省軍區(qū)海口離職干部休養(yǎng)所，?？?570100；7甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，蘭州 730000；8首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100020；9北京大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100013)

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其病理生理機(jī)制，包括胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)激活、內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)均與心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[1]。老年人的缺氧耐受性較強(qiáng)，適度的間歇性低氧反而可保護(hù)其心肌和腦血管的缺血性損傷[2]。成年女性O(shè)SA患者心血管預(yù)后差且腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加4倍,但老年女性心血管預(yù)后情況較好、腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較前也明顯下降[3]。OSA與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，卻僅在青中年患者中表現(xiàn)明顯，在老年人群，尤其是男性患者中其風(fēng)險(xiǎn)性仍未明確[4]。

OSA是老年患者最常見(jiàn)的睡眠呼吸障礙性疾病,老年慢性合并癥具有隱匿性，易被臨床忽視，隨著醫(yī)學(xué)公眾教育的科學(xué)普及和國(guó)民健康素養(yǎng)水平的提高，OSA越來(lái)越受到社會(huì)的關(guān)注。因此，明確老年男性O(shè)SA患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)和腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，積極預(yù)防和干預(yù)尤為重要。目前關(guān)于老年男性O(shè)SA患者M(jìn)ACE及腦卒中長(zhǎng)期預(yù)后的數(shù)據(jù)較少，且研究人群多為單中心樣本，難以綜合反映總體OSA人群MACE和腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此本研究基于對(duì)多中心研究樣本的隨訪調(diào)查，分析老年男性人群OSA的嚴(yán)重程度與MACE和腦卒中累積發(fā)生率的縱向關(guān)聯(lián)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年1月至2017年10月在解放軍總醫(yī)院、北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院、北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京朝陽(yáng)醫(yī)院、解放軍第960醫(yī)院和甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(polysomnography, PSG)首診為OSA的675例老年男性患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)符合OSA診斷，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《成人阻塞性睡眠呼吸暫停多學(xué)科診療指南》[5]；(3)愿意參與本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腎臟疾病、嗜鉻細(xì)胞瘤等引起的繼發(fā)性高血壓；(2)有心肌梗死史，合并冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛、心力衰竭、腦卒中；(3)惡性腫瘤。最終，納入675例OSA患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。本研究已獲得解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：S2019-352-01)。

1.2 觀察指標(biāo)

記錄患者的基線人口學(xué)特征、臨床病史、睡眠參數(shù)及血液指標(biāo)。采用澳大利亞Compumedics分析系統(tǒng)對(duì)患者進(jìn)行整夜PSG，時(shí)間>7 h，監(jiān)測(cè)參數(shù)包括腦電圖、眼電圖、腿動(dòng)、體位、口鼻氣流、胸腹式呼吸、打鼾情況、指間脈搏血氧飽和度等。監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)自動(dòng)分析后由專(zhuān)業(yè)睡眠技術(shù)人員手動(dòng)校對(duì)、評(píng)分，并由睡眠醫(yī)師進(jìn)行審查，記錄患者的總睡眠時(shí)間(total sleep time，TST)、呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)、氧減指數(shù)(oxygen desaturation index，ODI)、平均氧飽和度(mean oxygen saturation，MSaO2)、最低氧飽和度(lowest oxygen saturation，LSaO2)、SaO2<90%時(shí)間占總監(jiān)測(cè)時(shí)間比例(percentage of the times for SaO2<90% in total monitoring time during overnight sleep，T90%)等。

本研究為多中心前瞻性隊(duì)列研究，根據(jù)AHI將納入的OSA患者分為輕度OSA組(對(duì)照組)(5.0 times/h≤AHI<15.0 times/h)、中度OSA組(15.0 times/h≤AHI<30.0 times/h)和重度OSA組(AHI≥30.0 times/h)，其中對(duì)照組155例，年齡67.0(64.0，73.0)歲；中度組197例，年齡65.5(62.0，72.0)歲；重度組323例，年齡65.0(62.0，69.0)歲。2名經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的人員每3個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行一次隨訪，隨訪形式包括電話隨訪和門(mén)診隨訪，每次隨訪均對(duì)患者的臨床癥狀、體征、心腦血管預(yù)后及其他疾病發(fā)生情況進(jìn)行記錄，隨訪終點(diǎn)事件為MACE(包括心血管死亡、心肌梗死、需住院的不穩(wěn)定型心絞痛和需住院的心力衰竭)和腦卒中的發(fā)生率。隨訪對(duì)象的基線資料及隨訪結(jié)局的錄入均經(jīng)第三方專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行質(zhì)量控制和校對(duì)。隨訪過(guò)程中失訪14人，未超過(guò)總隨訪例數(shù)的10%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者臨床特征比較

675例患者，年齡60～96歲，中位年齡66.0(62.0，71.0)歲。對(duì)照組中位AHI 為9.3(6.9，12.5)次/h，中度組為21.6(18.5，26.5)次/h；重度組為48.5(38.3，58.9)次/h。3組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、ODI、MSaO2、LSaO2、T90%及頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組患者臨床特征比較詳見(jiàn)表1。

表1 3組患者臨床特征比較

2.2 3組患者M(jìn)ACE和腦卒中發(fā)生率比較

Kaplan-Meier法生存分析結(jié)果顯示，3組老年男性O(shè)SA患者腦卒中累積發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log rank test：P=0.011)。3組間生存曲線圖存在部分交叉，進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)，年齡、BMI、高脂血癥(Log rank test：P均>0.05)是潛在混雜因素。3組老年男性O(shè)SA患者組間MACE的累積發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log rank test：P=0.635；圖1,圖2)。

圖1 Kaplan-Meier 生存曲線法評(píng)估MACE累計(jì)發(fā)生率

圖2 Kaplan-Meier 生存曲線法評(píng)估腦卒中累計(jì)發(fā)生率

2.3 老年男性O(shè)SA嚴(yán)重程度與MACE和腦卒中的Cox回歸分析

將老年男性O(shè)SA患者的MACE和腦卒中發(fā)生狀況各自作為因變量，賦值1=發(fā)生,0=未發(fā)生,t=生存期。將OSA患者的AHI分組作為主要自變量，調(diào)節(jié)其他次要的混雜協(xié)變量，建立Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，僅重度OSA組的腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加(HR=5.43,95%CI1.56～18.82,P<0.05)。年齡(HR=1.04,95%CI1.01～1.08,P<0.05)、頸動(dòng)脈粥樣硬化(HR=2.64,95%CI1.51～4.63,P<0.05)是老年男性O(shè)SA患者M(jìn)ACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但相比于對(duì)照組，中度和重度OSA組MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.96,95%CI0.45～2.02；HR=1.07,95%CI0.43～2.65)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

表2 Cox回歸分析模型中不同OSA組MACE和腦卒中發(fā)生率

3 討 論

OSA是老年男性患者最常見(jiàn)的一種臨床診斷不足的睡眠呼吸障礙性疾病，其特征是睡眠期反復(fù)發(fā)作的上呼吸道阻塞，致夜間睡眠碎片化和機(jī)體間歇性缺氧。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)評(píng)估合并癥對(duì)心腦血管疾病負(fù)擔(dān)的臨床研究未將OSA視為潛在的危險(xiǎn)因素[6]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比,重度OSA組老年男性人群的腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加；年齡和頸動(dòng)脈粥樣硬化是老年男性O(shè)SA患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但在老年男性人群中，OSA的嚴(yán)重程度與MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加無(wú)關(guān)。

OSA的嚴(yán)重程度與MACE和腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均顯著相關(guān)[7]。夜間血壓的加劇和動(dòng)脈硬化引起的左心室后負(fù)荷增加及阻塞型呼吸暫停事件發(fā)作期間胸腔內(nèi)壓力的過(guò)大波動(dòng)可間接導(dǎo)致心臟重塑和腦部血循環(huán)的中斷。此外，OSA還可引起自主神經(jīng)系統(tǒng)波動(dòng)，典型表現(xiàn)為阻塞型呼吸暫停事件發(fā)生期副交感神經(jīng)的激活增強(qiáng)以及阻塞型呼吸暫停事件發(fā)生后交感神經(jīng)的興奮而導(dǎo)致MACE或腦卒中發(fā)生[8]。年齡對(duì)大多數(shù)心腦血管結(jié)局預(yù)后(心力衰竭、缺血性心臟病、腦卒中和心律不齊)有影響，與年輕OSA患者相比，老年患者的氣道更易塌陷但其呼吸困難程度卻較低[9]。

OSA的嚴(yán)重程度還存在性別差異，男性體質(zhì)量的增加往往比女性更集中，集中的脂肪分布影響肺容量。其次，男性的氣道較女性長(zhǎng)，女性的呼吸負(fù)荷反應(yīng)卻比男性好，因而男性更易發(fā)生咽部塌陷[10]。此外，人群的心腦血管疾病負(fù)擔(dān)也存在性別差異，老年女性更易患腦血管疾病，但MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低[11]。

雖已證實(shí)，OSA與中青年男性的MACE風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),并可使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，但尚不清楚它是否也是老年男性O(shè)SA患者的危險(xiǎn)因素，特別是在心血管預(yù)后方面[4]。從生理學(xué)角度看，老年人對(duì)適度的間歇性缺氧具有較強(qiáng)的耐受性[12]；其次，機(jī)體的自我保護(hù)機(jī)制，過(guò)度的呼吸努力和(或)呼吸頻率的加快，通過(guò)增加上呼吸道肌肉的活動(dòng)而代償氣道狹窄，同時(shí)平衡機(jī)體的缺氧以減少M(fèi)ACE和腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)前，在冠心病或房顫患者中，關(guān)于OSA相關(guān)腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)尚不足，現(xiàn)有研究表明，這些人群的腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，但老年患者可能除外[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，重度OSA是老年男性患者發(fā)生腦卒中事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但在老年男性人群中，OSA的嚴(yán)重程度與MACE發(fā)病率的增加沒(méi)有任何關(guān)聯(lián)。雖然Gottlieb等[13]研究結(jié)果表明，在40～70歲的男性中,OSA發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)增加10%。但也有研究[14]證實(shí)，僅未經(jīng)持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療的嚴(yán)重OSA與老年人的心血管死亡相關(guān)，輕中度OSA組與非OSA對(duì)照組相比未顯示出任何差異。薈萃分析還顯示，男性O(shè)SA患者僅心血管死亡發(fā)生率增加，缺血性心臟病等其他心血管風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)明顯變化；但隨著AHI的增加，發(fā)生心血管事件的可能性增大，因該研究的樣本人群不僅包括老年OSA患者，還包括中青年OSA[15]。以上研究表明，中度OSA的老年患者具有顯著的生存優(yōu)勢(shì)，而重度OSA的老年患者也沒(méi)有顯示出過(guò)高的MACE及全因死亡率,因此老年OSA患者整體的生存優(yōu)勢(shì)反映了與呼吸暫停相關(guān)的心臟保護(hù)適應(yīng)性途徑的激活[2]，但該適應(yīng)性保護(hù)機(jī)制可能無(wú)法在腦血管系統(tǒng)中形成。

本研究存在一定局限性：(1)平均43個(gè)月的中位隨訪期較短，終點(diǎn)結(jié)局事件可能未完全發(fā)生；(2)雖選取的是同一時(shí)間段的全樣本，但最終納入的符合標(biāo)準(zhǔn)的研究人群以60～75歲的年輕老年人居多，未能完全排除可能的選擇性偏倚。然而，這些局限并不能否定本研究的價(jià)值。

綜上所述，僅經(jīng)PSG確診的重度老年男性O(shè)SA患者是腦卒中事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的高危人群，而OSA的嚴(yán)重程度與MACE的發(fā)生無(wú)相關(guān)性，但年齡和頸動(dòng)脈粥樣硬化是老年男性O(shè)SA患者M(jìn)ACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的潛在因素。因此，調(diào)節(jié)體內(nèi)血脂水平，有效治療老年男性O(shè)SA患者合并的頸動(dòng)脈粥樣硬化，可能更有益于患者整體心腦血管系統(tǒng)的健康。