酮咯酸氨丁三醇注射液臨床應(yīng)用的藥物相關(guān)問(wèn)題分析

張冠軍

（安徽省蚌埠市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 蚌埠 233000）

酮咯酸氨丁三醇是首個(gè)可供靜脈注射使用的非甾體抗炎藥（NSAIDs），通過(guò)抑制環(huán)氧合酶的活性而影響花生四烯酸的代謝，減少前列腺素的合成，從而抑制發(fā)熱、疼痛和炎性反應(yīng)［1］。相較于阿片類藥物，酮咯酸氨丁三醇鎮(zhèn)痛活性強(qiáng)、起效快、無(wú)成癮性、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、無(wú)呼吸抑制作用，臨床用于術(shù)后鎮(zhèn)痛［2］。藥物相關(guān)問(wèn)題（DRP）是指與藥物治療相關(guān)或可能相關(guān)的不良事件，可能或已對(duì)預(yù)期治療結(jié)果造成干擾［3］。Granada- Ⅱ分類法是將藥物使用過(guò)程中潛在的或明確存在的DRP 歸類為必要性、有效性、安全性三大類，更系統(tǒng)地發(fā)現(xiàn)藥物治療過(guò)程中可能存在的問(wèn)題［4］。本研究中基于Granada-Ⅱ分類法探討了酮咯酸氨丁三醇注射液臨床應(yīng)用的DRP，以促進(jìn)臨床合理用藥?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)收集我院2020 年10 月至12 月收治的使用酮咯酸氨丁三醇注射液（山東華魯有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052634，規(guī)格為每支1 mL∶30 mg）的住院患者的一般資料，包括性別、年齡、適應(yīng)證、收治科室、用藥方案、聯(lián)合用藥、藥品不良反應(yīng)，剔除住院時(shí)間不超過(guò)3 d、自動(dòng)出院、轉(zhuǎn)院和死亡的患者。

1.2 方法

采用Granada-Ⅱ分類法，結(jié)合酮咯酸氨丁三醇注射液的藥品說(shuō)明書(shū)及《酮咯酸鎮(zhèn)痛專家共識(shí)》［2］《成人手術(shù)后疼痛處理專家共識(shí)》［5］《普通外科圍手術(shù)期疼痛管理上海專家共識(shí)（2020 版）》［6］《中國(guó)胸外科圍手術(shù)期疼痛管理專家共識(shí)（2018 版）》［7］《急性閉合性軟組織損傷診療與疼痛管理專家共識(shí)》［8］，制訂酮咯酸氨丁三醇注射液臨床應(yīng)用的DRP分類標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表1）。據(jù)此分析和評(píng)價(jià)用藥必要性、有效性、安全性問(wèn)題。

表1 酮咯酸氨丁三醇注射液臨床應(yīng)用的DRP分類標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 Classification standards of DRP in clinical application of Ketorolac Tromethamine Injection

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

共納入患者 261 例，其中男 170 例（65.13%），女91 例（34.87%）；14～16歲4例（1.53%），17～64歲203例（77.78%），65～86 歲 54 例（20.69%），平均（50.24 ±35.76）歲；急診外科 163 例（62.45%），胸外科 51 例（19.54%），骨科40例（15.33%），泌尿外科7例（2.68%）。

2.2 發(fā)生DRP 的科室分布

發(fā)生 DRP 患者 223 例（85.44%），其中泌尿外科6 例，骨科 33 例，胸外科 47 例，急診外科 137 例，共發(fā)生DRP 381例次。詳見(jiàn)表2。

表2 酮咯酸氨丁三醇注射液發(fā)生DRP的科室分布［例（%），n=381］Tab.2 Distribution of departments of DRP in Ketorolac Tromethamine Injection［cases（%），n=381］

2.3 DRP 的具體問(wèn)題

DRP 主要為安全性及必要性問(wèn)題，包括DRP6 232例次（60.89%），DRP5 111 例次（29.13%），DRP2 38 例次（9.97%）；DRP6主要表現(xiàn)為超推薦劑量用藥、重復(fù)用藥、療程過(guò)長(zhǎng)，DRP5 主要表現(xiàn)為禁忌證用藥、藥物相互作用，DRP2主要表現(xiàn)為適應(yīng)證不適宜。詳見(jiàn)表3。

表3 酮咯酸氨丁三醇注射液DRP的具體問(wèn)題Tab.3 Specific problems of DRP in Ketorolac Tromethamine Injection

3 討論

3.1 必要性

本院患者DRP 必要性問(wèn)題主要為DRP2，表現(xiàn)為適應(yīng)證不適宜，急診外科29 例次（76.32%），包括閉合性骨折、急診外傷伴輕度疼痛。酮咯酸氨丁三醇可用于骨折、膽絞痛、腎絞痛等急性中、重度疼痛且無(wú)需手術(shù)患者的治療，不適用輕度或慢性疼痛的治療。對(duì)于本院閉合性骨折及急診外傷伴輕度疼痛的非手術(shù)患者，為了快速止痛、散瘀消腫、減少炎性介質(zhì)的釋放和轉(zhuǎn)運(yùn)、改善微循環(huán)，可推薦使用NSAIDs（如氟比洛芬凝膠貼膏）或?qū)σ阴０被樱?］；或推薦雙氯芬酸鈉、布洛芬等［9］。

3.2 安全性

3.2.1 禁忌證用藥

發(fā)生DRP 2 例次（0.52%），表現(xiàn)為有胃穿孔手術(shù)史和血小板減少癥患者臨床應(yīng)用酮咯酸氨丁三醇注射液，各1 例次。酮咯酸氨丁三醇為非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑，可抑制血小板的功能，誘發(fā)胃腸道損傷等ADR［10］，用于老年患者此問(wèn)題尤為突出［11］。既往有胃腸道損傷的患者使用NSAIDs，其胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率增加了2.50%～5.00%［12］。故建議應(yīng)用酮咯酸氨丁三醇前，臨床醫(yī)師應(yīng)詢問(wèn)患者有無(wú)消化道病史及近期是否服用抑制血小板藥物，盡量避免高危患者臨床靜脈使用酮咯酸氨丁三醇。

3.2.2 藥物相互作用

發(fā)生DRP 109 例次（28.61%）。酮咯酸氨丁三醇注射液聯(lián)用頭孢呋辛、頭孢哌酮舒巴坦等頭孢菌素類及硝咪唑類抗菌藥物發(fā)生DRP 104 例次（27.30%），主要為手術(shù)患者。酮咯酸氨丁三醇具有術(shù)后鎮(zhèn)痛作用，Ⅰ類、Ⅱ類切口手術(shù)預(yù)防切口感染常選擇第1 代、第2 代頭孢菌素和/或硝咪唑類抗菌藥物預(yù)防切口感染，酮咯酸氨丁三醇含有微量乙醇，與頭孢菌素、硝咪唑類抗菌藥物聯(lián)用，可能發(fā)生藥源性雙硫侖樣反應(yīng)［13］。藥源性雙硫侖樣反應(yīng)具有滯后性，臨床表現(xiàn)為顏面潮紅、心悸、胸悶、惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、呼吸困難、視物模糊、出汗等，與麻醉后的ADR 癥狀相似［14］。故臨床實(shí)際發(fā)生的藥源性雙硫侖樣反應(yīng)可能被忽視，本研究中雖未收集到雙硫侖樣反應(yīng)的ADR 報(bào)告，但仍需告知醫(yī)師臨床使用頭孢菌素類及硝咪唑類抗菌藥物時(shí)應(yīng)避免聯(lián)用酮咯酸氨丁三醇注射液，以減少ADR發(fā)生。

酮咯酸氨丁三醇注射液聯(lián)用貝那普利、卡托普利血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）發(fā)生DRP 4 例次（1.05%），聯(lián)合托拉塞米、呋塞米袢利尿劑藥物發(fā)生DRP 12 例次（3.15%）。一項(xiàng)納入78 379 例患者的對(duì)照研究顯示，NSAIDs聯(lián)合ACEI或（和）袢利尿劑與單用比較，發(fā)生腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（P< 0.05）［15］。NSAIDs 可抑制前列腺素E2的合成及其介導(dǎo)的入球小動(dòng)脈的擴(kuò)張，改變腎血流動(dòng)力學(xué)，增加缺血性急性腎小管壞死及其他腎毒性藥物相關(guān)性腎小管損傷的風(fēng)險(xiǎn)［16］。ACEI 通過(guò)拮抗血管緊張素（Ang）Ⅱ受體導(dǎo)致腎臟灌注和腎小球?yàn)V過(guò)率均降低［17］。袢利尿劑能降低腎臟有效循環(huán)血流量，導(dǎo)致腎血流灌注不足和腎小球?yàn)V過(guò)率下降［18］。ACEI 與袢利尿劑經(jīng)腎臟排泄，均影響前列腺素E2的代謝，與酮咯酸氨丁三醇聯(lián)用可增加腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)。故臨床若必須使用上述藥物，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的腎功能指標(biāo)和可能出現(xiàn)的ADR。

3.2.3 超推薦劑量、重復(fù)用藥

給藥方式或年齡不同，酮咯酸氨丁三醇注射液的推薦劑量均不同［2，6］。超推薦劑量用藥發(fā)生DRP 81例次（21.26%），包括單次給藥用量不適宜DRP 69 例次（18.11%），多次給藥用量不適宜DRP 12例次（3.15%）。14～16歲患者用量不適宜發(fā)生DRP 4例次（1.05%），具體表現(xiàn)為靜脈注射單次給藥劑量30 mg，高于推薦最大單次劑量15 mg及靜脈注射多次給藥。17～64歲患者用量不適宜39 例次（10.24%），具體表現(xiàn)為靜脈注射給藥劑量60 mg，高于推薦最大單次劑量30 mg。65～86 歲患者用量不適宜38例次（9.97%），其中靜脈注射用量不適宜34例次，具體表現(xiàn)為給藥劑量30～60 mg，高于推薦最大單次劑量15 mg；肌肉注射用量不適宜DRPs 4 例次，具體表現(xiàn)為單次給藥劑量60 mg，高于推薦最大單次劑量30 mg；多次給藥，每次30 mg，高于推薦最大單次劑量15 mg。NSAIDs 的鎮(zhèn)痛作用具有“封頂”效應(yīng)，不會(huì)隨藥物劑量的增加而增加，且藥物血漿蛋白結(jié)合率高，隨著劑量的累積，ADR 發(fā)生率也會(huì)增加，不建議成人超日最大劑量使用［5，19］。老年患者基礎(chǔ)代謝率低，易造成藥物蓄積，宜低劑量慎重給藥；兒童患者應(yīng)嚴(yán)格遵循藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量用藥，并避免多次用藥。NSAIDs重復(fù)用藥發(fā)生DRP 52 例次（13.65%），不僅不會(huì)提高鎮(zhèn)痛效果，還會(huì)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)［20］，故不建議重復(fù)使用NSAIDs。

3.2.4 超療程用藥

療程過(guò)長(zhǎng)用藥發(fā)生DRP 99 例次（25.98%），其中最長(zhǎng)療程達(dá)17 d，酮咯酸氨丁三醇注射液連續(xù)給藥一般不超過(guò)5 d［2，6］。對(duì)于65歲以上的老年患者，平均日劑量超過(guò)60 mg，療程超過(guò)5 d，胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（P<0.05）［21］，建議臨床醫(yī)師對(duì)術(shù)后疼痛進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，堅(jiān)持個(gè)體化原則，及時(shí)調(diào)整鎮(zhèn)痛方案。對(duì)于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛，建議采用多模式鎮(zhèn)痛管理和預(yù)防性鎮(zhèn)痛［5-6］，盡可能低劑量、短療程使用 NSAIDs［2，6］，最大程度地減少術(shù)后疼痛，降低ADR發(fā)生率。

3.3 結(jié)語(yǔ)

本院酮咯酸氨丁三醇注射液臨床DRP 主要涉及必要性、安全性問(wèn)題，主要表現(xiàn)為適應(yīng)證不適宜、藥物相互作用、重復(fù)用藥、超推薦劑量用藥、療程過(guò)長(zhǎng)，急診外科的DRP 較突出。醫(yī)院應(yīng)制訂針對(duì)性干預(yù)措施，加強(qiáng)其在臨床應(yīng)用中的規(guī)范化管理，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和干預(yù)臨床用藥，減少和避免DRP的發(fā)生，促進(jìn)臨床安全、合理用藥。