基于OpenFDA 數據庫挖掘與評價達托霉素上市后的不良反應*

展敬倫 ，石 健 ，柴 雙 ，劉曉東

（1. 中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院藥學部，遼寧 沈陽 110004；2. 中國醫(yī)科大學藥學院第二臨床藥學教研室，遼寧 沈陽 110001）

達托霉素是新型環(huán)脂肽類抗菌藥物，從玫瑰孢鏈霉菌的發(fā)酵液中提取獲得，對革蘭陽性菌的殺滅作用較好。其由美國Cubist 公司研發(fā)［1］，于 2003 年獲得美國食品藥物管理局（FDA）批準用于治療由革蘭陽性菌導致的復雜性皮膚及軟組織感染，2006 年被批準用于治療由金黃色葡萄球菌引起的菌血癥和右側心內膜炎。其作用機制與其他抗菌藥物不同，可在游離鈣離子存在的條件下將其尾部插入細菌細胞膜中，形成離子外流通道［2-3］，當鉀離子通過時，細胞膜快速去極化，破壞細菌DNA、RNA 和蛋白質的生物合成，最終導致細菌非裂解性死亡。隨著達托霉素的廣泛應用，藥品不良反應（ADR）日漸增多。2010 年，FDA 警示在靜脈注射達托霉素時應警惕嗜酸性粒細胞性肺炎。FDA 公共數據開放項目（OpenFDA）數據庫于2004年6月正式啟動［4］，基于云平臺技術可自動更新數據。本研究中檢索了OpenFDA藥品不良事件數據庫中達托霉素ADR的相關數據，并進行匯總與分析，以保障臨床安全、合理用藥?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據檢索

數據來源于OpenFDA 藥品不良事件數據庫中的API 模塊。進入 API 模塊中的“How to use the API”板塊，了解并學習關于API 模塊的使用方法；選擇“Explore the API with an interactive chart”板塊，利用平臺自帶的交互式圖表板塊，根據研究需求檢索數據，可在“view”框中選擇相應的字段，在灰色輸入框中輸入相應術語查詢數據庫。

1.2 研究方法

以“達托霉素”為目標藥物，以OpenFDA 數據庫中的APIs 模塊為基礎，采用數據庫交互式圖表板塊進行訪問。以“daptomycin”為字段在“patient.drug.medicinalproduct”中進行檢索，結合本研究所需數據，在“view”框和灰色自定義參數搜索框中選擇或輸入不同的計數字段和查詢字段，獲得所需數據及圖表。檢索時段為2004年1月1日至2021年10月31日。

2 結果

2.1 ADR 報告

年度分布：共檢索到達托霉素ADR 報告4 301 份，ADR報告年度報告數量整體呈增長趨勢。詳見圖1。

圖1 達托霉素ADR報告年度分布Fig.1 Annual distribution of ADR reports of daptomycin

上報人員職業(yè)分布：見表1。

表1 達托霉素ADR上報人員職業(yè)分布（n=4 301）Tab.1 Occupational distribution of personnel reporting ADR of daptomycin（n=4 301）

國家分布：4 301 份 ADR 報告中，共 4 264 份報告注明了國家，排名前5 的國家分別為美國、法國、英國、意大利、西班牙，分別報告2 263，486，342，194，187份。

嚴重程度：嚴重ADR 分別報告住院、死亡、危及生命、殘疾或其他嚴重疾病，共5 446 例次，且每份報告中可能上報多種ADR。其中，住院、死亡、危及生命、殘疾或其他嚴重疾病分別為2 151 例次（39.50%）、654 例次（12.01%）、412例次（7.57%）、79例次（1.45%）、2 150例次（39.48%）。

類型分布：應用達托霉素后出現的ADR 類型排名前10 的見表2，涉及肌肉骨骼系統、呼吸系統、免疫系統等。

表2 達托霉素排名前10的ADR類型分布（n=2 248）Tab.2 Type distribution of top ten ADR of daptomycin（n=2 248）

2.2 患者情況

性別和年齡：應用達托霉素出現ADR 的患者中，男2 393 例（55.64%），女1 554 例（36.13%），未知354 例（8.23%）；報告中明確注明年齡的374 例，主要分布在19～64歲。詳見表3。

表3 達托霉素ADR報告中患者年齡分布Tab.3 Age distribution of patients in ADR reports of daptomycin

適應證：4 301 份達托霉素的 ADR 報告中，1 048 份適應證項缺失，且每份報告中可能填寫多個用藥目的或適應證。除缺失外，報告數排名前5的適應證見表4。

表4 達托霉素ADR報告排名前5的適應證分布（n=1 464）Tab.4 Distribution of indications in the top five ADR reports of daptomycin（n=1 464）

轉歸情況：4 301 份 ADR 報告中，2 644 份明確注明患者轉歸情況。詳見表5。

表5 達托霉素ADR報告中患者的轉歸情況（n=4 301）Tab.5 Outcome of patients in datamycin ADR reports（n=4 301）

3 討論

達托霉素由美國Cubist公司研發(fā)，于2003年9月在美國上市［1］，故美國提交ADR 的報告最多（2 263 份），超總報告數的1/2。4 301 份有關達托霉素的ADR 報告中，導致住院、死亡、危及生命、殘疾或其他嚴重疾病的嚴重ADR報告5 446例次，可能與人們更重視嚴重ADR的上報有關。

達托霉素導致的ADR 類型中，發(fā)生次數最多的是發(fā)熱（350 份）和寒戰(zhàn)（277 份）；橫紋肌溶解和嗜酸性粒細胞性肺炎報告較多，分別為202 份和205 份，均屬達托霉素的罕見ADR，出現此情況則預示病情嚴重、危及生命。橫紋肌溶解與達托霉素破壞橫紋肌細胞的結構與功能有關，橫紋肌細胞受到損傷或破壞后，將肌紅蛋白、肌酸激酶（CK）等細胞內容物釋放到血液循環(huán)中，從而出現一系列臨床癥狀［5］，表現為肌痛、肌無力、醬油色尿或濃茶色尿等。但臨床表現此典型癥狀的病例數不足10%［6］，故需檢測相應的血液成分進行輔助診斷。普遍認為，血清CK 值高于正常范圍（18.0～198.0 U/ L）上限的5 倍（> 1 000 U/L）即可診斷為橫紋肌溶解［7］。動物實驗發(fā)現，達托霉素對橫紋肌的影響主要取決于2次的給藥時間間隔，而非血藥濃度峰值或血藥濃度- 時間曲線下面積［8］，故目前推薦的給藥方案為每日1 次。給藥過程中應密切監(jiān)測血清CK，一旦CK>1 000 U/L且伴有相關癥狀，或無相關癥狀但CK>2 000 U/L 時，應立即停藥并進行對癥支持治療［9］。橫紋肌溶解常伴發(fā)急性腎功能損傷，其作用機制可能為橫紋肌溶解釋放出的肌紅蛋白在通過腎臟排出體外的過程中堵塞腎小管，并引發(fā)腎血管收縮、腎血流灌注不足，進而導致急性腎功能衰竭［10］。10%～40%的橫紋肌溶解會引發(fā)急性腎功能損傷［6］，占急性腎功能損傷發(fā)病原因的15%。雖然本研究中報告出現急性腎功能損傷ADR 有263 份，但其中一部分病例極有可能由橫紋肌溶解而間接導致。

嗜酸性粒細胞性肺炎典型的臨床表現為外周血嗜酸性粒細胞增多，且多伴肺部浸潤，可出現發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，嚴重時會出現呼吸衰竭。其發(fā)生機制可能為：1）該藥物與肺部表面活性物質結合，在肺泡不斷積累到一定濃度后，肺泡上皮細胞受到損傷并引發(fā)炎癥［11-12］；2）與免疫反應有關［13］，該藥物先刺激T 淋巴細胞，使其聚集并釋放出白細胞介素5，該炎性因子能促進嗜酸性粒細胞產生，且可通過各種機制使其聚集到肺泡，肺泡巨噬細胞還可通過產生嗜酸性粒細胞活化趨化因子而促進嗜酸性粒細胞聚集到肺部，從而導致細胞損傷。若出現嗜酸性粒細胞性肺炎的癥狀和體征，建議立即停藥，并進行醫(yī)學評估，推薦給予全身性類固醇治療。