枸櫞酸鈉抗凝用于膿毒癥伴急性腎損傷連續(xù)性腎臟替代治療的效果及對凝血功能的影響*

韋妍飛，李 琪，孫 婧

（廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院綜合重癥醫(yī)學科，廣西 桂林 541002）

膿毒癥是由各種致病微生物侵襲引發(fā)全身嚴重感染，從而引起的全身炎性反應綜合征，表現(xiàn)為高熱、呼吸困難、心率、血常規(guī)改變等嚴重癥狀［1-2］。若短時間內(nèi)無法有效控制感染，感染灶會進一步擴大，可能累及機體多個器官，出現(xiàn)全身多器官衰竭。40%的膿毒癥患者伴有急性腎損傷，導致并發(fā)多器官功能紊亂綜合征，嚴重影響預后［3-4］。因此，對于膿毒癥伴急性腎損傷患者應給予積極、有效的治療措施，以緩解病情進展。目前，其主要治療手段為連續(xù)性腎臟替代治療，通過調(diào)節(jié)機體水電解質(zhì)平衡，同時清除體內(nèi)各種毒素、代謝產(chǎn)物、致炎因子等，但可能存在體外循環(huán)凝血現(xiàn)象，嚴重影響治療效果，并出現(xiàn)血液循環(huán)障礙，危及生命。故對腎臟替代治療患者實施有效的抗凝治療至關(guān)重要［5］。全身肝素抗凝的效果較好，但會增加全身出血風險，并可能誘發(fā)血小板減少等不良事件［6］。枸櫞酸鈉局部或全身應用的抗凝效果良好，并有抗氧化和抗炎等協(xié)同作用［7］。膿毒癥患者普遍存在凝血功能障礙及高炎性反應狀態(tài)，故本研究中探討了枸櫞酸鈉抗凝在膿毒癥伴急性腎損傷連續(xù)性腎臟替代治療中的效果，以及對患者凝血功能指標、炎性因子水平的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：確診為膿毒癥，符合《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》中的診斷標準［8］；伴急性腎損傷；采用連續(xù)性腎臟替代治療，能耐受該治療方法；對本研究中所用藥物無禁忌證。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審批，倫理學批件號為2019（KY-E-026）；患者自愿參與本研究。

排除標準：器官功能嚴重衰竭至終末期；病情變化后原治療方案不適宜；檢測數(shù)據(jù)缺失，不足以評估療效；死亡。

病例選擇與分組：選取我院2019 年7 月至2021 年6 月收治的膿毒癥伴急性腎損傷患者90 例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各45例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=45）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=45）

1.2 方法

兩組患者均行連續(xù)性腎臟替代治療，以及臥床休息、吸氧、輔助通氣、抗感染、補液、維持酸堿電解質(zhì)平衡等治療。采用DiapactCRRT 機（德國貝朗公司）治療，以CVVH模式行連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過，參數(shù)設(shè)置為超濾時間48 h、間隔24～36 h、血流量100～150 mL/min，每周2 次。對照組患者皮下注射肝素鈉注射液（國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H20033326，規(guī)格為每支2 mL∶12 500 U）全身抗凝治療，首次給藥5 000 U，后續(xù)維持劑量為10～15 U/（kg·h），根據(jù)凝血情況調(diào)整肝素用量。觀察組患者給予抗凝血用枸櫞酸鈉溶液（成都青山利康藥業(yè)有限公司，國藥準字H20045612，批號為A1902064，規(guī)格為每支200 mL∶8 g）局部抗凝治療，初始泵速為腎臟替代治療血流速率的1.2～1.5 倍，置換液應用10%氯化鉀注射液10 mL + 25%硫酸鎂注射液3.2 mL+10%氯化鈉注射液10 mL+滅菌注射用水750 mL + 0.9%氯化鈉注射液3 000 mL，并予以10%葡萄糖酸鈣注射泵經(jīng)輸液管路連接到血濾管靜脈端，外周靜脈輸注5%碳酸氫鈉20～30 mL/h。調(diào)整枸櫞酸鈉及鈣劑的速率，使過濾器后的游離鈣目標值為0.2～0.4 mmol/L，外周血游離鈣目標值為1.0～1.2 mmol/L。

1.3 觀察指標與療效判定標準

腎功能指標：采集患者空腹靜脈血各3 mL，采用DL12MB 型臺式高速離心機（長沙英泰儀器廠）離心，轉(zhuǎn)速為3 000 r / min、離心時間為15 min、離心半徑為6 cm，分離得血清。采用DKP - 620 型全自動生化分析儀（無錫華衛(wèi)德朗儀器有限公司）檢測，包括尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）、β2微球蛋白（β2-MG），檢測試劑盒購于大連美倫生物科技有限公司。

凝血功能指標：采用XL - 1000E 型全自動血凝分析儀（武漢科爾達醫(yī)療科技有限公司）檢測，包括凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）和纖維蛋白原（Fib）水平。

炎性因子水平：取血清標本，采用放射免疫分析法檢測患者的超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、單核細胞趨化因子 -1（MCP-1）、白細胞介素4（IL-4）水平，檢測儀器為CT-7600 型放射免疫分析儀（深圳迪瑞醫(yī)療科技公司），檢測試劑盒購于上海信帆生物科技有限公司。

治療安全性：評估患者治療期間的不良反應發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、發(fā)熱、血小板減少、腹瀉等。

療效判定［9］：顯效，膿毒癥及器官衰竭等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，器官功能恢復正常，腎功能指標、凝血功能指標、炎性因子處于正常水平；有效，癥狀均有一定好轉(zhuǎn)，器官功能、腎功能指標、凝血功能指標、炎性因子水平均有改善；無效，癥狀、體征、炎性因子、器官功能均無改善?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件分析。計量資料均符合正態(tài)分布和方差齊性規(guī)律，以表示，行t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

表2 兩組患者腎功能指標及炎性因子水平比較（，n=45）Tab.2 Comparison of the levels of renal function indexes and inflammatory factors between the two groups（，n=45）

表2 兩組患者腎功能指標及炎性因子水平比較（，n=45）Tab.2 Comparison of the levels of renal function indexes and inflammatory factors between the two groups（，n=45）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05。表3同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05（for Tab.2 - 3）.

組別治療后6.41±1.94*8.79±2.42*5.147 0.000 β2-MG（mg/L）治療前7.73±1.29 8.09±1.26 1.339 0.184 SCr（mmol/L）治療前190.39±21.44 191.74±23.44 0.367 0.714治療后104.92±11.33*113.54±13.26*3.669 0.000治療后2.98±0.67*3.57±0.76*3.906 0.000 hs-CRP（mmol/L）治療前38.42±5.11 39.41±5.47 0.887 0.377觀察組對照組t值P值治療后11.44±2.98*15.12±3.22*5.627 0.000 BUN（mmol/L）治療前18.58±3.12 17.87±3.27 1.054 0.295 MCP-1（mmol/L）治療前140.31±16.24 141.62±17.23 0.371 0.711治療后84.22±8.93*91.34±9.21*3.723 0.000 IL-4（mg/L）治療前77.73±8.29 78.69±8.26 0.550 0.583治療后32.98±4.67*38.17±5.76*4.695 0.000

表3 兩組患者凝血功能指標水平比較（，n=45）Tab.3 Comparison of coagulation function indexes levels between the two groups（，n=45）

表3 兩組患者凝血功能指標水平比較（，n=45）Tab.3 Comparison of coagulation function indexes levels between the two groups（，n=45）

組別觀察組對照組t值P值PT（s）治療前10.79±2.03 10.38±2.02 0.960 0.339治療后13.76±2.04*17.27±2.54*7.228 0.000 TT（s）治療前12.40±2.01 12.02±1.98 0.903 0.369治療后16.15±2.51*18.01±2.63*3.432 0.001 APTT（s）治療前30.96±3.87 30.23±3.83 0.923 0.359治療后35.56±3.60*39.12±3.62*6.994 0.000 Fib（g/L）治療前3.40±0.54 3.49±0.51 0.812 0.418治療后3.12±0.52*2.48±0.42*6.423 0.000

表4 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=45］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=45］

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%），n=45］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=45］

3 討論

為了保障腎臟替代治療的順利進行，治療期間給予相應抗凝治療至關(guān)重要。既往采用全身肝素抗凝治療的效果雖然較好，但會增加患者的全身出血風險，并可能誘導血小板減少等不良事件的發(fā)生。本研究中觀察組患者給予局部枸櫞酸鈉抗凝治療，相較于對照組患者的全身肝素抗凝，患者的治療效果顯著提升，表明枸櫞酸鈉在膿毒癥伴急性腎損傷患者中的治療效果良好。

枸櫞酸鈉通過枸櫞酸根離子和血液鈣離子生成難解離的可溶性枸櫞酸鈣，絡(luò)合物枸櫞酸鈣易溶于水，且不易解離，進一步使血液中的鈣離子減少，阻止凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，抑制凝血過程，阻止血液凝固，從而發(fā)揮良好的抗凝效果［10-11］。枸櫞酸鈉采用體外抗凝的方式給藥，抗凝劑不進入體內(nèi)，極大地降低了機體出血風險。相比于肝素全身抗凝治療，枸櫞酸鈉在膿毒癥伴急性腎損傷連續(xù)腎臟替代治療中的優(yōu)勢更明顯，可有效保障連續(xù)性腎臟替代治療的順利進行，提高治療效果，患者的腎功能指標BUN，SCr，β2- MG 也隨之顯著改善。本研究中，兩組患者抗凝治療后的凝血時間均延長，但觀察組患者的PT，TT，APTT 均顯著短于對照組，F(xiàn)ib 水平顯著高于對照組，表明枸櫞酸鈉局部治療僅從局部發(fā)揮抗凝作用，并不會影響患者全身的凝血功能。

膿毒癥伴急性腎損傷是一個炎性反應進展的過程，伴隨著多種炎性因子水平的上升。hs-CRP 是全身性炎性反應急性期的特異性標志物，當機體受到炎性感染或急性損傷時，其表達水平在血漿中急劇升高，激活補體和加強吞噬細胞的吞噬而起調(diào)理作用［12］。MCP-1是趨化細胞因子家族中的重要組成部分，主要由單核-巨噬細胞和成纖維細胞分泌得到，可趨化單核- 巨噬細胞，通過參與抗原呈遞和吞噬、細胞遷移及調(diào)節(jié)免疫平衡等途徑參與機體的炎性反應，并在炎性反應過程中呈高表達［13］。IL - 4 為趨化因子家族的一種細胞因子，其在機體內(nèi)可通過激活與調(diào)節(jié)免疫細胞的表達，介導T 淋巴細胞和B 淋巴細胞活化、增殖與分化，以及在炎性反應中起重要作用。因此，IL - 4 在多種炎性反應中呈現(xiàn)高表達。本研究中，觀察組患者治療后的hs-CRP，MCP-1，IL-4 水平均顯著低于對照組，表明枸櫞酸鈉能有效抑制機體的炎性反應。枸櫞酸鈉可抑制氧自由基及炎性介質(zhì)釋放，具有良好的抗氧化作用，可減少粒細胞釋放的轉(zhuǎn)鐵蛋白及彈力酶，發(fā)揮抗炎作用，降低機體的炎性因子水平。本研究中，兩組的不良反應發(fā)生率均較低，表明枸櫞酸鈉在膿毒癥伴急性腎損傷連續(xù)性腎臟替代治療中的安全性良好。

綜上所述，枸櫞酸鈉抗凝在膿毒癥伴急性腎損傷連續(xù)性腎臟替代治療中的效果良好，能改善患者的腎功能和凝血功能指標，降低機體炎性反應水平，且治療安全性較好。