局灶脈絡(luò)膜凹陷與各種眼底疾病的關(guān)聯(lián)及影像學(xué)研究進(jìn)展

文峰，甘雨虹

局灶脈絡(luò)膜凹陷 （focal choroidal excavation，F(xiàn)CE） 是指局限性的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的部分結(jié)構(gòu)向脈絡(luò)膜凹陷的臨床征象，并且不伴有鞏膜擴(kuò)張及后鞏膜葡萄腫，是通過(guò)譜域光學(xué)相干斷層掃描（spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT）發(fā)現(xiàn)的一種臨床征象。OCT 被認(rèn)為是活體病理組織檢測(cè)和成像的工具，F(xiàn)CE 是SD-OCT 發(fā)展下眼科研究者們關(guān)注到的一個(gè)新的體征。自2006 年FCE 首次被Jampol 等人[1]發(fā)現(xiàn)后，隨著OCT 的發(fā)展及更廣泛的運(yùn)用，F(xiàn)CE 逐漸被臨床醫(yī)生和研究者們認(rèn)識(shí)。對(duì)于FCE 這一獨(dú)特特征的理解，也隨著臨床研究的進(jìn)行而深入。目前，F(xiàn)CE 已被發(fā)現(xiàn)與多種眼底病變相關(guān)聯(lián)，既往大量研究表明，F(xiàn)CE 可出現(xiàn)于廣泛的眼底疾病譜中，而非某種疾病的特異性體征。因此，對(duì)于出現(xiàn)FCE 的眼應(yīng)仔細(xì)探尋與之相關(guān)的眼底病變，并給予必要的臨床干預(yù)。

1 FCE 的病因與發(fā)病機(jī)制

目前，F(xiàn)CE 的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，當(dāng)前研究主要基于臨床研究而缺乏組織病理學(xué)的證據(jù)。多模式影像的運(yùn)用使得研究者們對(duì)FCE 的形成機(jī)制可做出進(jìn)一步的探究。

在FCE 這一概念提出之初，由于其被發(fā)現(xiàn)于無(wú)癥狀的健康人眼底，部分研究者[1]認(rèn)為FCE 是一種先天性的病變。2011 年，Margolis R 等[2]通過(guò)對(duì)12 名患者13 只伴有FCE 的眼睛的評(píng)估，提出FCE 可能為先天性眼后段發(fā)育異常的結(jié)論。支持該觀點(diǎn)的證據(jù)包括：（1）FCE 具有完好的外層視網(wǎng)膜，故其存在對(duì)視力影響較小，通常患者是無(wú)癥狀的，在偶然體檢中被發(fā)現(xiàn)；（2）在其研究的患者中，F(xiàn)CE 出現(xiàn)的患眼中多伴有近視，F(xiàn)CE 可能是近視相關(guān)的先天性異常，類似于“微小的葡萄腫（microstaphyloma）”[2]。

然而在隨后的研究中，部分學(xué)者對(duì)于FCE 是先天性病變這一觀點(diǎn)進(jìn)行了反駁。Park K 等[3]對(duì)來(lái)自858例（1697 只眼），平均年齡為（15.1±11.2）歲，且沒(méi)有視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜眼病史和外傷史的年輕人進(jìn)行OCT 掃描，僅在3 只眼中發(fā)現(xiàn)了FCE。該研究指出，在健康的年輕人群中，F(xiàn)CE 的發(fā)生率極低（僅為0.18%），這可能意味著FCE 是后天獲得性的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變。同時(shí)，隨著越來(lái)越多關(guān)于FCE 的研究出現(xiàn)，研究者們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CE 和多種視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變存在著關(guān)聯(lián)。中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變（central serous chorioretinopathy，CSC）是最早、最常提及的與FCE 相關(guān)的眼底疾病之一。FCE 和CSC 等脈絡(luò)膜肥厚性疾病關(guān)系密切，有學(xué)者認(rèn)為FCE 可能和其他肥厚脈絡(luò)膜疾?。╬achychoroid diseases）一樣存在共同的發(fā)病機(jī)制，但目前研究結(jié)果似乎更支持FCE 是肥厚脈絡(luò)膜疾病常見的體征。EllabbanAA 等[4]首次分析了FCE 與CSC 的相關(guān)性，在116例CSC 患眼中有9 只眼出現(xiàn)FCE （7.8%）。除了在有明確CSC 病史的患者中發(fā)現(xiàn)FCE，研究者們還發(fā)現(xiàn)FCE 與其他肥厚脈絡(luò)膜疾病的關(guān)聯(lián)。Obata R 等[5]發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)FCE 的眼中常伴有肥厚脈絡(luò)膜疾病的多模式影像表現(xiàn)，包括吲哚青綠脈絡(luò)膜血管造影 （indocyanine green choroidal videoangiography，ICGA） 上顯示的局灶脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張、脈絡(luò)膜血管通透性增強(qiáng)。研究者推測(cè)，在脈絡(luò)膜肥厚疾病中，局灶脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的萎縮會(huì)導(dǎo)致該處視網(wǎng)膜色素上皮層-Bruch’s 膜-脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層復(fù)合體（retinalpigmentepithelium-Bruch's membrane-choriocapillaris complex，RPE-BrM-CC） 結(jié)構(gòu)變得脆弱，易于局灶凹陷的形成。同時(shí)，脈絡(luò)膜大血管壓力的變化和脈絡(luò)膜基質(zhì)中的促炎介質(zhì)也對(duì)脈絡(luò)膜局灶凹陷的形成產(chǎn)生了促進(jìn)作用[6]。FCE 還被報(bào)道與多種視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎性疾病相關(guān)，包括小柳-原田綜合癥（Vogt-Koyanagi-Harada，VKH）、多發(fā)性一過(guò)性白點(diǎn)綜合癥 （multiple evanescent white dot syndrome，MEWDS）、多灶脈絡(luò)膜炎（multifocal choroiditis，MFC）/點(diǎn)狀內(nèi)層脈絡(luò)膜病變（punctate inner choroidopathy，PIC）[7-9]。同時(shí)，亦有研究者提出，OCT 發(fā)現(xiàn)部分FCE 脈絡(luò)膜存在點(diǎn)簇狀高反射，這種表現(xiàn)被認(rèn)為是既往脈絡(luò)膜炎殘留下的瘢痕，且瘢痕的收縮可牽拉RPE 及脈絡(luò)膜形成局灶凹陷[4]。脈絡(luò)膜骨瘤也是常常出現(xiàn)FCE 的眼底病變[10-11]。通過(guò)對(duì)脈絡(luò)膜骨瘤中FCE 形成過(guò)程的隨訪觀察，Basavaraj TM 等[11]認(rèn)為FCE 是脈絡(luò)膜骨瘤脫鈣化的產(chǎn)物。脈絡(luò)膜骨瘤也是目前報(bào)道的唯一和FCE 相關(guān)的脈絡(luò)膜腫瘤。這可能與脈絡(luò)膜骨瘤在脫鈣化過(guò)程中的病理變化相關(guān)。脫鈣化過(guò)程中，RPE 和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層的組織損傷導(dǎo)致該結(jié)構(gòu)變得薄弱，同時(shí)致密的骨化組織產(chǎn)生向脈絡(luò)膜方向的牽拉力會(huì)將較薄弱的RPE 牽引，形成局灶脈絡(luò)膜凹陷。除了上述提及的眼底病變，在黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管（idiopathic choroidal neovascularization，ICNV） 等眼底病變也發(fā)現(xiàn)了FCE[12-13]。

隨著FCE 與多種眼底病變的關(guān)聯(lián)逐漸被探討，既往大量研究表明，F(xiàn)CE 可出現(xiàn)于廣泛的眼底疾病譜中，而非某種疾病的特異性體征。在本課題組對(duì)迄今最大樣本量（56例患者的62 只眼）的FCE 觀察性研究中，發(fā)現(xiàn)僅8.1%伴有FCE 的眼中，沒(méi)有任何視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的表現(xiàn)，而91.9%FCE 的眼都有視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的改變[14]。其中，脈絡(luò)膜骨瘤、PIC、CSC是最常見合并FCE 的眼底疾病。除此之外,還在患有濕性年齡相關(guān)性黃斑變性 （wet age-related macular degeneration,wAMD）、ICNV、血管樣條紋、Best卵黃樣黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、MEWDS 的眼中發(fā)現(xiàn)了FCE。同時(shí)，F(xiàn)CE的位置也與這些眼底疾病的病灶密切相關(guān)。在這些病例中，54.79%FCE 出現(xiàn)在眼底原發(fā)病灶內(nèi)，28.77%在病灶邊緣，僅16.44%的FCE 是孤立出現(xiàn)的?；谶@些臨床觀察，本研究推測(cè)，在多種多樣的眼底病變中，原發(fā)的眼底病變可能通過(guò)類似的病理機(jī)制導(dǎo)致FCE 的形成。本課題組推測(cè)形成FCE 的必要條件包括：（1）RPEBrM-CC 復(fù)合體的損傷及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層的結(jié)構(gòu)丟失；（2）局灶機(jī)械性牽拉力的形成或眼內(nèi)壓和脈絡(luò)膜壓力的失衡導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織被牽拉向外。滿足上述條件的眼底病變，都有可能形成FCE。因此，臨床上FCE 并不是一個(gè)罕見而特異的體征。當(dāng)然，由于本研究?jī)H基于臨床觀察，對(duì)于FCE 病理機(jī)制的探索還需要?jiǎng)游锬Ｐ?、臨床病理研究等進(jìn)一步的驗(yàn)證。

2 FCE 的臨床特征

FCE 患者可以無(wú)明顯癥狀，偶然在眼底檢查中發(fā)現(xiàn)，也可出現(xiàn)明顯的視物變形、視物模糊的癥狀。FCE 患者的癥狀和是否伴有影響視力的眼底病變以及FCE 形成的位置有關(guān)。通過(guò)對(duì)56 名患者的62 只伴有FCE 的眼進(jìn)行分析，本課題組發(fā)現(xiàn)僅少數(shù)患者（10.71%）完全無(wú)癥狀，而多數(shù)患者（82.29%）伴有視力下降、視物變形及眼前黑影的癥狀[14]。FCE 在眼底可表現(xiàn)為大致正常、局灶脫色素或黃白色病灶（圖1）[2,15]。對(duì)FCE 的診斷主要依據(jù)SD-OCT 檢查，其OCT 表現(xiàn)為局灶脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)缺失，其上RPE 隨之向外凹陷。根據(jù)光感受器和其下RPE 是否分離，分為貼合型FCE（conformingFCE）（圖1C）和非貼合型FCE（non-conforming FCE）（圖1F）。貼合型FCE 是指局灶脈絡(luò)膜凹陷處光感受器與其下RPE 緊密貼合；非貼合型FCE 指局灶脈絡(luò)膜凹陷處光感受器與其下RPE 分離且存在低反射腔隙。由于FCE 患者可無(wú)明顯視覺癥狀，并且眼底表現(xiàn)并無(wú)特異性，診斷需依據(jù)SD-OCT 發(fā)現(xiàn)，故在臨床FCE 的發(fā)生率可能被大大低估。

眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）和ICGA 對(duì)于FCE 的診斷沒(méi)有特異性。但FFA 和ICGA 的應(yīng)用可以幫助發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致FCE 或與FCE 相關(guān)的眼底病變，幫助臨床醫(yī)生做出更有針對(duì)性的診療決策。因此，對(duì)于在SD-OCT 上發(fā)現(xiàn)FCE的患者，進(jìn)一步進(jìn)行FFA 及ICGA 的檢查以明確相關(guān)的眼底病變是非常有必要的。在FFA 上，多數(shù)FCE 表現(xiàn)為局灶透見熒光，即早期呈現(xiàn)為強(qiáng)熒光，造影期間隨背景熒光而改變，晚期熒光強(qiáng)度部分消退；部分FCE 表現(xiàn)為病灶染色即造影期間呈現(xiàn)為均質(zhì)強(qiáng)熒光，形態(tài)大小不變；當(dāng)FCE 處繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）時(shí)，可表現(xiàn)為熒光素滲漏,隨造影時(shí)間延長(zhǎng)強(qiáng)熒光范圍擴(kuò)大。對(duì)于表現(xiàn)為熒光素滲漏的FCE，應(yīng)仔細(xì)比對(duì)SD-OCT，辨別局灶脈絡(luò)膜凹陷處是否有RPE 連續(xù)性中斷及其上中高反射等CNV 表現(xiàn)。FCE 的ICGA 表現(xiàn)具有多樣性，通常和伴隨的眼底病變相關(guān)，可表現(xiàn)為正常；或脈絡(luò)膜血管充盈遲緩即早期弱熒光，晚期正常熒光；或脈絡(luò)膜充盈缺損即全程弱熒光；或脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張及通透性增強(qiáng)，即表現(xiàn)為中期強(qiáng)熒光，晚期彌漫性消退或呈弱熒光；病灶染色即表現(xiàn)為晚期局灶強(qiáng)熒光[14,16-17]。FCE 在ICGA 上多樣性的表現(xiàn)可能與不同眼底病變形成FCE 的過(guò)程相關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道[6]，F(xiàn)CE 在ICGA 上常伴有脈絡(luò)膜血管高通透（choroidal vessel hyperpermeability，CVH）的表現(xiàn)，因此被認(rèn)為和肥厚脈絡(luò)膜疾病密切相關(guān)。在本課題組的回顧性研究中，21 只伴有FCE 的眼（33.88%）在ICGA 上出現(xiàn)了CVH，而出現(xiàn)CVH 的伴有FCE 的眼底病變不僅限于CSC 這種肥厚脈絡(luò)膜疾病，還包括脈絡(luò)膜骨瘤、PIC 等。CVH 并非肥厚脈絡(luò)膜疾病的特有表現(xiàn)，例如在活動(dòng)性脈絡(luò)膜炎癥中，炎癥浸潤(rùn)導(dǎo)致脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張及RPE 代謝增強(qiáng)攝取ICG 分子增加也可導(dǎo)致CVH 的表現(xiàn)。因此，F(xiàn)CE 眼中CVH 的出現(xiàn)能否佐證其與肥厚脈絡(luò)膜疾病譜的關(guān)聯(lián)，仍有待商榷。

3 診斷與鑒別診斷

依前文所述，F(xiàn)CE 的診斷主要以靠SD-OCT，即在OCT 上表現(xiàn)為局灶脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)缺失，其上RPE隨之向外凹陷。FCE 需要與先天性黃斑缺損、后鞏膜葡萄腫相鑒別。

先天性黃斑缺損可見于多種遺傳性視網(wǎng)膜病變，如Leber’s 先天黑矇（Leber’scongenitalamaurosis，LCA）、北卡羅萊納黃斑營(yíng)養(yǎng)不良（NorthCarolinamaculardystrophy，NCMD）、視網(wǎng)膜色素變性（retinitis pigmentosa，RP）、中心性暈輪狀視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮（centralareolar retino-choroidalatrophy，CACA）等；或由宮內(nèi)感染引起，如風(fēng)疹、麻疹或弓形蟲；還可見于一些伴有眼部病變的全身性疾病如唐氏綜合征、Michaelis-Manz 綜合征、短肢侏儒癥等[18]。其在眼底表現(xiàn)為邊界清楚的、橢圓形或圓形的，黃斑區(qū)出現(xiàn)約3～6 倍視盤直徑（disc diameter,DD）的鑿穿樣萎縮性病變，多雙眼表現(xiàn)對(duì)稱。在OCT 上，先天性黃斑缺損表現(xiàn)為黃斑區(qū)大范圍的神經(jīng)視網(wǎng)膜缺失、RPE 中斷、脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)的缺失和凹陷的形成。而FCE 和先天性的黃斑缺損形態(tài)上存在明顯差異。在眼底表現(xiàn)上，先天性黃斑缺損累及范圍更大、邊界清晰、多為雙眼對(duì)稱。FCE 在眼底病灶較小且不僅可出現(xiàn)在黃斑區(qū)，還可出現(xiàn)在視網(wǎng)膜血管弓附近。在SD-OCT 上，F(xiàn)CE 具有完整的視網(wǎng)膜形態(tài)，包括完整的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層和連續(xù)的視網(wǎng)膜色素上皮層，僅表現(xiàn)為局灶脈絡(luò)膜的缺損從而形成凹陷。這樣的結(jié)構(gòu)決定了FCE 一般對(duì)視力的影響較小。鑒別黃斑缺損和FCE 將有助于臨床醫(yī)生對(duì)病灶是先天還是繼發(fā)性的做出初步的判斷，并正確評(píng)估相關(guān)疾病的預(yù)后。后鞏膜葡萄腫是由于高度近視眼軸拉伸，鞏膜連同脈絡(luò)膜一起向外膨出，是高度近視眼中常見的表現(xiàn)。在SD-OCT 上后鞏膜葡萄腫呈現(xiàn)出更寬的直徑，邊緣逐漸傾斜。而FCE 不伴有鞏膜膨出且直徑較小。由于出現(xiàn)FCE 病例的眼常伴有屈光不正，在既往研究的報(bào)道中，約68%的FCE 患者患有近視[19]，并且在形態(tài)上和后鞏膜葡萄腫存在相似性，因此，有學(xué)者認(rèn)為FCE 可能是“微小的葡萄腫”[2]。然而，在近視篩查中，F(xiàn)CE 的發(fā)病率并不高，說(shuō)明近視可能只是FCE 發(fā)生的危險(xiǎn)因素而非病因。

4 FCE 的臨床預(yù)后

由于FCE 僅為部分脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)的部分缺失而具有完整的視網(wǎng)膜，一般對(duì)視力影響較小。然后，對(duì)于出現(xiàn)FCE 的眼仍應(yīng)仔細(xì)探尋與之相關(guān)的眼底病變，進(jìn)行多模式影像的眼底檢查，并給予必要的臨床干預(yù)。

4.1 形態(tài)變化

通過(guò)對(duì)FCE 患者進(jìn)行隨訪，Obata R 等[5]對(duì)17例患者的21 只眼的FCE 進(jìn)行了形態(tài)和臨床進(jìn)程的評(píng)估，首次揭示了FCE 相對(duì)靜止，其大小及深度在隨訪期間沒(méi)有太多變化。隨后，陸續(xù)有病例報(bào)道指出FCE 會(huì)隨著眼底病變?nèi)鏑SC、CNV、MEWDS 等的病變進(jìn)程而改變形態(tài)[20-22]。通過(guò)對(duì)較大樣本量FCE 的觀察，本課題組認(rèn)為作為眼底病變的體征，F(xiàn)CE 本身的直徑和深度相對(duì)穩(wěn)定，和既往研究結(jié)果一致[14]。但是，隨著眼底病變的變化，在隨訪過(guò)程中約有1/4的FCE 發(fā)生了“貼合型”和“非貼合型”形態(tài)的轉(zhuǎn)化，例如在患有CSC 伴FCE 形成的眼中（圖2），當(dāng)FCE處出現(xiàn)活動(dòng)性CSC 伴神經(jīng)上皮脫離時(shí)，呈現(xiàn)為“非貼合型”（圖2A），而隨著CSC 視網(wǎng)膜下液的吸收，F(xiàn)CE 可轉(zhuǎn)化為“貼合型”（圖2B）。因此，對(duì)于FCE 這一相對(duì)穩(wěn)定的病灶，若觀察到其發(fā)生了形態(tài)的變化，應(yīng)注意其相關(guān)的眼底病變的病程變化。

4.2 并發(fā)癥

CNV 既可能導(dǎo)致FCE 的形成，亦是FCE 常見的并發(fā)癥。Xu 等[13]首次關(guān)注到CNV 與FCE 的關(guān)系，提出由于CNV 的參與，F(xiàn)CE 并不總是穩(wěn)定的。在該研究者報(bào)道的15例與CNV 相關(guān)的FCE 病例中，12例在就診時(shí)患有CNV，3例在隨訪期間繼發(fā)了CNV。伴有FCE 的眼中發(fā)生CNV 可能與FCE 處視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血流變化有關(guān)。Rajabian F 等[23]發(fā)現(xiàn)相對(duì)于正常對(duì)照眼，F(xiàn)CE 眼中脈絡(luò)膜毛細(xì)血管和視網(wǎng)膜深層毛細(xì)血管叢（deep capillary plexus，DCP）均發(fā)生了改變，F(xiàn)CE 處的脈絡(luò)膜基質(zhì)顯著減少，因此，該處血流灌注減少、缺血可能觸發(fā)CNV 的發(fā)展。此外，DCP 和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的改變，以及脈絡(luò)膜基質(zhì)結(jié)構(gòu)的薄弱，可能有利于CNV 的發(fā)生。另外，伴有FCE的眼中繼發(fā)的CNV 也可能與導(dǎo)致FCE 的眼底病變相關(guān)。Haas A M 等[24]報(bào)道了1例在PIC 的病灶處形成FCE 的病例，經(jīng)過(guò)抗炎治療PIC 炎癥病灶消退后，在原有PIC 病灶的位置形成了FCE，13 個(gè)月后該FCE 處又繼發(fā)了CNV。對(duì)于該病例，除了FCE 本身的結(jié)構(gòu)性改變是CNV 的促發(fā)因素，PIC 炎癥也可能促進(jìn)CNV 的發(fā)展。因此，對(duì)于FCE 繼發(fā)的CNV，除了及時(shí)的抗新生血管治療，還應(yīng)關(guān)注眼底病變的變化，必要時(shí)給予針對(duì)的治療。

5 治療

由于FCE 本身對(duì)視力影響較小，且較穩(wěn)定，故對(duì)于獨(dú)立出現(xiàn)的FCE 無(wú)需特別干預(yù)。但是，應(yīng)注意關(guān)注與FCE 相關(guān)聯(lián)的潛在眼底病變，如CSC，AMD，PIC、脈絡(luò)膜骨瘤等，并予以針對(duì)性的治療。同時(shí)，由于FCE 處可能繼發(fā)CNV，應(yīng)對(duì)FCE 患者進(jìn)行定期隨訪。根據(jù)既往研究，玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因 子 （anti-vascular endothelial growth factor，an ti-VEGF）對(duì)于FCE 相關(guān)的CNV 治療效果良好[17]。因此，對(duì)于FCE 繼發(fā)的CNV 給予及時(shí)的治療可讓患者獲得較好的視力預(yù)后。

6 總結(jié)與展望

隨著OCT 的普及，F(xiàn)CE 將越來(lái)越多地被臨床醫(yī)生所認(rèn)識(shí)，F(xiàn)CE 不再是一個(gè)罕見的體征。FCE 和多種眼底病變密切相關(guān)，潛在的共同機(jī)制是不同眼底疾病都可出現(xiàn)FCE 的原因。雖然，F(xiàn)CE 本身對(duì)視力影響較小，亦相對(duì)穩(wěn)定，無(wú)需特殊干預(yù)，但是其相關(guān)的眼底疾病需要針對(duì)性的治療。因此，當(dāng)在OCT 檢查中發(fā)現(xiàn)FCE 時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)檢查患者眼底，必要時(shí)行FFA 及ICGA 檢查，以明確病因。FCE 的神秘面紗在飛速進(jìn)步的影像技術(shù)之下被揭開，但FCE 的病因?qū)W研究還需要更大樣本量、前瞻性隨訪和基礎(chǔ)研究來(lái)證實(shí)。