《中成藥治療年齡相關性黃斑變性（濕性）臨床應用指南（2020 年）》解讀

孟歡，金明

年齡相關性黃斑變性 （age-related macular degeneration,AMD） 是一種可造成中老年人中心視力不可逆喪失的常見眼底病變，近30 年來由于人口老齡化進程的推進，AMD 造成的人均健康生命年的損失成倍增長，預計2050 年全球僅新增患者人數將超過4,000 萬，給患者和社會造成巨大的負擔[1-2]。目前現代醫(yī)學對AMD 的治療方法進展迅速，但在預防和治療方面也存一些不足與弊端，而中成藥的合理配伍確有取長補短的作用?；谑褂谜咭跃C合醫(yī)院眼科醫(yī)生為主體，普遍存在按病種選藥或辨證施治經驗不足的問題，致使中成藥在治療AMD 方面存在不合理用藥的隱憂。因此，亟待結合國際上現代西醫(yī)的進展和規(guī)范化的診斷標準，按照分型、分期、分癥用藥的臨床思維模式，又兼顧中醫(yī)辨證施治原則，制定一部中西醫(yī)協(xié)同治療AMD 的臨床應用指南，以提高臨床療效，發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)藥在治療疑難性眼病的優(yōu)勢。

《中成藥治療年齡相關性黃斑變性（濕性）臨床應用指南（2020 年）》[3]是由國家中醫(yī)藥管理局批準設立的中成藥治療優(yōu)勢病種研究項目之一，中國中藥協(xié)會藥物臨床評價專委會及眼保健中醫(yī)藥技術專委會聯合組成了“中成藥治療年齡相關性黃斑變性臨床指南”專家學組，由中日友好醫(yī)院金明教授及北京協(xié)和醫(yī)院陳有信教授分別擔任中醫(yī)、西醫(yī)組長及執(zhí)筆人，以“循證為主，共識為輔，經驗為鑒”為指導原則，針對臨床眼科醫(yī)師、全科醫(yī)師及基層醫(yī)師在使用中成藥治療AMD 過程中的臨床問題，經過廣泛的文獻檢索、多輪專家論證，歷時4 年完成本指南的制定工作，旨在為未接受系統(tǒng)中醫(yī)藥理論教育和缺乏辨證施治臨床經驗的眼科醫(yī)生，提供合理使用中成藥的循證指導，這對于降低臨床風險和提高眼科臨床療效都具有重要意義。以下對本指南的方法及重點內容進行解讀，以期使《指南》能更有效地指導臨床實踐。

1 AMD 的流行病學與診療現狀

AMD 是全球范圍內的致盲性眼病，是發(fā)達國家最主要的致盲原因，也是我國中老年人視力喪失的重要原因，1 項調查顯示我國60 歲以上人群患病率在14.37%左右[4]，預計到2050 年，全球AMD 患者將達2.88 億，我國患者人群也將達到5,500 萬人[5-6]，成為嚴重的公共社會問題。

AMD 根據眼底表現可分為干性（萎縮型）和濕性（滲出型）2 型，干性AMD（dry age-related macular degeneration，dAMD）以視力緩慢下降，后極部出現玻璃膜疣，黃斑區(qū)域色素上皮增生，甚至出現地圖樣萎縮 （geographic atrophy，GA） 為主要特征；濕性AMD （wet age-related macular degeneration，wAMD），又稱新生血管性AMD，以視力減退較為迅速，黃斑區(qū)新生血管生長，或病灶區(qū)出血、滲出，后期機化形成灰白樣瘢痕病灶為典型表現。dAMD 患者人群更為龐大，約占所有AMD 患者的80%以上，但wAMD對視力的損害更為嚴重，是造成90%以上的患者視力喪失的原因[7-8]?，F代醫(yī)學對于dAMD 的治療以觀察為主，推薦抗氧化劑、維生素及礦物質的補充；抗血管內皮生長因子 （anti-vascular endothelial growth factor,anti-VEGF）玻璃體腔內注射是wAMD 的一線治療手段，費用較高但僅部分患者能從中獲益，且依然無法解決wAMD 易復發(fā)、治療并發(fā)癥及早期與瘢痕期無藥可用等問題。

AMD 在中醫(yī)學上屬于“視直如曲”“視瞻昏渺”及“暴盲”的范疇，中醫(yī)藥在本病的治療上有獨特的優(yōu)勢，通過辨證論治及整體調節(jié)，根據患者的不同眼底表現，四診合參，將局部辨病與全身辨證相結合，給予患者個性化的診療方案，可以提高AMD 患者的臨床療效；還可與現代醫(yī)學抗VEGF 療法相結合，減少眼內注藥次數，保護視功能，防止并發(fā)癥，還可提高患者生存質量、降低經濟成本。

2 指南制定方法

本指南使用循證醫(yī)學常用的GRADE（grading of recommendations assessment,development and evaluation，GRADE） 系統(tǒng)分級方法，依據世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）指南制定手冊，遵循“循證為主、共識為輔、經驗為鑒”原則，組織了40 位中西醫(yī)臨床眼科專家、藥理學專家、方法學專家等，共召開3 次專家共識會議，就臨床問題的構建、結局指標重要性排序、中成藥遴選、文獻檢索與篩選、文獻的方法學質量評價、證據風險評估與綜合分析、推薦意見及推薦強度等多方面反復論證，完成了本指南的編寫工作。

2.1 臨床問題的構建及結局指標重要性排序

本指南擬解決的臨床問題來源于前期對各級單位眼科臨床醫(yī)師的走訪問卷，共收集匯總得到18 條與中成藥治療AMD 相關的主要臨床問題，以“PICOS”原則，P：患者或人群（patientor population）；I/E：干預措施/暴露因素（intervention/exposure）；C：對照措施（comparison/control）；O：結局（outcome）；S：研究設計方案（studydesign），對其進行解構后，通過40 位中西醫(yī)臨床專家召開專家會議及問卷調查等形式，最終形成以下3 個本指南研究擬解決的重要臨床問題：（1）應用中成藥治療wAMD，在減緩視力下降、提高視覺質量等方面是否有效及安全？（2）中成藥聯合抗VEGF 在促進出血、滲出和水腫吸收等方面比單純應用西藥是否有協(xié)同作用？（3） 中成藥聯合抗VEGF 比單獨應用抗VEGF 治療wAMD 是否減少注藥次數？是否降低了經費成本？

結局指標的制定則是基于對臨床文獻的檢索分析，工作組通過查閱文獻共獲得14 項與AMD 臨床療效相關的結局指標，經專家不記名投票及共識會議論證，將其按照重要性由高至低歸為“關鍵結局指標”“重要結局指標”“次要結局指標”。

2.2 中成藥遴選

工作組通過文獻檢索、藥品說明書檢索、專家會議共識、患者意見征詢等過程進行多維度分析，最終納入止血祛瘀明目片、和血明目片、復方血栓通膠囊3 種可推薦用于治療AMD 的中成藥。

2.3 文獻檢索與篩選

本次指南研究共經歷2 輪文獻檢索，范圍涉及中國知識基礎設施工程（CNKI）、美國國立醫(yī)學圖書館（MEDLINE/PubMed）等8 大中英文數據庫自建庫至2019 年1 月1 日的所有研究。首輪大范圍檢索文獻30,189 篇，提取內容后獲取了所有曾以AMD 患者為研究對象進行臨床研究的中成藥名錄，經篩選后納入指南研究的中成藥10 種；第2 輪以納入的10 中成藥為目標，檢索其用于AMD 治療的所有臨床研究57 篇，經納入、排出標準篩選后納入文獻28 篇。

2.4 文獻質量評價與證據體綜合分析

按照研究類型使用不同評價工具對所有納入研究進行質量評價評估其風險，并記錄為“高風險”“低風險” 或 “風險未知”；對證據綜合分析后，采用GRADE 方法對證據體進行匯總和評價，將證據質量分為高（A）、中（B）、低（C）、極低（D）4 個等級。

推薦意見的產生基于對證據體的質量評價及專家共識意見，通過證據總結表呈現證據，專家共識意見以達到60%為標準，參照GRADE 系統(tǒng)對推薦級別的分級，本指南推薦強度包含強推薦（1）、弱推薦（2）兩級。

3 推薦意見及證據描述

3.1 AMD 的西醫(yī)分型

為明確中成藥在AMD 治療過程中的最佳使用時機，同時便于西醫(yī)臨床醫(yī)師結合西醫(yī)分型分期選用合適中成藥，工作組在首輪文獻查詢過程中，篩選出758 篇中醫(yī)藥干預AMD 的研究，對其進行了西醫(yī)分型分期的統(tǒng)計研究。結果顯示，所有文獻中僅54.09%的研究明確了納入AMD 患者的西醫(yī)分型，剩余45.91%文章籠統(tǒng)納入所有AMD 患者或未見相關描述；在明確患者分型的研究中，超過90%的研究以wAMD 患者為觀察對象，其中38.05%的研究針對的是wAMD 脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization,CNV）出血期患者。

針對上述文獻研究結果，專家共識會議討論認為：鑒于針對dAMD 的中成藥研究較少，循證醫(yī)學證據不足以支持對任何藥物的推薦，根據本次指南研究的指導原則，認為本次指南研究應以wAMD 為主要研究對象，同時疾病分期可考慮按照出血早期及出血期分別推薦藥物。

3.2 AMD 的中醫(yī)證型

關于AMD 的中醫(yī)證型，AMD 是一種主要與年齡相關的退行性病變，其證型基本是在中老年人群的偏頗體質基礎上演變而來，流行病學調查[9]顯示中老年人的體質分布基本如下：陰虛質36.41%、痰濕質26.15%、濕熱質14.10%與氣虛質10.31%?！吨嗅t(yī)眼科學》[10]將AMD 辨證分為脾虛濕困、陰虛火旺、痰瘀互結、肝腎兩虛4 類，基本符合中老年人體質特點，也是目前臨床接受度比較高的分類方法?，F代研究通過對中醫(yī)癥狀體征量化聚類分析[11-12]，進一步將中醫(yī)證型與西醫(yī)分型分期相匹配，發(fā)現肝腎陰虛是AMD 的基本病機貫穿了整個疾病過程，而早期dAMD 中醫(yī)證型多表現為脾氣虛弱、痰濕內蘊，到中后期隨著地圖樣萎縮或CNV 的出現表現為肝郁火旺、血瘀阻絡等實證表現，wAMD 與“血瘀”等病理因素的關系更為密切。

工作組在本次文獻檢索過程也對文獻記錄AMD 的中醫(yī)證型進行歸納分析，對其進行相似證型的合并后共得到28 種中醫(yī)證型，出現頻次前5 位的分別為：肝腎不足（54.82%）、痰瘀互結（33.73%）、脾氣虛弱（23.49%）、脾虛濕困（12.65%）、陰虛血熱（10.84%），與文獻對中老年人體質的報道相似，也與教材推薦分類方法基本一致，對證型的分析發(fā)現AMD的病機主要與臟腑虛損為本，基本圍繞肝、腎、脾三臟，極少涉及心、肺，同時伴有瘀、痰、濕等在局部的搏結。本指南擬對wAMD 進行中成藥推薦，在確定推薦藥物適應中醫(yī)證型時，綜合考量了中老年人體質特點、中成藥藥物組方、AMD 疾病特征、專家臨床經驗、藥品說明書內容、文獻檢索結果等多方面因素，經專家共識會議后，確定推薦止血祛瘀明目片用于wAMD 中陰虛血熱，絡傷出血證型，和血明目片用于陰虛血熱證型，復方血栓通膠囊用于氣陰兩虛證型。

3.3 指南推薦意見及證據描述

3.3.1 推薦意見1 推薦使用止血祛瘀明目片及聯合西藥（抗VEGF）治療wAMD 陰虛血熱，絡傷出血證，以視物變形、視力驟降或CNV 出血為主癥，伴見腰膝酸軟，咽干口燥，五心煩熱，舌紅苔少，脈數等。可提高最佳矯正視力、降低黃斑中心凹厚度、促進眼底出血滲出的吸收、提高治療有效率、減少抗VEGF注藥次數、降低wAMD 治療經費。以上癥狀和體征推薦級別均為1B 級（中等質量，強推薦）。

推薦意見1 是對臨床問題②③的解答，即中成藥聯合抗VEGF 治療是否較單純抗VEGF 治療具有更明顯的療效？是否能減少注藥次數？降低經費成本？止血祛瘀明目片由丹參、三七、赤芍、墨旱蓮等藥物組方，具有化瘀止血、滋陰清肝、明目的功效，臨床用于陰虛肝旺、熱傷絡脈所致的眼底出血。用于支持止血祛瘀明目片的證據是1 項隨機雙盲多中心隨機對照研究（RCT）[13]，研究觀察了止血祛瘀明目片聯合抗VEGF 治療wAMD 的臨床療效，以安慰劑聯合抗VEGF 作為對照，結果顯示中成藥在最佳矯正視力（best corrected visual acuity,BCVA）、黃斑中心凹厚度（central macular thickness,CMT）等關鍵結局指標及眼底出血/滲出面積、眼底熒光血管造影術（fluorescein fundus angiography，FFA）熒光滲漏面積等重要結局指標都體現了一定的優(yōu)勢，還可減少抗VEGF 注藥次數，確實有效降低了治療成本。止血祛瘀明目片證據質量較高，專家共識意見較為一致，因此指南推薦可用于wAMD 陰虛血熱絡傷出血證患者，在CNV 初起/出血早期可單獨使用，出血期可聯合抗VEGF 治療服用，安全性較好（B 級，強推薦）。

3.3.2 推薦意見2 推薦使用和血明目片治療wAMD 陰虛血熱證，以視力驟降、CNV 出血為主癥，伴見腰膝酸軟、咽干口燥、盜汗多夢、舌紅苔少、脈數等，可提高治療有效率、改善最佳矯正視力（基于證據的專家共識）。

推薦意見2 是對臨床問題①的解答，即應用中成藥治療wAMD，在減緩視力下降、提高視覺質量等方面是否有效及安全？和血明目片由蒲黃、丹參、墨旱蓮、女貞子等藥物組成，具有涼血止血、滋陰化瘀、養(yǎng)肝明目的功效，可用于陰虛肝旺，熱傷絡脈所引起的眼底出血。支持和血明目片的證據是1 項RCT 研究與2 項病例系列研究 （case series study，CSS），均以黃斑出血患者為研究對象，1 項RCT 研究[14]比較了和血明目片對比安妥碘、透明質酸鈉肌肉注射治療黃斑出血的臨床有效率。而2 項CSS[15-16]通過自身對照比較了和血明目片對BCVA 的療效。和血明目片用于wAMD 治療的高質量研究較少，證據相對不充分，但由于其是眼科臨床常用中成藥，藥物組成與止血祛瘀明目片相似，臨床醫(yī)師與患者認可度較高，專家共識度也較好，且未見明確不良反應。因此，綜合考量后，指南推薦可用于wAMD 陰虛血熱證患者，在CNV 初起/出血早期可使用和血明目片，安全性較好（D 級，強推薦）。

3.3.3 推薦意見3 考慮復方血栓通膠囊用于治療wAMD 氣陰兩虛證，以視力驟降或視物變形為主癥，可提高治療有效率，提高最佳矯正視力、促進眼底出血滲出的吸收。以上癥狀和體征推薦級別均為2C級（低質量，弱推薦）。

推薦意見3 也是對臨床問題①的回答。復方血栓通膠囊由三七、黃芪、丹參、玄參4 味藥物組成，具有活血化瘀、益氣養(yǎng)陰的功效，可用于治療血瘀兼氣陰兩虛的視網膜靜脈阻塞等眼底疾病。支持復方血栓通膠囊的證據包括3 項RCT[17-19]、1 項非隨機對照研究[20]及4 項病例系列研究[21-24]，關注了BCVA、治療有效率、眼底出血/滲出面積、FFA 熒光滲漏/遮蔽面積等結局指標，體現了一定的療效。但其研究證據質量較低，部分文獻納入患者時未明確區(qū)分AMD患者的西醫(yī)分期分型，造成了適用對象的不明，盡管本藥物臨床應用較為廣泛，但專家共識對其用于wAMD 的認可度不高。因此，指南認為，wAMD 若證型屬于氣陰兩虛證患者，在CNV 初起/出血早期可考慮使用復方血栓通膠囊，安全性較好（C 級，弱推薦）。

4 指南的局限性和不足之處

臨床治療AMD 過程中，中成藥的使用確實可發(fā)揮出與現代醫(yī)學優(yōu)勢互補的作用，在wAMD 早期及瘢痕期填補了現代醫(yī)學療法的不足，在疾病出血期挽救患者視力、促進眼底出血吸收、聯合抗VEGF治療減少注藥次數等方面體現了明顯的協(xié)同效應，但其仍然缺乏大樣本高質量的循證醫(yī)學證據。當前的臨床研究普遍存在設計不規(guī)范和方法學質量低的問題，而且部分研究結局指標較為單一、各項研究之間療效標準不統(tǒng)一、研究周期不一致等，增加了研究間的異質性，直接影響了Meta 分析結果的可靠性和作為證據的質量，導致GRADE 證據質量不高[25]。同時較為單一的結局指標，對于指南研究感興趣的其他關鍵結局指標未予記錄，無法對重要臨床問題進行解答，一定程度上降低了指南的適用性[26]。

因此，臨床亟待基于循證方法學、設計嚴謹科學的多中心、大樣本、高質量的研究，為中成藥治療wAMD 提供更多高級別證據，解決實際臨床問題，提高指南質量。

5 小結

《中成藥治療年齡相關性黃斑變性（濕性）臨床應用指南（2020 年）》是我國第1 部用于指導中成藥治療眼科疾病的循證指南，填補了相關領域的空白，對促進中成藥的合理使用具有重要意義。但同時也應認識到，盡管近年來wAMD 的循證醫(yī)學證據有所增加，但整體上仍較缺乏。因此，呼吁未來更多關于AMD 的高質量循證醫(yī)學證據，以提高患者的臨床預后。