預(yù)測高血壓病患者合并慢性腎臟病風(fēng)險的列線圖模型構(gòu)建*

楊繼 ，張垚 ，高晟瑋 ，張秀玲 ，張秋月 ，趙英強(qiáng)

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617；2.天津市北辰區(qū)西堤頭社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，天津 300408；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管二科，天津 300250）

高血壓病是一種以體循環(huán)動脈收縮期和（或）舒張期血壓持續(xù)升高為主要臨床表現(xiàn)，伴或不伴有多種心血管風(fēng)險因素的綜合征。高血壓病是多種心、腦血管疾病的重要病因和風(fēng)險因素，影響心、腦、腎等重要臟器的結(jié)構(gòu)和功能，最終導(dǎo)致器官功能衰竭[1]。據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2019》和《國家基層高血壓防治管理指南2020》顯示，中國人群高血壓病的患病率仍呈升高趨勢，存在自南到北遞增、民族區(qū)域差異明顯的特點。知曉率、治療率、控制率有所改善，但總體仍處于較低的水平[2-3]。腎臟是高血壓病損傷的主要靶器官之一，慢性腎臟病是高血壓病常見的并發(fā)癥。血壓控制不力引起廣泛腎小動脈與腎小球硬化，是高血壓病患者合并慢性腎臟病的主要發(fā)病機(jī)制[4]。作為慢性腎臟病的首要影響因素，重視高血壓病防控的必要性，提高風(fēng)險評估與健康管理能力，將有力控制慢性腎臟病的發(fā)生與發(fā)展[5]。本研究旨在通過分析高血壓病病患者合并慢性腎臟病的相關(guān)風(fēng)險因素，構(gòu)建列線圖模型，以期為慢性腎臟病的早期預(yù)警提供依據(jù)。

1 研究資料

1.1 一般資料 依托天津市基層醫(yī)療衛(wèi)生信息管理系統(tǒng)，采用整群抽樣方法，選取天津市北辰區(qū)2018年1月1日—2019年12月31日常駐居民健康體檢資料，符合高血壓病診斷、資料保存完整的4 784例高血壓病患者為研究對象，其中男2193例（44.67%），平均年齡（66.38±10.10）歲；女 2 591例（55.33%），平均年齡（67.52±8.80）歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《國家基層高血壓防治管理指南2020版》及2021年歐洲高血壓學(xué)會（ESH）發(fā)布的《2021 ESH診室和診室外血壓測量的實踐指南》中關(guān)于高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2，6]。慢性腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2012年美國改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）制定的《慢性腎臟病評價及管理臨床實踐指南》中關(guān)于慢性腎臟病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）患者基本信息和病歷資料完整。3）年齡不限。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）非本地區(qū)常駐居民。2）基本信息或病例資料不完全患者。3）繼發(fā)性高血壓病患者。4）高血壓病危象患者。5）合并嚴(yán)重心腦血管、呼吸、腫瘤、內(nèi)分泌、自身免疫系統(tǒng)等影響腎功能的疾病。6）腎臟自身病變。7）有精神病史、認(rèn)知功能障礙、癡呆患者。8）妊娠高血壓病。

1.5 倫理審查 本研究已通過天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會審批（倫理編號2020-11-01）。

2 研究方法

2.1 資料提取 篩選研究數(shù)據(jù)，提取4 784例高血壓病患者的基本信息和病歷資料，具體包括姓名、性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、腰圍、吸煙、飲酒、飲食偏好、運動、高血壓病病程、高血壓病家族史、雙上肢收縮血壓、血常規(guī)、血糖、血脂、肝功能、腎功能、合并癥（糖調(diào)節(jié)受損、2型糖尿病、左室肥厚、冠心病、陳舊性心肌梗死、房顫、腦卒中、脂肪肝、膽囊炎、肝囊腫、肝血管瘤、高尿酸血癥、高脂血癥）、中醫(yī)體質(zhì)，進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗后，存入Excel數(shù)據(jù)庫中。

2.2 體質(zhì)判定標(biāo)準(zhǔn) 體質(zhì)分類的判定嚴(yán)格參照《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》[8]。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，單因素分析中，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗；計量資料中服從正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不服從正態(tài)分布的用中位數(shù)，四分位數(shù)間距（M，Q）表示，組間比較采用兩獨立樣本的非參數(shù)檢驗。通過二元Logistic回歸分析篩選高血壓病的獨立影響因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用R 4.0.3中“rms程序包”建立列線圖模型，通過Hosmer-Lemeshow檢驗評價模型擬合優(yōu)度，同時繪制受試者工作特征曲線（ROC），并計算靈敏度、特異性、準(zhǔn)確度、校準(zhǔn)度評價模型的預(yù)測能力，最后采用臨床決策曲線分析對模型臨床效能進(jìn)行評價。

3 研究結(jié)果

3.1 高血壓病患者發(fā)生慢性腎臟病的影響因素分析

3.1.1 單因素分析 兩組患者在年齡、性別、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血肌酐、血尿素氮、三酰甘油、吸煙情況、飲食偏好、運動、高血壓病病程、高血壓病家族史、糖調(diào)節(jié)受損、2型糖尿病、冠心病、陳舊性心肌梗死、新發(fā)房顫、脂肪肝、高尿酸血癥、中醫(yī)體質(zhì)23個因素上存在顯著差異（P＜0.05），構(gòu)成了高血壓病患者發(fā)生慢性腎臟病的可疑風(fēng)險因素。

3.1.2 多因素Logistic回歸分析 將表1單因素分析中P＜0.05的23個因素先進(jìn)行多重共線性檢驗，結(jié)果顯示，各因素容差均＞0.1，方差膨脹因子（VIF）均＜10，提示各因素之間不存在多重共線性，可納入二元Logistic回歸分析。以是否合并慢性腎臟病為因變量，采用向前LR法進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、空腹血糖、血尿素氮、冠心病、新發(fā)房顫、高尿酸血癥、高血壓家族史、高血壓病程、中醫(yī)體質(zhì)是高血壓病患者合并慢性腎臟病的獨立風(fēng)險因素（P＜0.05）。見表 2。

表1 兩組臨床資料的單因素分析比較Tab.1 Single factor analysis and comparison of clinical data between the two groups

3.2 列線圖模型（Nomogram）構(gòu)建 利用表2中年齡、空腹血糖、血尿素氮、冠心病、房顫、高尿酸血癥、高血壓病家族史、高血壓病病程、中醫(yī)體質(zhì)9個風(fēng)險預(yù)測指標(biāo)構(gòu)建列線圖模型。該模型能個性化計算每個獨立風(fēng)險因素對應(yīng)分?jǐn)?shù)并統(tǒng)計總分，總分對應(yīng)的預(yù)測值即為高血壓病患者合并慢性腎臟病的預(yù)測概率。例如某高血壓病患者，中醫(yī)體質(zhì)為濕熱質(zhì)，年齡70歲，空腹血糖10 mmol/L，血尿素氮14 mmol/L，有高尿酸血癥、有高血壓病家族史，無新發(fā)房顫，有冠心病，高血壓病程12年，則該患者對應(yīng)得分為12.5+17.5+18+39+11+25+0+12.5+5=140.5分，列線圖預(yù)測慢性腎臟病風(fēng)險約為18%。見圖1。

圖1 預(yù)測高血壓病患者合并慢性腎臟病的列線圖模型Fig.1 A nomogram model for predicting hypertension patients with chronic kidney disease

表2 高血壓病患者合并慢性腎臟病可疑風(fēng)險因素的多因素Logistic回歸分析Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of suspected risk factors for chronic kidney disease in patients with hypertension

3.3 列線圖模型評價

3.3.1 模型擬合度 通過Hosmer-Lemeshow擬合度檢驗，卡方值=12.469，P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明本回歸方程解釋力度較強(qiáng)，有較好擬合度。

3.3.2 模型預(yù)測能力評價（靈敏度、特異性、準(zhǔn)確度） 列線圖模型的預(yù)測能力評價主要通過計算一致性指數(shù)（C-index）對模型進(jìn)行檢驗[9-10]。通過計算本模型C-index（等同ROC曲線下面積AUC）為0.742（95%CI=0.724，0.761），取最大約登指數(shù)為0.357，對應(yīng)最高切點值（PI）為0.182，此時預(yù)測的準(zhǔn)確度最高，診斷靈敏度為63.18%，特異性為72.54%，準(zhǔn)確度為84.26%，見表3。經(jīng)過1 000次bootstrap自抽樣進(jìn)行Calibration內(nèi)部校正，顯示校正曲線（實線）與斜率等于1的對角虛線（理想預(yù)測情況）基本接近，平均絕對誤差=0.004，提示列線圖預(yù)測慢性腎臟病發(fā)生與內(nèi)部抽樣的相關(guān)性較好。見圖2。

圖2 高血壓病患者合并慢性腎臟病列線圖模型的校正曲線Fig.2 Calibration curve of the nomogram model for patients with hypertension and chronic kidney disease

表3 列線圖模型預(yù)測能力評價Tab.3 Evaluation of the predictive ability of the nomogram model

3.3.3 模型臨床效能評價（決策分析） 臨床決策曲線（DCA）的解釋依賴于預(yù)測曲線的凈收益與兩種極端情況曲線的凈收益相比較。在特定的Pt中，擁有最高的凈收益值的策略是最優(yōu)的。圖3顯示，橫坐標(biāo)為閾值概率Pt（高血壓病患者合并慢性腎臟病概率為P，當(dāng)P達(dá)到某個閾值Pt時即為陽性，此刻需采取干預(yù)措施），縱坐標(biāo)表示患者凈獲益。圖中藍(lán)線代表列線圖模型，紅線代表以尿素氮為代表的單一因素模型，水平線代表所有病例都不是高血壓病患者合并慢性腎臟病患者（Pa

臨床影響曲線（CIC）可以進(jìn)一步反映使用列線圖模型預(yù)測1 000例的風(fēng)險分層，顯示“損失：受益”坐標(biāo)軸，賦以8個刻度，圖中紅色仍為以尿素氮為代表的單一因素模型，藍(lán)色仍為列線圖模型，灰色代表實際發(fā)病情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單一模型相比，列線圖模型曲線與實際患病情況曲線差值更小，提示列線圖模型與臨床實際患病情況更加擬合，見圖3。

圖3 列線圖預(yù)測模型臨床效能檢驗Fig.3 Clinical efficacy test of nomogram prediction model

4 討論

慢性腎臟病已成為當(dāng)今全球關(guān)注的重大公共健康衛(wèi)生問題，患病率高，且因持續(xù)進(jìn)展而需要腎臟替代治療，心血管并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率等更是逐年上升。慢性腎臟病患者是心血管疾病的高危人群。高血壓病是慢性腎臟病進(jìn)展的首要風(fēng)險因素。因此，開展高血壓病人群中慢性腎臟病防控研究，對于減少心血管事件發(fā)生具有重要意義，其中管理防控相關(guān)風(fēng)險因素，建立風(fēng)險預(yù)測模型是防控慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展的基石[11-12]。

高血壓病患者合并慢性腎臟病防控的第一要務(wù)是識別和控制風(fēng)險因素。本研究對4 784例社區(qū)高血壓病患者的臨床資料進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)16.18%的高血壓病患者合并慢性腎臟病，單因素分析結(jié)果顯示，年齡、性別、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血肌酐、血尿素氮、三酰甘油、吸煙、飲食偏頗、運動、高血壓病病程、高血壓病家族史、既往合并糖調(diào)節(jié)受損、2型糖尿病、冠心病、陳舊性心肌梗死、房顫、脂肪肝、高尿酸血癥、中醫(yī)體質(zhì)與慢性腎臟病發(fā)生有關(guān)。經(jīng)多因素Logistic回歸分析得出，年齡、空腹血糖、血尿素氮、冠心病、房顫、高尿酸血癥、高血壓病家族史、高血壓病病程、體質(zhì)類型9個風(fēng)險指標(biāo)是高血壓病患者合并慢性腎臟病的獨立風(fēng)險因素。進(jìn)一步分析可以發(fā)現(xiàn)：年齡每增加1歲，慢性腎臟病的患病風(fēng)險增加1.012倍，這與陳李薩、趙西芳等[13-14]研究結(jié)果相一致。其原因可能與隨著年齡的增長，腎功能會發(fā)生進(jìn)行性退化而導(dǎo)致腎小球濾過率（GFR）下降。相關(guān)研究也表明，GFR隨著年齡增長而逐漸下降，年齡每增加1歲，慢性腎臟病的患病風(fēng)險增加1.019倍[15]；空腹血糖每增加1 mmol/L，慢性腎臟病的患病風(fēng)險增加1.082倍，其發(fā)病機(jī)制可能與持續(xù)血糖升高可誘發(fā)腎小球系膜增生和腎毛細(xì)血管損壞，也有研究報道了約40%的糖尿病患者會發(fā)生慢性腎臟病，其中大部分患者將逐漸進(jìn)展為終末期腎病[16-18]；高血壓病人群中，合并冠心病患者慢性腎臟病的患病風(fēng)險是未合并冠心病者的1.541倍，合并新發(fā)房顫患者慢性腎臟病的患病風(fēng)險是未合并新發(fā)房顫患者的2.228倍，多項研究已證實，冠心病、房顫可明顯增加慢性腎臟病的發(fā)病風(fēng)險，其發(fā)病機(jī)制可能與心臟形態(tài)及功能的改變引起腎血流動力學(xué)異常及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異?；罨瑢?dǎo)致腎功能逐漸衰退[19]。高尿酸血癥患者慢性腎臟病的患病風(fēng)險是非高尿酸血癥患者的1.439倍，其機(jī)制可能與腎小球內(nèi)皮功能障礙、腎內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、血管平滑肌細(xì)胞增生、白介素-6合成增加、胰島素抵抗以及內(nèi)皮一氧化氮產(chǎn)物受損等有關(guān)[20]。有高血壓病家族史患者慢性腎臟病發(fā)生風(fēng)險是無家族史的2.385倍，高血壓病病程≥10年患者，慢性腎臟病發(fā)生風(fēng)險是高血壓病病史＜10年的1.185倍，都表明高血壓病對慢性腎臟病的發(fā)生有重要作用，高血壓影響慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展的作用應(yīng)引起足夠重視。中醫(yī)體質(zhì)中，氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、痰濕質(zhì)相對陰虛質(zhì)更不容易發(fā)生慢性腎臟病，濕熱質(zhì)、血瘀質(zhì)相對陰虛質(zhì)更容易發(fā)生慢性腎臟病。為進(jìn)一步明確以上各影響因素的危險程度，利用上述9個預(yù)測指標(biāo)構(gòu)建了列線圖模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)體質(zhì)類型對高血壓病患者合并慢性腎臟病的影響最大，其次是空腹血糖、血尿素氮和高血壓病家族史。在體質(zhì)類型中，影響最大的是痰濕質(zhì)，其次是血瘀質(zhì)、陽虛質(zhì)，氣郁質(zhì)影響最小。痰濕質(zhì)不僅是高血壓病發(fā)病的重要風(fēng)險因素，同時也是高血壓病患者合并慢性腎臟病的重要影響因素[21]?？崭寡?、血尿素氮水平與高血壓病患者合并慢性腎臟病成正相關(guān)，這也提示高血壓、高血糖對于慢性腎臟病有著共同的發(fā)病因素，也提示了高血壓病人群應(yīng)當(dāng)重視血糖管理。高血壓病家族史也是影響高血壓患者合并慢性腎臟病的重要因素之一，項偉忠等[22]研究已表明高血壓病家族史可增加隱匿性高血壓病的發(fā)生率和患者的器官損害。因此，結(jié)合本研究，對有高血壓病家族史者應(yīng)加強(qiáng)隱匿性高血壓病的監(jiān)測，對于預(yù)防慢性腎臟病發(fā)生具有積極作用。有研究發(fā)現(xiàn)超重/肥胖、高脂血癥與高血壓病患者合并慢性腎臟病密切相關(guān)，盡管本研究中體質(zhì)指數(shù)、高脂血癥未能納入預(yù)測模型，也應(yīng)當(dāng)重視控制體質(zhì)量、降脂治療對減少慢性腎臟病發(fā)生具有重要意義。

構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型是防控的另一重要手段。良好的預(yù)測模型能準(zhǔn)確預(yù)測疾病發(fā)生的風(fēng)險，幫助臨床發(fā)現(xiàn)高?；颊撸瑢Ω呶；颊哌M(jìn)行密切關(guān)注、有效管理，能很大程度上降低和減少疾病發(fā)生率。列線圖模型是建立在多因素Logistic回歸分析的基礎(chǔ)上，通過評分與結(jié)局事件發(fā)生概率之間的函數(shù)轉(zhuǎn)換關(guān)系，從而計算出該個體結(jié)局事件的預(yù)測值，可將復(fù)雜的回歸方程轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢暬膱D形，使預(yù)測模型的結(jié)果更具有可讀性，方便對患者進(jìn)行評估[23]。目前，在高血壓病人群中開展慢性腎臟病的防控研究多注意對風(fēng)險因素的防控，尚缺乏完整有效的列線圖模型來進(jìn)行定量分析。因此，本研究所建立的列線圖模型具有一定的預(yù)測能力和臨床應(yīng)用價值。首先，通過Hosmer-Lemeshow擬合度檢驗顯示回歸方程擬合度強(qiáng)，模型一致性指數(shù)C-index為0.742，診斷靈敏度為63.18%，特異性為72.54%，準(zhǔn)確度為84.26%。表明其預(yù)測能力和實際診斷有較高的吻合率，能對84%以上的患病人群作出提前預(yù)警；其次，通過1 000次bootstrap自抽樣繪制Calibration校正曲線，顯示校準(zhǔn)曲線（實線）與斜率等于1的對角虛線（理想預(yù)測情況）基本接近，平均絕對誤差為0.004，提示列線圖模型預(yù)測高血壓病患者合并慢性腎臟病的發(fā)生與內(nèi)部抽樣的相關(guān)性較好，使診斷更加精確化；第三，通過臨床決策分析，當(dāng)患病率在14%～63%之間，列線圖模型可為患者帶來臨床凈收益，臨床實用性強(qiáng)；第四，構(gòu)建列線圖模型的指標(biāo)簡單易得，獲取成本相對較低，模型能夠方便基層社區(qū)醫(yī)院的醫(yī)師使用。

本研究也存在一定不足：首先，本研究數(shù)據(jù)來源較為單一，樣本量小且納入研究的風(fēng)險因素不全面，故無法避免偏倚；其次，在模型的驗證方面，僅進(jìn)行了內(nèi)部驗證，還缺少來自其他中心的外部驗證結(jié)果來檢驗?zāi)Ｐ偷耐馔菩?，因此，在模型的臨床應(yīng)用推廣方面，仍需要進(jìn)行大樣本、多中心的前瞻性臨床研究來給予更多的外部證據(jù)支持，進(jìn)一步探討高血壓病患者合并慢性腎臟病的風(fēng)險因素，優(yōu)化列線圖模型。第三，目前國內(nèi)缺乏類似研究報道來進(jìn)行橫向比較，因此所建立的預(yù)測模型有待進(jìn)一步豐富數(shù)據(jù)加以驗證。

綜上所述，本研究以篩選出的9個風(fēng)險預(yù)測指標(biāo)，構(gòu)建了高血壓病患者合并慢性腎臟病的列線圖模型，并對模型進(jìn)行了驗證和評價。結(jié)果表明，模型具有較好的預(yù)測能力和臨床效能，可以通過列線圖模型快速計算慢性腎臟病的發(fā)生風(fēng)險，能為早期采取針對性的治療和干預(yù)措施提供科學(xué)依據(jù)。