組蛋白去甲基化酶GASC1在腫瘤發(fā)生中的作用及其抑制劑研究現(xiàn)狀

賈瑞諾，許冰怡，高社干，2

腫瘤發(fā)生是遺傳和表觀遺傳學(xué)多重改變的結(jié)果[1]。遺傳改變包括染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)變化，基因擴增、缺失和突變。表觀遺傳改變包括組蛋白修飾和DNA甲基化狀態(tài)的改變，以及非編碼RNA調(diào)控的改變等。遺傳和表觀遺傳改變相互依存致使腫瘤發(fā)生發(fā)展，如基因改變可引起表觀遺傳改變導(dǎo)致異常染色質(zhì)調(diào)節(jié)。全基因組系統(tǒng)分析顯示，組蛋白修飾酶(包括去甲基化酶)在多種類型腫瘤中高頻[2-4]，組蛋白甲基化和去甲基化之間的不平衡致使腫瘤發(fā)生[5-6]，其核心是組蛋白酶修飾失調(diào)。毋庸置疑，更好地理解基因組和表遺傳學(xué)改變之間復(fù)雜的關(guān)系，對于認(rèn)識腫瘤發(fā)生和發(fā)現(xiàn)新的預(yù)后分子標(biāo)志物和治療靶點至關(guān)重要。

2000年，Yang等從低分化食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal Squamous cell cancer,ESCC)細(xì)胞系KYSE-150擴增區(qū)域9p24克隆出一高頻擴增基因：鱗狀細(xì)胞癌擴增基因1(gene amplified in squamous cell carcinoma 1,GASC1)，又稱KDM4C[2]。隨后研究發(fā)現(xiàn)GASC1在多種腫瘤中擴增和過表達(dá)，并且其表達(dá)上調(diào)與患者不良預(yù)后相關(guān)[3-9]。最近，GASC1蛋白已被確定為JMJD2(jumonji domain containing 2)家族成員之一。JMJD2為一組新發(fā)現(xiàn)具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能的組蛋白賴氨酸去甲基化酶[10-13]，而后者在調(diào)節(jié)基因表達(dá)和染色質(zhì)構(gòu)架中起重要作用，并由此影響個體生長發(fā)育、DNA修復(fù)，干細(xì)胞生物學(xué)行為及腫瘤發(fā)生。尤其是組蛋白去甲基化酶，如GASC1，不僅在癌變過程中發(fā)揮重要作用，其抑制劑也顯示出較強的抗腫瘤能力，在腫瘤靶向治療方面極富前景[14-18]。

本文將從以下內(nèi)容綜述：組蛋白去甲基化酶GASC1在多種腫瘤中的基因改變；GASC1通過介導(dǎo)組蛋白修飾表觀遺傳學(xué)改變促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的潛在機制；GASC1抑制劑的研發(fā)鑒定，以及其在抗腫瘤治療中的優(yōu)勢及不足。

1 GASC1：食管癌9p24基因擴增區(qū)域

基因擴增是人類癌基因激活的重要機制之一，導(dǎo)致其RNA及蛋白過表達(dá)[19- 20]。Yang等[2]最初應(yīng)用比較基因組雜交法分析人食管癌細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)9p24存在擴展區(qū)域。經(jīng)過檢測29個食管癌細(xì)胞株，5個KYSE150細(xì)胞株(17.2%)被發(fā)現(xiàn)存在GASC1擴增。KYSE150是從一位49歲患者的低分化進展期食管鱗狀細(xì)胞癌培養(yǎng)建立的食管癌細(xì)胞系，其在9p23-24區(qū)域表現(xiàn)高水平的擴增[2,22]。由于基因擴增區(qū)域經(jīng)常是癌基因或某些腫瘤相關(guān)基因的“安樂窩”，并且9p23-24擴增已報道在多種腫瘤中發(fā)生，研究者應(yīng)用熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,FISH)和DNA印跡(southern blot)分析9p23-24擴增區(qū)域，利用Northern印跡法檢測該擴增區(qū)的靶基因或轉(zhuǎn)錄子，表達(dá)序列標(biāo)簽克隆(expressed sequence tag,EST)R24542被發(fā)現(xiàn)在食管癌細(xì)胞系過表達(dá)，并在9p23-24區(qū)域擴增。應(yīng)用R24542克隆作為探針在兩個不同的cDNA文庫篩選，新基因GASC1被成功克隆[2]。

2 GASC1在多種腫瘤擴增和過表達(dá)

GASC1在多種腫瘤擴增和高表達(dá)，包括淋巴瘤、髓母細(xì)胞瘤、肺癌、前列腺癌和乳腺癌等[3-9]。Yang等對一系列乳腺癌細(xì)胞系和原發(fā)乳腺癌樣本進行了全基因組分析，在50例乳腺癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)7例GASC1擴增，包括HCC1954、Colo824、SUM149、 HCC70、HCC38、 HCC2157、MDA-MB-436[3-4,11,23]，大約15%原發(fā)乳腺癌組織發(fā)現(xiàn)該基因擴增[3,11]。7例GASC1擴增細(xì)胞系均為侵襲性強、預(yù)后極差的基底型乳腺癌亞型[23]。另一研究顯示，116例基底型乳腺癌組織相比于83例非基底型乳腺癌組織，GASC1轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平明顯增高[3,24]。在35%～45%原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤(primary mediastinal B cell lymphoma，PMBL)及33%的霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)中也檢測到GASC1擴增和/或高表達(dá)[25]，7.3%髓母細(xì)胞瘤發(fā)現(xiàn)GASC1擴增[4]。Italiano等利用細(xì)胞遺傳學(xué)、FISH及CGH分析了1例轉(zhuǎn)移性肺肉瘤樣癌，在原發(fā)灶及兩個不同部位的轉(zhuǎn)移灶同時發(fā)現(xiàn)GASC1的擴增，表明GASC1是該病例腫瘤發(fā)生機制的重要組成部分[9]。

為進一步證實GASC1在不同腫瘤中的擴增情況，Yang等調(diào)查CGH陣列數(shù)據(jù)庫，收集了多種癌癥類型3 131個拷貝數(shù)圖譜[26]。在3 131個腫瘤樣本中，11.5%存在GASC1擴增，其中2.87%表現(xiàn)為GASC1基因局灶性擴增峰值，特別在乳腺癌和肺癌?；诎┌Y基因組鑒定重要靶點(genomic identification of significant targets in cancer，GISTIC)，243例乳腺癌標(biāo)本有15.64%GASC1擴增，其中4.53%高水平擴增。在774例肺癌組織標(biāo)本中13.44% GASC1擴增。在其他腫瘤中也頻發(fā)出現(xiàn)GASC1擴增，如食管鱗狀細(xì)胞癌20.45%，卵巢癌19.42%，大腸癌19.25%。見表1。另有報道顯示，相對于正常前列腺組織，GASC1在前列腺癌組織中顯著過表達(dá)[10,27]。

3 GASC1的惡性轉(zhuǎn)化潛能

GASC1在多種細(xì)胞模型表現(xiàn)具有惡性轉(zhuǎn)化潛能。為證實GASC1可否引起人正常乳腺上皮細(xì)胞惡性表型轉(zhuǎn)化，野生型GASC1經(jīng)慢病毒包裝轉(zhuǎn)染正常乳腺上皮細(xì)胞MCF10A，結(jié)果顯示GASC1過表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞獲得惡性轉(zhuǎn)化表型，包括生長因子非依賴性生長和懸浮成球培養(yǎng)陽性[3]。在人工基膜Matrigel三維立體培養(yǎng)形態(tài)形成實驗中，MCF10A細(xì)胞形成具有極性特征、有限生長、空腔樣正常類腺泡樣結(jié)構(gòu)；而MCF10A-GASC1細(xì)胞則多呈異常腺泡樣的實性內(nèi)腔結(jié)構(gòu)[3]。這些結(jié)果表明，GASC1過度表達(dá)可妨礙上皮細(xì)胞正常組織結(jié)構(gòu)，而這種現(xiàn)象是腫瘤形成始動階段的常見改變。

利用基因敲除方法證實GASC1對于乳腺癌、食管癌、前列腺癌和淋巴瘤等多種腫瘤表型維持起重要作用。在GASC1擴增乳腺癌細(xì)胞系HCC1954、Colo824和SUM149，利用GIPZ表達(dá)阻滯shRNA慢病毒系統(tǒng)穩(wěn)定敲除GASC1表達(dá)，與MCF10A細(xì)胞相比，敲除GASC1可顯著抑制乳腺癌細(xì)胞增殖及克隆形成[3]。利用相同方法顯示敲除GASC1同樣抑制食管癌細(xì)胞KYS150增殖及克隆形成[10]。在前列腺癌，GASC1與雄激素受體(androgen receptor，AR)相互作用，是AR誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的共激活子，利用shRNA下調(diào)GASC1表達(dá)可抑制雄激素依賴性前列腺癌細(xì)胞增殖[28]。前文提及，淋巴瘤尤其是PMBL a和HL，9p24區(qū)域呈高頻擴增。為識別這一擴增區(qū)域的癌基因，Rui等在PMBL和HL中利用RNA干擾篩查了9p24擴增區(qū)域功能性關(guān)鍵基因。他們發(fā)現(xiàn)GASC1和JAK2共同維持淋巴瘤細(xì)胞增殖和存活[25]?？傊珿ASC1作為癌基因在多種類型腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

4 GASC1催化組蛋白去甲基化

染色質(zhì)修飾作為表觀遺傳調(diào)控的重要機制，成為近幾年的研究熱點，組蛋白修飾異常調(diào)節(jié)與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1,6]。染色質(zhì)基本單位是核小體，其由147bpDNA堿基以不斷重復(fù)的核小體核心：4對組蛋白H2A、H2B、H3和H4為軸心盤繞而成。這些組蛋白呈球形，但有一包含了大量轉(zhuǎn)錄后修飾的N末端。組蛋白末端修飾包括甲基化、乙?；?、磷酸化、泛素化及異構(gòu)化，從而結(jié)合蛋白標(biāo)志，被稱為組蛋白密碼[29]。組蛋白賴氨酸甲基化受組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶動態(tài)活化所調(diào)控，其作為主要染色質(zhì)調(diào)控機制影響著根本的核轉(zhuǎn)錄過程，并在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中起核心作用[15,29]。不同賴氨酸殘基的甲基化、同一賴氨酸殘基的甲基化程度以及在特殊基因位點的組蛋白甲基化，將導(dǎo)致不同的轉(zhuǎn)錄和生理后果。研究顯示在組蛋白H3的5個位點上(K4、K9、K27、K36、K79)發(fā)生賴氨酸甲基化對基因轉(zhuǎn)錄有明顯影響[15-16,30]。一般來說，H3K4、H3K36和H3K79甲基化與轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)，而H3K9和H3K27的甲基化(H3K9me3/me2)(H3K27me3/me2)與轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)[30]。

GASC1于2000年最初被克隆時，其被預(yù)測可能是一種介導(dǎo)染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的核蛋白，但并不清楚其作用機理，包括在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中如何調(diào)控轉(zhuǎn)錄。2004年，Katoh等確定GASC1屬于Jumonji亞家族JMJD2成員之一[31]。該研究定義GASC1為JMJD2C，含有一個Jumonji(Jmj)C結(jié)構(gòu)域，一個JmjN結(jié)構(gòu)域，兩個植物同源結(jié)構(gòu)域(plant homeo domain，PHD)型鋅指和兩個Tudor結(jié)構(gòu)域。2006年，隨著對JmjC結(jié)構(gòu)域蛋白的鑒定，人們在理解染色質(zhì)調(diào)節(jié)機制方面出現(xiàn)新的突破，包括對GASC1的認(rèn)識，明確其為一種新的組蛋白去甲基化酶[10,13,32]。2007年，GASC1被命名為KDM4C(lysine-specific demethylase 4C)[33]。JmjC家族由30個同源子組成，18個已明確具有組蛋白去甲基化酶活性，并進一步分為7個亞家族(kdm2-8)[15]。人類KDM4亞家族有6個成員(KDM4A-F)，其中2個成員KDM4E/F，可能是假基因[31]。KDM4A、B和C(GASC1)蛋白，有超過50%序列同源性，包含JmjN、JmjC、PHD和Tudor結(jié)構(gòu)域，但KDM4A缺乏羧基端PHD和Tudor結(jié)構(gòu)域。見圖1。

圖1 GASC1及其同源子KDM4A、B和D結(jié)構(gòu)域的位置和長度(基于美國國家生物技術(shù)信息中心NCBI數(shù)據(jù))

GASC1N-末端的Jumonji域是組蛋白去甲基化酶的催化核心[10,13,32]。Jumonji，在日文中名“十字”，人們將在小鼠體內(nèi)可引起神經(jīng)板消融變性形成酷似十字狀的這類轉(zhuǎn)錄因子命名為Jumonji[34]。根據(jù)在蛋白中的相對位置，JmjN和JmjC被認(rèn)為是Jumonji蛋白中的保守序列[35-37]。JmjC結(jié)構(gòu)域是GASC1作為組蛋白去甲基化酶的催化域，JmjN提供和JmjC形成廣泛相互作用的完整結(jié)構(gòu)[12,14,32]。JmjC及JmjN是所有含JmjC結(jié)構(gòu)域蛋白(包括GASC1)實現(xiàn)去甲基化的基本功能單位[12]。GASC1 Jumonji結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的去甲基反應(yīng)是雙加氧反應(yīng)，依賴Fe(Ⅱ)和a-酮戊二酸(a-ketoglutarate，a-KG)作為共刺激因子參與，見圖2。體外及細(xì)胞學(xué)研究顯示，GASC1Jumonji結(jié)構(gòu)域可催化H3K9me3/me2和H3K36me3/me2去甲基[12-14]。綜合結(jié)構(gòu)、生化及細(xì)胞研究表明，GASC1可催化H3K9me3/me2去甲基化(H3K9me3/me2減少4～5倍)，并有效減少H3K36me3/me2底物[38]。酶底物競爭性試驗顯示GASC1對H3K9三甲基多肽的結(jié)合明顯優(yōu)于二甲基[38]。GASC1催化域(1-347aa)的晶體結(jié)構(gòu)可以在Protein Data Bank (PDB)數(shù)據(jù)庫查獲(2XML)。體外生化及細(xì)胞學(xué)分析顯示，GASC1JmiC結(jié)構(gòu)域的H190、E192及H288殘基是組成Fe(Ⅱ)結(jié)合槽的基本單位，H190和E192突變可明顯降低H3K9去甲基化活性[10]。因此，GASC1的Jumonji結(jié)構(gòu)域主要使H3K9me3去甲基化，其C-端PHD和Tudor域可能有助于GASC1有效的核定位和介導(dǎo)GASC1與組蛋白和其他蛋白質(zhì)結(jié)合[39]。然而，亞基PHD和Tudor域在GASC1依賴的染色質(zhì)調(diào)控機制中的確切作用仍不明了。

5 GASC1參與腫瘤生成的分子機制

H3K9和H3K36二甲基和三甲基是調(diào)控轉(zhuǎn)錄和其他生物進程的重要標(biāo)志，因此推測GASC1表達(dá)異常可導(dǎo)致組蛋白甲基化途徑失衡，影響轉(zhuǎn)錄過程中核染色質(zhì)調(diào)控、DNA修復(fù)、染色體穩(wěn)定性，這些均為腫瘤發(fā)生最相關(guān)的分子機制。GASC1通過H3K9去甲基化作用可上調(diào)重要癌基因MDM2和myc表達(dá)，以及干細(xì)胞關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子NANOG[3,25,40-42]。Ishimura等利用小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(mouse embryonic fibroblasts，MEFs)尋找GASC1調(diào)控下游靶基因[40]，外源性過表達(dá)GASC1在MEF細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)MDM2 mRNA和蛋白水平表達(dá)增加，染色質(zhì)免疫沉淀(chromatin immunoprecipitation，ChIP)分析示GASC1被招募到MDM2基因啟動子區(qū)P2，致MDM2的H3K9me3/me2去甲基化，但該研究沒有檢測到隨著GASC1過表達(dá)，MDM2 P2啟動子H3K36me3水平變化。利用siRNA敲除GASC1表達(dá)可引起MDM2表達(dá)下調(diào)。Wissmann等首次確定GASC1作為H3去甲基化酶調(diào)節(jié)AR功能[28]，通過體外和體內(nèi)GASC1與AR結(jié)合試驗、組裝AR配體使GASC1結(jié)合AR啟動子，結(jié)果導(dǎo)致H3K9me3去甲基化，使雄激素受體依賴的轉(zhuǎn)錄上調(diào)。相反，GASC1敲除可抑制雄激素H3K9me3去甲基化和轉(zhuǎn)錄激活。Rui等研究發(fā)現(xiàn)，在淋巴瘤細(xì)胞敲除GASC1，可通過直接改變myc基因啟動子和內(nèi)含子1區(qū)H3K9me3而抑制myc表達(dá)。

腫瘤干細(xì)胞(tumor stem cell,TSC)學(xué)說認(rèn)為腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在著一群“干性”細(xì)胞，負(fù)責(zé)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[43-44]。多能胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells，ESCs)H3K9甲基化狀態(tài)就是通過轉(zhuǎn)錄因子和組蛋白去甲基化酶活性間復(fù)雜的相互作用而維持[42,45]。關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子，包括OCT4(POU5F1)、NANOG和SOX2，形成一個強大的自動調(diào)節(jié)通路，維持著胚胎干細(xì)胞自我更新[46]。GASC1優(yōu)先表達(dá)在未分化ESCC[47]。2007年，LOH等明確在小鼠胚胎干細(xì)胞，GASC1作為OCT4的靶基因，并識別了NANOG是GASC1靶基因之一：GASC被招募到NANOG啟動子[33]，進一步證實GASC1是胚胎干細(xì)胞NANOG基因啟動子區(qū)逆轉(zhuǎn)H3K9me3所必需的。通過Loss功能研究發(fā)現(xiàn)，GASC1對于胚胎干細(xì)胞維護至關(guān)重要。上述內(nèi)容提示GASC1作為癌基因，可能通過調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞表型參與腫瘤發(fā)生發(fā)展。但去甲基化酶GASC1在腫瘤干細(xì)胞中的作用機制尚需進一步研究，諸多問題等待回答。然而，最近眾多研究支持該假說：GASC1擴增和產(chǎn)物過表達(dá)，可誘導(dǎo)組蛋白甲基化表觀遺傳學(xué)修飾改變，從而影響在癌生成和人類干細(xì)胞維持中起關(guān)鍵作用的基因表達(dá)。

6 GASC1：極具潛能的靶向治療

組蛋白去甲基化酶包括GASC1在腫瘤發(fā)生過程中，通過表觀遺傳學(xué)修飾發(fā)揮關(guān)鍵作用，為研發(fā)去甲基化酶抑制劑作為一類新抗癌藥物提供了科學(xué)依據(jù)[16-17,48-49]。以GASC1/JMJD2家族組蛋白去甲基化酶三維結(jié)構(gòu)和催化機制研究為基礎(chǔ)，大量JMJD2抑制劑被鑒定和報道，以下主要綜述GASC1抑制劑。

GASC1是Fe(Ⅱ)和a-KG依賴性酶，通過氧化甲基化的組蛋白賴氨酸殘基，從而實現(xiàn)使其去甲基化(圖2)。靶向GASC1激活所必需的輔因子為我們提供了第一個有意義的結(jié)果。2006年，Cloos等首次報道了noxalylglycine(NOG)作為a-KG類似物，能夠輕微抑制GASC1對H3K9me3去甲基化的活性[10]，該研究推測NOG作為a-KG的類似物，代替a-KG與GASC1鐵結(jié)合殘基結(jié)合，而抑制GASC1脫甲基活性?；贕ASC1 Jumonji域復(fù)合體a-KG的晶體結(jié)構(gòu)模型，Hamada等合成一系列GASC1小分子抑制劑，后命名NCDM-32是選擇性最強的GASC1抑制劑[19,50]，與NOG比較，NCDM-32顯示出非常低微摩爾IC50值，高于NOG500倍的抑制效力[50]。利用生化結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)分析，Chowdhury等發(fā)現(xiàn)2-羥基戊二酸(2-Hydroxyglutarate，2HG)可抑制a-KG依賴性加氧酶活性，包括GASC1[51]。Methylstat，一種細(xì)胞活性選擇性組蛋白去甲基化酶抑制劑，可抑制三甲基賴氨酸去甲基化酶家族成員。這種小分子抑制劑通過一個連接結(jié)合含有甲基賴氨酸底物的類似物，即a-KG輔因子模擬物。Methylstat通過抑制GASC1擴增明顯抑制了KYSE150食管癌細(xì)胞生長，1/2最大生長抑制濃度(GI50)約為5.1 μM。

利用高通量質(zhì)譜芯片對10萬種以上化合物作為GASC1候選抑制劑篩選，該芯片以小氨基酸多肽為底物，篩選與組蛋白H3共反應(yīng)前15個氨基酸殘基，并直接檢測底物三甲基Lys9脫甲基形成的二甲基Lys9產(chǎn)物[52]。其中1 126種IC50值小于100 μM化合物被發(fā)現(xiàn)，例如含有8-羥基喹啉(8-hydroxyquinolines，8HQs)核心結(jié)構(gòu)的某些化合物，可以表現(xiàn)出強烈抑制GASC1脫甲基酶活性潛能(IC50：2.1 μM)。8HQs通過結(jié)合KDM4A活性位點Fe(Ⅱ)而發(fā)揮抗KDM4去甲基化活性。通過對640個自然產(chǎn)物文庫篩選，Nielsen等利用甲醛脫氫酶方法檢測了21個化合物，發(fā)現(xiàn)咖啡酸為有效GASC1抑制劑[53]。咖啡酸為抗氧化劑，既往研究表明其通過影響氧化過程抑制腫瘤細(xì)胞生長[54]。最近，一種雜環(huán)系統(tǒng)文庫被用來篩選新GASC1抑制劑，一個4-羥基吡唑支架被認(rèn)為可能是一種新KDM4C抑制劑[55]。

7 展望與結(jié)論

惡性腫瘤既往被視為遺傳性疾病，越來越多的證據(jù)表明表觀遺傳學(xué)修飾在腫瘤發(fā)生的每一個階段起著至關(guān)重要的作用，并對其治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。表觀遺傳學(xué)和遺傳學(xué)的共同作用與相互關(guān)聯(lián)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用日趨明了。GASC1最初在ESCC基因擴增區(qū)域發(fā)現(xiàn)并克隆，至今已被確定為在表觀遺傳組蛋白修飾起關(guān)鍵作用的組蛋白賴氨酸去甲基化酶。GASC1在多種惡性腫瘤和體外轉(zhuǎn)化表型模型中擴增和過表達(dá)，但許多重要問題仍未明確，如GASC1依賴的染色質(zhì)修飾轉(zhuǎn)錄調(diào)控對于腫瘤發(fā)生發(fā)展影響的分子機制等。進一步理解GASC1對染色質(zhì)組成和轉(zhuǎn)錄的影響，以及GASC1缺失和過表達(dá)對于轉(zhuǎn)錄和組蛋白修飾的作用，將是決定GASC1全基因靶點的關(guān)鍵。研究GASC1在不同腫瘤是否靶向作用于不同基因至關(guān)重要。同時，GASC1還可對非組蛋白底物(與H3K9具有相似序列)去甲基化[56-58]。最近研究顯示，GASC1可作用于染色體框同源子4(chromobox homolog 4，CBX4，又名多梳2蛋白，polycomb 2 protein:Pc2)的K191me2脫甲基。CBX4在細(xì)胞周期和生長控制方面發(fā)揮重要作用[58]。然而由GASC1介導(dǎo)的組蛋白與非組蛋白去甲基化之間的相互作用未有報道。

基于GASC1在腫瘤發(fā)生中的關(guān)鍵作用，GASC1抑制劑有望很快進入臨床試驗。然而，大部分GASC1抑制劑的分子支架來源于其他結(jié)構(gòu)或機制相關(guān)的酶或蛋白，因此有時候其可能抑制其他酶家族。另外，許多抑制劑是輔因子和/或底物模擬物，因此對于GASC1特異性抑制作用有限，或不確定。因此，未來的研究中，致力于發(fā)現(xiàn)高選擇性、特異性靶向GASC1的抑制劑至關(guān)重要。