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    染色質(zhì)開放性與動物胚胎發(fā)育關(guān)系的研究進展

    2022-03-30 02:29:20薛翔瀾李曉波浦亞斌何曉紅馬月輝趙倩君
    畜牧獸醫(yī)學(xué)報 2022年3期
    關(guān)鍵詞:增強子染色質(zhì)甲基化

    劉 悅,薛翔瀾,李曉波,蔣 琳,浦亞斌,何曉紅,馬月輝*,趙倩君*

    (1.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所,北京 100193;2.云南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院,昆明 650000)

    染色質(zhì)開放性(chromatin accessibility)也被稱為染色質(zhì)可及性,可以廣義的理解為與未被組蛋白或其他大分子封閉的DNA分子,這一特性能夠反映轉(zhuǎn)錄活性。真核生物中,DNA與組蛋白組裝為核小體,經(jīng)過進一步折疊在細(xì)胞核中形成確定結(jié)構(gòu)的染色質(zhì)[1-2],高度壓縮的染色質(zhì)極大阻礙了DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等功能。DNA轉(zhuǎn)錄依賴于染色質(zhì)開放,轉(zhuǎn)錄是眾多轉(zhuǎn)錄因子(transcription factors,TF)富集到染色質(zhì)開放的增強子、上游激活子序列和近端啟動子元件之間的動態(tài)相互作用的結(jié)果,染色質(zhì)的開放性會影響DNA結(jié)合蛋白(如TF和RNA聚合酶)對轉(zhuǎn)錄的激活[3]。

    染色質(zhì)開放性變化是表觀遺傳調(diào)控的重要組成部分,在動物發(fā)育過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。多項研究表明,染色質(zhì)開放性與基因表達密切相關(guān),在胚胎發(fā)育、干細(xì)胞增殖分化等過程中具有重要的調(diào)控作用[4-5]。研究顯示,哺乳動物胚胎發(fā)育過程中染色質(zhì)開放性經(jīng)歷劇烈變化,并且染色質(zhì)開放性不僅影響受精卵合子的基因組激活(zygotic genome activation,ZGA),還影響干細(xì)胞的增殖分化,決定細(xì)胞分化方向。

    1 染色質(zhì)開放性檢測方法

    開放性染色質(zhì)相較于異染色質(zhì)對酶的切割更為敏感,基于這種敏感性發(fā)展了多種染色質(zhì)開放性位點的檢測技術(shù)。隨著染色質(zhì)開放性檢測手段及生物信息學(xué)分析方法的日臻完善,染色質(zhì)開放區(qū)域的高效快速定位使得染色質(zhì)開放性在生物生長發(fā)育研究領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛。

    目前,在動物中建立的檢測方法包括微球菌核酸酶測序(micrococcal nuclease sequencing,MNase-seq)、DnaseⅠ超敏感位點測序(DnaseⅠ hypersensitive sites sequencing,DNase-seq)、甲醛輔助的調(diào)控元件的分離測序(formaldehyde-assisted isolation of regulatory elements sequencing, FAIRE-seq)和染色質(zhì)易開放區(qū)域測序(assay for transposase accessible chromatin with high-throughput sequencing,ATAC-seq)等(表1)。從檢測區(qū)域、切割方法上看幾種技術(shù)方法存在明顯不同,如MNase-seq通過檢測核小體保護的DNA片段序列,從而間接反映染色質(zhì)的開放性[6],其他3種方法均為對染色質(zhì)上的開放區(qū)域進行檢測,直接反映染色質(zhì)的開放性[7];然而,從切割方法上看,F(xiàn)AIRE-seq是利用超聲裂解對特定位點進行切割[8],而其他3種均是利用酶進行切割。

    表1 染色質(zhì)開放性的主要研究方法

    染色質(zhì)開放性測定技術(shù)最初是通過測定被核小體保護的DNA序列,從而定位與染色質(zhì)結(jié)合的蛋白[9-10]。MNase-seq方法能夠直接定位核小體,但是需要耗費大量細(xì)胞而且有明顯的偏好性,因此,發(fā)展初期染色質(zhì)結(jié)構(gòu)研究進展較為緩慢。近年來,隨著全基因組高通量測序技術(shù)高速發(fā)展,以及各種微量高效DNA分析技術(shù)不斷涌現(xiàn),DNase-seq、ATAC-seq等這些技術(shù)被廣泛應(yīng)用于染色質(zhì)開放性研究。DNase-seq直接測定DNase Ⅰ超敏感位點(DNase Ⅰ hypersensitive sites,DHSs),定位染色質(zhì)開放性區(qū)域,獲得轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件和染色質(zhì)狀態(tài)的重要信息[11-12]。ATAC-seq方法利用轉(zhuǎn)座酶Transposase不能進入核小體連接的致密區(qū)域,但能進入松散的區(qū)域?qū)ξ唇Y(jié)合核小體的DNA進行切割,進而定位染色質(zhì)開放區(qū)域[13]。美國斯坦福大學(xué)的William Greenleaf教授團隊2013年發(fā)現(xiàn)Tn5轉(zhuǎn)座酶在DNA剪切方面的潛力后將其應(yīng)用于構(gòu)建測序文庫并于2015年發(fā)展了ATAC-seq[14-15],近年來ATAC-seq飛速發(fā)展并在2018年建立了單細(xì)胞ATAC-seq[16]。DNase-seq與ATAC-seq都能夠獲得全基因組范圍內(nèi)處于開放狀態(tài)的染色質(zhì)區(qū)域,但是由于ATAC-seq所需細(xì)胞數(shù)量較少、靈敏度更高所以應(yīng)用更為廣泛。近年來,隨著單細(xì)胞測序技術(shù)逐漸發(fā)展,單細(xì)胞ATAC-seq的優(yōu)勢更加明顯,利用單細(xì)胞ATAC-seq能夠在細(xì)胞水平揭示細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)開放性差異并鑒定細(xì)胞類型特異性TF,這為表觀遺傳研究提供了便利條件。

    2 染色質(zhì)開放性的影響因素

    研究證實,核小體占位、組蛋白修飾、DNA甲基化等與染色質(zhì)開放性密切相關(guān),是影響染色質(zhì)開放性的重要因素;且染色質(zhì)開放性與核小體占位、組蛋白修飾、DNA甲基化互相影響參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

    2.1 核小體占位

    核小體是染色質(zhì)復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)的基本單位,典型核小體由纏繞在含有一個H3/H4四聚體和兩個H2A/H2B二聚體的八聚體及其包裹的146堿基組成[17-18]。核小體在基因組上的分布在DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和染色質(zhì)開放等生物過程中發(fā)揮重要功能。核小體定位指核小體出現(xiàn)在基因組特定位置相對于其周邊的概率,反映核小體對特定DNA序列選擇的特性;核小體占位是指在基因組特定區(qū)域出現(xiàn)的核小體平均數(shù)目,體現(xiàn)了核小體密度[19-20]。核小體占位及定位是染色質(zhì)開放性的主要決定因素,并受到序列特異性TF和染色質(zhì)重塑因子的調(diào)節(jié),這些因子通過調(diào)節(jié)核小體組裝來改變核小體的占位情況[21]。

    核小體在異染色質(zhì)區(qū)域覆蓋率高,形成了封閉的染色質(zhì)結(jié)構(gòu);然而在增強子、絕緣子、啟動子等調(diào)控區(qū)域常表現(xiàn)為核小體缺失,形成開放的染色質(zhì)[22]。核小體的缺失可導(dǎo)致缺失位點區(qū)域染色質(zhì)的開放性增加,利于眾多反式作用因子結(jié)合進而發(fā)揮這些因子的調(diào)控作用[21]。根據(jù)染色質(zhì)的開放性可將啟動子分為兩種類型:開放啟動子(open promoter)和封閉啟動子(covered promoter)[23]。開放啟動子具有開放的染色質(zhì)狀態(tài),在起始密碼子上游200 bp 左右具有一段核小體缺失位點(nucleosome free region, NFR),NFR 內(nèi)具有暴露的轉(zhuǎn)錄激活因子結(jié)合位點;而封閉啟動子具有較高的核小體占位,轉(zhuǎn)錄激活因子需要在染色質(zhì)重塑復(fù)合物的幫助下與核小體競爭結(jié)合位點才能促進開放染色質(zhì)的形成從而激活轉(zhuǎn)錄[24]。最初認(rèn)為,核小體會被排除在轉(zhuǎn)錄活性位點之外,然而,Clark和Felsenfeld[19]的早期工作否定了這一假設(shè),他們發(fā)現(xiàn)核小體占據(jù)了活躍的轉(zhuǎn)錄本,并在轉(zhuǎn)錄延伸過程中被RNA聚合酶重新定位。此外,雖然轉(zhuǎn)錄起始位點(TSS)近端核小體經(jīng)常抑制轉(zhuǎn)錄,但如果定位正確,核小體可以通過核糖核酸聚合酶促進轉(zhuǎn)錄[20]。染色質(zhì)開放性還受到相關(guān)蛋白(特別是組蛋白)沿DNA分布密度以及停留時間的影響,研究證實,H2A/H2B二聚體的缺失能通過內(nèi)切核酸酶和TF改變?nèi)旧|(zhì)的開放性[25-27]。

    2.2 組蛋白修飾

    組蛋白修飾作為一種重要的表觀遺傳調(diào)控機制,對染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化具有調(diào)控作用。組蛋白修飾是一個動態(tài)變化過程,研究證實,組蛋白的甲基化、乙?;刃揎梾⑴c調(diào)控染色質(zhì)開放性,進而能夠影響基因的表達。

    ENCODE計劃中的注釋表明H4K20 me1與染色質(zhì)開放性相關(guān),染色質(zhì)免疫共沉淀技術(shù)(chromatin immunoprecipitationchromatin immunoprecipitation followed by sequencing,ChIP-seq)分析結(jié)果也表明,H4K20 me1在轉(zhuǎn)錄起始位點下游與轉(zhuǎn)錄活性呈高度正相關(guān)關(guān)系[28]。Zhu等[29]發(fā)現(xiàn),HRP2-DPF3a-BAF協(xié)調(diào)甲基化的H3K36 me和染色質(zhì)重編程,調(diào)節(jié)成肌分化過程中的染色質(zhì)開放和基因轉(zhuǎn)錄。連接組蛋白H1及其變體有助于中和連接脫氧核糖核酸的電荷,將染色質(zhì)折疊形成更緊密、更難接近的封閉染色質(zhì)[30]。核心組蛋白乙?;兄谌旧|(zhì)解螺旋,通常與開放的染色質(zhì)狀態(tài)有關(guān)[31],核心組蛋白乙?;潭纫泊砣旧|(zhì)不同的活性狀態(tài),組蛋白乙?;瑫r可募集染色質(zhì)重塑復(fù)合體和TF,通過組蛋白修飾調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域[32]。果蠅早期胚胎發(fā)育中先鋒轉(zhuǎn)錄因子Zelad結(jié)合增強子促進早期胚胎組蛋白乙?;?,介導(dǎo)早期染色質(zhì)開放性建立[33]。在人類CD34+細(xì)胞中通過shRNA 敲低HDAC5,然后進行紅細(xì)胞培養(yǎng),通過對培養(yǎng)的紅細(xì)胞進行ATAC-SEQ和RNA-SEQ分析,結(jié)果顯示,HDAC5 缺乏導(dǎo)致晚期紅細(xì)胞中 H4(K12)的乙酰化增加,染色質(zhì)開放性增加[34-35]。

    2.3 DNA甲基化

    染色質(zhì)開放性與DNA甲基化相互影響,兩者共同影響基因轉(zhuǎn)錄;啟動子、增強子等關(guān)鍵作用元件的甲基化程度影響染色質(zhì)開放性。

    啟動子以及增強子區(qū)域的DNA甲基化可能會導(dǎo)致甲基識別蛋白招募特異性重塑因子產(chǎn)生閉合的染色質(zhì)結(jié)構(gòu),阻止TF的接近進而影響基因轉(zhuǎn)錄[36]。小鼠胚胎發(fā)育過程中,DNA甲基化通過調(diào)控啟動子染色質(zhì)開放性來影響轉(zhuǎn)錄活性[37];斑馬魚ZGA時期從配子遺傳的未甲基化的CpG能促進啟動子區(qū)域開放性建立[38]。通過整合分析小鼠DHS與DNA甲基化數(shù)據(jù),結(jié)果發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)開放性區(qū)域主要富集于部分甲基化(partially methylated domains, PMDs)[39];而且DNase-seq和ATAC-seq兩種不同檢測方法獲得的數(shù)據(jù)結(jié)果均顯示,早期胚胎中高開放性啟動子絕大部分處于CPG低密度區(qū)域,ZGA前檢測到的ATAC-seq信號很大程度上與卵子的PMDs重合[40]。此外,DNA甲基化程度影響染色質(zhì)開放性與染色質(zhì)空間結(jié)構(gòu)。染色質(zhì)在細(xì)胞核內(nèi)分層次組裝形成兩類特定的結(jié)構(gòu)區(qū)室——活性和惰性(A/B-compartment)區(qū)室,研究發(fā)現(xiàn)此類區(qū)室與染色質(zhì)開放性、DNA甲基化程度、基因表達活性密切相關(guān)。胚胎發(fā)育早期,基因組甲基化模式與區(qū)室高度相關(guān)[41],A-compartment基因表達水平較高、活躍表達修飾信號(如H3K36 me)強、甲基化程度低被注釋為開放染色質(zhì)。斑馬魚ZGA時期從配子遺傳的未甲基化的CpG富集于A-compartment,小鼠早期胚胎DHSs位點也富集于A-compartment[42-44]??傮w而言,A-compartment區(qū)域甲基化程度更低,染色質(zhì)開放性程度更高,基因轉(zhuǎn)錄也就更活躍。

    3 胚胎發(fā)育有關(guān)染色質(zhì)開放性的研究進展

    3.1 胚胎基因組激活與染色質(zhì)開放性的關(guān)系

    胚胎發(fā)育過程中染色質(zhì)開放性發(fā)生劇烈變化,染色質(zhì)開放性變化影響基因組激活?;蚪M激活包含兩個過程,母體-合子過渡(maternal zygotic transition,MZT)和ZGA,MZT過程中染色質(zhì)開放性位點顯著增加[45-47],染色質(zhì)開放則促進了ZGA的實現(xiàn)。果蠅胚胎發(fā)育過程中染色質(zhì)開放性的建立早于MZT時期,直至MZT結(jié)束染色質(zhì)開放性位點依然在緩慢變化[48],在此過程中啟動子和增強子區(qū)域染色質(zhì)開放性變化最為顯著。染色質(zhì)開放性建立過程中,果蠅MZT時期染色質(zhì)開放性變化最為顯著,特別是MZT后期染色質(zhì)開放性會顯著增加,大量增強子位于染色質(zhì)開放性區(qū)域[49]。此外,Chetverina等[50]發(fā)現(xiàn),Zelda、GAGA和Bicoid參與果蠅染色質(zhì)開放性建立,Zelda和GAGA因子共同參與果蠅染色質(zhì)開放性建立促進ZGA,GAGA因子促進啟動子染色質(zhì)開放,Zelda主要介導(dǎo)增強子染色質(zhì)開放,高表達Bicoid可促進其靶標(biāo)基因的染色質(zhì)開放[49]。哺乳動物染色質(zhì)開放性圖譜在MZT時期的動態(tài)變化與果蠅有很多相似點,且早期胚胎中染色質(zhì)開放性位點一旦建立便被維持。

    ZGA對于胚胎發(fā)育是必需的,染色質(zhì)開放有利于ZGA。胚胎時期人類和小鼠染色質(zhì)開放性圖譜的變化規(guī)律基本一致,特別是在ZGA時期均表現(xiàn)為顯著增加,但介導(dǎo)機制有顯著不同。小鼠ZGA時期(2細(xì)胞時期)胚胎中DHSs數(shù)量隨著發(fā)育逐漸增加,尤其在8細(xì)胞時期增加最為顯著,且DHSs分布區(qū)域由單一分布于胚胎啟動子區(qū)逐漸分布于遠(yuǎn)端調(diào)控區(qū)[46]。通過TF片段富集分析發(fā)現(xiàn),OCT4在人ZGA時期顯著富集于DHSs區(qū),但是在小鼠ZGA期很少富集,這一結(jié)果暗示OCT4可能在人ZGA時期相較于小鼠發(fā)揮更大的作用[51-52]。Dor和Cedar[39]首次在Cell發(fā)表文章證實了人類早期胚胎發(fā)育過程中染色質(zhì)開放性逐步建立的過程,特別指出了人類胚胎ZGA過程中轉(zhuǎn)錄因子OCT4是必需的,而在小鼠中則是非必需。其他研究還發(fā)現(xiàn),發(fā)育中的黑腹果蠅ZGA期間,染色質(zhì)開放性和轉(zhuǎn)錄活性之間存在不一致性,在啟動子和增強子區(qū)域開放性建立要早于轉(zhuǎn)錄活性,盡管在ZGA前的早期胚胎中觀察到染色質(zhì)開放性狀態(tài),但許多開放性基因在轉(zhuǎn)錄上是無活性的,直到發(fā)育后期才具有活性[50]。此外,TF也參與胚胎染色質(zhì)開放性建立從而調(diào)控ZGA事件,染色質(zhì)開放性區(qū)域的建立需要母體提供的TF,如Pou5f3、Sox19b、Nanog、OCT4等[4,52]。通過對斑馬魚ZGA過程中7個時期胚胎進行ATAC-seq測序,結(jié)果發(fā)現(xiàn)ZGA時期開放染色質(zhì)活性與順式調(diào)控因子活性同步增加,證實順式調(diào)控元件與染色質(zhì)開放性之間相互影響從而調(diào)節(jié)ZGA[53]。

    3.2 胚胎發(fā)育過程中染色質(zhì)開放性變化

    多項研究證實,染色質(zhì)開放性參與調(diào)控果蠅、人、小鼠、線蟲等動物的胚胎發(fā)育[50,54-55],對于胚胎發(fā)育方向具有重要的作用。位于染色質(zhì)開放區(qū)域的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件與細(xì)胞特異的TF共同決定細(xì)胞命運、調(diào)控胚胎發(fā)育。胚胎發(fā)育由基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(GRNs)控制,該網(wǎng)絡(luò)定義和細(xì)化沿胚胎軸的位置信息決定細(xì)胞命運,并最終指導(dǎo)胚胎發(fā)育方向[56]。果蠅胚胎發(fā)生提供了這種模式化GRN的兩個典型例子,它們指定了沿著前后(AP)和背腹(DV)軸的空間坐標(biāo)[57],但是這種模式的穩(wěn)定和基因的精確表達需要軸模式增強子介導(dǎo)的。研究顯示,染色質(zhì)開放性與果蠅體軸線的發(fā)育具有密切聯(lián)系,ZGA后四分之一的開放性基因組在其ATAC序列信號中顯示出顯著的區(qū)域差異,軸模式增強子在變化最大的區(qū)間中富集,它們的開放性變化與其調(diào)節(jié)活性相關(guān)[58]。先鋒轉(zhuǎn)錄因子Zelda在胚胎發(fā)育早期與增強子結(jié)合從而促進Bicoid因子與增強子結(jié)合[33,59],為果蠅體軸線建立提供位置信息[54]。

    胚胎發(fā)育過程中染色質(zhì)開放性會發(fā)生動態(tài)變化,在此過程中與發(fā)育相關(guān)的啟動子、增強子染色質(zhì)開放性逐漸建立。線蟲胚胎期至個體成熟整個過程中都伴隨著染色質(zhì)開放性的變化,胚胎發(fā)育過程中超過75%啟動子位點染色質(zhì)開放性發(fā)生變化[60],個體成熟期與胚胎期相比遠(yuǎn)端非編碼區(qū)超5 000多個位點染色質(zhì)開放性發(fā)生變化[55],這一研究暗示,染色質(zhì)開放性對于個體成熟具有一定的調(diào)控作用。通過DNase-seq和ATAC-seq繪制小鼠早期胚胎染色質(zhì)動態(tài)圖譜,2016年中國科學(xué)家分別用上述兩種方法在Nature和Cell發(fā)表文章,揭示入植前后染色質(zhì)開放性對小鼠胚胎發(fā)育的影響[46,61]。Lu等[46]發(fā)現(xiàn),隨著小鼠胚胎的發(fā)育染色質(zhì)開放性位點逐漸增加,2細(xì)胞至8細(xì)胞階段染色質(zhì)開放性變化最為顯著,在染色質(zhì)開放建立過程中Oct4表達顯著上調(diào),因此認(rèn)為Oct4的上調(diào)能促進胚胎染色質(zhì)開放性建立。對線粒體DNA敲除小鼠進行全基因組ATAC-seq,繪制小鼠入植前胚胎全基因組染色質(zhì)開放性圖譜,發(fā)現(xiàn)CTCF、NR5A2、TEAD4等TF與染色質(zhì)開放性位點結(jié)合,為發(fā)育的順利進行提供保證[62]。

    3.3 胚胎干細(xì)胞分化與染色質(zhì)開放性變化的關(guān)系

    染色質(zhì)開放性不僅影響個體發(fā)育而且影響干細(xì)胞的分化,對胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cell,ES)的影響尤為顯著。染色質(zhì)開放性在ES發(fā)育過程中通過建立特定的染色質(zhì)開放性位點促進轉(zhuǎn)錄以及基因激活從而影響分化方向。干細(xì)胞發(fā)育受多種因子的調(diào)控,潛在基因調(diào)控和表觀遺傳變化都影響著細(xì)胞命運,解析細(xì)胞增殖分化過程中染色質(zhì)開放性變化規(guī)律對于進一步探究胚胎發(fā)育具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn),ES發(fā)育相關(guān)基因的啟動子被MLL2和Polycomb復(fù)合物修飾[63];通過對野生型和MLL2敲除型小鼠ES細(xì)胞的染色質(zhì)開發(fā)性研究發(fā)現(xiàn),MLL2的缺失會導(dǎo)致Polycomb占用率增加,啟動子染色質(zhì)開放性關(guān)閉,進而導(dǎo)致ES發(fā)育受阻。Stergachis等[64]在分析人ES轉(zhuǎn)錄因子Motif 特征和DNase時發(fā)現(xiàn),Oct4、Sox2等在ES自我更新和分化中起關(guān)鍵作用的先鋒TF位于染色質(zhì)開放性區(qū)域,而且先鋒TF的微小內(nèi)源性波動可以影響細(xì)胞命運[65]。ES定向分化時高水平Sox2能促進神經(jīng)外胚層的細(xì)胞形成,相比之下,Oct4水平升高會導(dǎo)致胚胎干細(xì)胞由無向分化向神經(jīng)外胚層和中胚層分化。采用ATAC-seq方法檢測不同內(nèi)源性水平的ES染色質(zhì)開放性水平,發(fā)現(xiàn)高水平Oct4增加了與分化相關(guān)增強子區(qū)域的染色質(zhì)開放性[5]。

    4 發(fā)展前景

    染色質(zhì)開放性對染色質(zhì)結(jié)構(gòu)功能至關(guān)重要,與諸多生物學(xué)過程密切相關(guān)。隨著染色質(zhì)開放性檢測技術(shù)的發(fā)展,全基因組范圍內(nèi)定位染色質(zhì)開放性區(qū)域日趨成熟。特別是單細(xì)胞測序技術(shù)如目前已經(jīng)開發(fā)的scATAC-seq、scMNase-seq與scDNase-seq、scChIP-seq等技術(shù),人們從單個細(xì)胞的核小體組織結(jié)構(gòu)層面理解細(xì)胞間的染色質(zhì)異質(zhì)性。這些技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用對于揭示動物發(fā)育過程中基因表達調(diào)控機制具有顯著的意義。隨著測序技術(shù)的飛速發(fā)展,對染色質(zhì)開放性的研究越來越多,但是大多數(shù)的研究停留在染色質(zhì)開放性區(qū)域的鑒定及其動態(tài)變化?,F(xiàn)階段關(guān)于染色質(zhì)開放性動態(tài)變化潛在機制以及染色質(zhì)開放性變化、TF、遠(yuǎn)程的增強子及啟動子等如何相互作用調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄等的研究十分有限。目前,通常基于表觀組(如ATAC-seq)和轉(zhuǎn)錄組的聯(lián)合分析初步探究表觀組對基因表達的影響,然而染色質(zhì)開放性變化如何影響基因表達其機理尚不清楚。為了系統(tǒng)深入解析染色質(zhì)開放性對生物學(xué)過程的調(diào)控機理,有必要開展多組學(xué)聯(lián)合分析,如可以將染色質(zhì)開放性數(shù)據(jù)與GWAS聯(lián)合分析,解釋非編碼和基因間區(qū)域SNPs對關(guān)鍵性狀的影響。此外,將基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、表觀組、代謝組等組學(xué)信息整合分析,構(gòu)建更加完整的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及開發(fā)新的算法集成多組學(xué)數(shù)據(jù)進行深層次的挖掘,為解析染色質(zhì)開放性變化機制研究提供依據(jù)。

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    哺乳動物合子基因組激活過程中的染色質(zhì)重塑
    超級增強子調(diào)控基因表達的生物學(xué)作用及其在哺乳動物中的應(yīng)用前景
    染色質(zhì)可接近性在前列腺癌研究中的作用
    “哺乳動物卵母細(xì)胞生發(fā)泡染色質(zhì)構(gòu)型的研究進展”一文附圖
    哺乳動物卵母細(xì)胞生發(fā)泡染色質(zhì)構(gòu)型的研究進展*
    超級增強子在腫瘤研究中的進展
    遺傳(2019年1期)2019-01-30 06:39:30
    肝癌細(xì)胞HepG2中增強子的識別及生物信息學(xué)分析
    鼻咽癌組織中SYK基因啟動子區(qū)的甲基化分析
    胃癌DNA甲基化研究進展
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