營養(yǎng)、免疫與食管癌患者的生存和預(yù)后研究進(jìn)展

喻 瑩，石林林，李佳怡，馬麗霞，高社干,2

食管癌(esophageal cancer，EC)是一種復(fù)發(fā)率高、生存率低的侵襲性惡性消化道腫瘤，我國是全球食管癌發(fā)病及死亡的高發(fā)區(qū)之一。食管癌有兩種不同的組織學(xué)類型—鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，發(fā)生在我國的食管癌主要亞型是鱗狀細(xì)胞癌[1]。早期食管癌患者癥狀常不明顯，多數(shù)在出現(xiàn)了進(jìn)行性吞咽困難的癥狀時才確診，此時一般已進(jìn)入了中晚期，營養(yǎng)不良的狀況愈發(fā)明顯。盡管近年來在食管癌的診斷和治療方面取得了一些新的進(jìn)展，但預(yù)后情況仍不盡人意[2]。尤其在機(jī)體營養(yǎng)和免疫狀況較差時，很多治療方式達(dá)不到好的治療效果。隨著惡性腫瘤進(jìn)入免疫治療時代，在食管癌領(lǐng)域也取得了較大突破，國內(nèi)外多項研究奠定了免疫治療在晚期食管癌二線治療中的地位，促使我們進(jìn)一步探索這種治療方式在食管癌一線治療中及圍手術(shù)期的作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，全身營養(yǎng)、免疫及炎癥反應(yīng)與包括ESCC在內(nèi)的各種惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)，一些新型的生物預(yù)測指標(biāo)—預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)、血小板/淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞、系統(tǒng)性免疫性炎癥指數(shù)等被認(rèn)為是可用于提示患者預(yù)后的因素[4]。本文綜述了機(jī)體營養(yǎng)狀況、免疫狀況對食管癌患者生存及預(yù)后的影響。

1 營養(yǎng)與食管癌患者生存

1.1 PNI及其對食管癌患者生存的影響預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)采用了白蛋白和絕對淋巴細(xì)胞計數(shù)的信息，同時反映了患者的營養(yǎng)和炎癥狀態(tài)。計算公式為：PNI= 0.005×淋巴細(xì)胞計數(shù)(mm3)+10×血清白蛋白(g·dL-1)。白蛋白與機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān)，淋巴細(xì)胞則與免疫功能相關(guān)，因此整合后的PNI值能較好地反映食管癌患者的營養(yǎng)及免疫水平。PNI值低的患者，其抗腫瘤能力下降，腫瘤侵襲能力增強(qiáng)，從而加速腫瘤浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，加劇了病情惡化和腫瘤的進(jìn)展[5]。由于患者的個體、地域情況不同，PNI的截斷值存在較大的差異，其常規(guī)的取值范圍在45～50。楊洋等[4]對452例食管癌患者的臨床信息進(jìn)行分析，將PNI截斷值定為50，結(jié)果顯示PNI≥50組食管癌患者的總體生存率明顯優(yōu)于PNI<50組，證明PNI是食管癌患者預(yù)后的重要影響因素。近年來在腫瘤治療領(lǐng)域中，PNI的應(yīng)用越來越受到重視，主要作為預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥及生存時間的重要術(shù)前指標(biāo)。術(shù)前PNI評估有利于確定手術(shù)的最佳時機(jī)，或選擇其他合適的個體治療方法來調(diào)整患者的身體狀況，還可以通過PNI來制定早期的干預(yù)措施，進(jìn)而改善患者的預(yù)后[6]。

1.2 PLR及其對食管癌患者生存的影響近年來，越來越多研究發(fā)現(xiàn)血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)在惡性腫瘤中具有重要的預(yù)后價值，特別是與壺腹癌和腎細(xì)胞癌患者的預(yù)后明顯相關(guān)。多項研究表明，PLR在食管癌術(shù)后患者的預(yù)后中也起著重要作用[7]。楊洋等[4]對452例食管癌患者的臨床信息進(jìn)行分析后，將PLR的截斷值定為138.3，結(jié)果顯示PLR<138.3組食管癌患者的總體生存率明顯高于PLR≥138.3組。PLR值發(fā)生變化，說明機(jī)體內(nèi)血小板和淋巴細(xì)胞相對數(shù)量的變化，PLR數(shù)值高，提示血小板升高或淋巴細(xì)胞減少。其中血小板除參與凝血機(jī)制外，還參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移，幫助腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，并且腫瘤細(xì)胞也能通過分泌二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)和血栓烷A2(thromboxanes A2，TXA2)促進(jìn)血小板活化[8]。腫瘤相關(guān)淋巴細(xì)胞具有免疫監(jiān)測功能，淋巴細(xì)胞減少會導(dǎo)致癌癥患者預(yù)后不良。PLR可以用來反映術(shù)前不能明確的腫瘤臨床行為，如分化、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等，這就提示PLR的血液檢測在惡性腫瘤患者預(yù)后評估中有著重要價值。

1.3 NLR及其對食管癌患者生存的影響研究表明，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)被認(rèn)為是重要的炎癥指標(biāo)，并且在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、皮膚黑色素瘤等癌癥中顯示出極大的預(yù)后意義[9-10]。楊洋等[4]對452例食管癌患者的臨床信息進(jìn)行分析后，將NLR截斷值定義為2.2，結(jié)果顯示NLR<2.2組食管癌患者的總體生存率明顯好于NLR≥2.2組。腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(tumor-associated neutrophils，TANs)是腫瘤生存環(huán)境的重要組成部分。TANs分為N1和N2兩種表型，一般情況下，N2型TANs占絕大部分。N1型通過分泌干擾素和激活NK細(xì)胞抑制腫瘤細(xì)胞的活動，N2型則可通過產(chǎn)生分泌ROS和過氧化物酶等分子，抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[11]，即表示TANs具有抗腫瘤和促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的雙重作用，因此TANs的存在與預(yù)后不良有關(guān)[11-12]。NLR值變化提示中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞相對數(shù)量發(fā)生變化，中性粒細(xì)胞增加可能會促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，淋巴細(xì)胞的減少可能會導(dǎo)致抗腫瘤免疫應(yīng)答的缺失，導(dǎo)致腫瘤向不受機(jī)體控制的方向發(fā)展。

1.4 LMR及其對食管癌患者生存的影響淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)與各種惡性腫瘤患者的總體生存率呈明顯的相關(guān)性。以往研究結(jié)果顯示，臨床診斷TNM分期更晚的食管癌患者，其LMR值更低，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率更高，總體生存期更短[13]。但也有部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)LMR值與食管癌的預(yù)后無明顯相關(guān)性，即LMR對食管癌患者的預(yù)后作用仍存在爭議。楊洋等[4]將食管癌患者的LMR的截斷值定為4.2，LMR值≥4.2組生存率明顯優(yōu)于<4.2組。CD4+T和CD8+T細(xì)胞具有良好的腫瘤歸巢能力和低靶向毒性作用，在腫瘤部位的浸潤可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。淋巴細(xì)胞減少可能會導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生存。單核細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中可被誘導(dǎo)分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，其在腫瘤部位通過分泌相關(guān)趨化因子—血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothlial growth factor，VEGF)、IL10和PGE2、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)等，參與腫瘤血管的生成，協(xié)助腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤的增加預(yù)示著癌癥患者的生存率會更低[15]。因此LMR可能代表抗腫瘤細(xì)胞與機(jī)體免疫系統(tǒng)之間相互作用的平衡，淋巴細(xì)胞減少或單核細(xì)胞增加可以解釋在惡性腫瘤中低LMR的患者預(yù)后較差的現(xiàn)象。

1.5 SII及其對食管癌患者生存的影響系統(tǒng)性免疫性炎癥指數(shù)(systemic immune inflammation index，SII)整合了血小板、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞3種外周血中的炎性指標(biāo)，計算公式為：SII=血小板計數(shù)×中性粒細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù))，其被認(rèn)為可用于評價癌癥患者的預(yù)后[16-17]。楊洋等[4]將食管癌患者的SII值定為502.7，SII值<502.7組生存率明顯優(yōu)于SII值≥502.7組。中性粒細(xì)胞的功能及其分泌的相關(guān)因子參與腫瘤的進(jìn)展，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，同時逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)測作用[18-19]。臨床上癌癥患者經(jīng)常伴發(fā)血管栓塞性疾病，其主要原因可能是由于一些腫瘤細(xì)胞分泌的促血小板生成素(thrombopoietin，TPO)造成了血小板增多，同時發(fā)現(xiàn)外周血中一些血小板活化標(biāo)志物增多，例如P-選擇素、B-血栓蛋白或CD40配體，血小板數(shù)量進(jìn)一步增多，從而引發(fā)血管栓塞[20-21]。血小板分泌的轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)不僅能在NK細(xì)胞表面下調(diào)細(xì)胞因子—自然殺傷細(xì)胞表面活性受體(natural killer cell group 2D，NKG2D)，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，還可激活相關(guān)信號通路，促進(jìn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)的發(fā)生，腫瘤細(xì)胞獲得了較高的遷移和侵襲能力，進(jìn)而隨血液和淋巴循環(huán)向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。血小板還可通過調(diào)節(jié)腫瘤的轉(zhuǎn)移性生態(tài)位處生長因子的釋放來影響腫瘤細(xì)胞的存活[22]。淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)細(xì)胞毒性引起細(xì)胞死亡，抑制了腫瘤細(xì)胞的生長與進(jìn)展，維持免疫平衡，對控制腫瘤的進(jìn)展具有重要的價值。SII是一種反映全身免疫炎性反應(yīng)狀態(tài)的綜合性指標(biāo)，SII與一些免疫營養(yǎng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用能夠提高總體臨床預(yù)測價值，以后可能是預(yù)測腫瘤預(yù)后情況的新方向。

2 免疫與食管癌患者生存

2.1 TIM-3表達(dá)對食管癌患者生存的影響T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白-3(T cell immunoglobublin-3，TIM-3)作為一種腫瘤免疫治療新靶點，存在于不同類型細(xì)胞中，包括T細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)等[23]。TIM-3在免疫細(xì)胞介導(dǎo)的機(jī)體免疫應(yīng)答中起著重要的作用，腫瘤環(huán)境中TIM-3持續(xù)表達(dá)會導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫耐受[24-25]。近年來專家在關(guān)于TIM-3對肺癌、胃癌和結(jié)直腸癌等一系列惡性腫瘤進(jìn)展關(guān)聯(lián)性的研究中發(fā)現(xiàn)其表達(dá)升高，且高TIM-3表達(dá)可能提示著這些腫瘤患者預(yù)后不良[26-27]。楊洋等[4]對452例食管癌患者的臨床病理信息以及TIM-3蛋白的表達(dá)進(jìn)行了關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果顯示TIM-3蛋白高表達(dá)對應(yīng)著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的增多，且TIM-3表達(dá)對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響可能直接導(dǎo)致TIM-3蛋白低表達(dá)組的生存好于TIM-3蛋白高表達(dá)組，而多因素生存分析顯示TIM-3蛋白表達(dá)是食管癌患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立因素。

2.2 CD27表達(dá)對食管癌患者生存的影響近年來，研究發(fā)現(xiàn)實體腫瘤患者CD27的表達(dá)水平異常，與患者預(yù)后密切相關(guān)，即CD27表達(dá)水平低的患者預(yù)后不良的風(fēng)險更高[28]。CD27是一種120 kDa的跨膜同型二聚體磷酸糖蛋白，屬于調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞功能的腫瘤壞死因子家族，與CD70具有協(xié)同刺激作用[29]。CD27在外周血中的大多數(shù)CD4+和CD8+靜息T細(xì)胞上表達(dá)，在T細(xì)胞活化時表達(dá)增加。CD27與其配體CD70結(jié)合并產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號，從而激活T細(xì)胞、B細(xì)胞或NK細(xì)胞，啟動抗腫瘤的免疫反應(yīng)[30-31]。在腫瘤及其微環(huán)境中，CD27和CD70之間關(guān)系的失衡與腫瘤增殖和免疫抑制密切相關(guān)。楊洋等[4]發(fā)現(xiàn)CD27高表達(dá)組，腫瘤浸潤深度較淺，生存好于CD27低表達(dá)組，提示CD27可能參與腫瘤的進(jìn)展，從而影響食管癌患者的預(yù)后。

2.3 PD-1對食管癌患者生存的影響免疫分子是腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的重要部分，可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞活性、加速腫瘤細(xì)胞的侵襲或凋亡[32]。程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed death-1，PD-1)及其配體(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)在調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能、維持免疫應(yīng)答與免疫病理之間的平衡等方面發(fā)揮著不可或缺的作用。PD-1也稱CD279，PD-1是由268個氨基酸組成的Ⅰ型跨膜糖蛋白。PD-1分子廣泛表達(dá)于活化成熟的CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞，被證明是機(jī)體重要的免疫剎車點，可負(fù)性調(diào)節(jié)免疫功能[33-34]。有文獻(xiàn)報道，PD-1在人類卵巢癌、肝癌、乳腺癌、肺癌等癌組織微環(huán)境的浸潤性淋巴細(xì)胞中表達(dá)量升高[35]。孫莉等的研究表明，PD-1高表達(dá)與食管癌患者預(yù)后不良密切相關(guān)，PD-1陰性表達(dá)者預(yù)后要好于陽性表達(dá)者，而且隨著生存時間延長，PD-1表達(dá)水平會下降[36]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)這也與癌癥患者的腫瘤類型、侵襲程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，大部分食管癌患者腫瘤細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)均很高，當(dāng)T細(xì)胞上的PD-1與腫瘤細(xì)胞中的PD-L1結(jié)合時，抑制T細(xì)胞的增殖、活化和其他效應(yīng)，也能產(chǎn)生許多細(xì)胞因子，如干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α和IL-2等，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖。PD-1/PD-L1通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性在免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用，然而這一途徑的過度激活會抑制T細(xì)胞的免疫功能，有利于腫瘤細(xì)胞發(fā)生“免疫逃逸”。腫瘤免疫治療是指通過誘導(dǎo)或恢復(fù)免疫效應(yīng)細(xì)胞(如CD8+T細(xì)胞)來靶向治療多種癌癥，PD-1/PD-L1通路被認(rèn)為是腫瘤免疫治療發(fā)展中最重要的突破。最近有研究發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1免疫靶點的抗體或抑制劑因其高效的作用而被應(yīng)用于臨床抗癌治療中，并取得了很好的臨床效果[37]。

2.4 CTLA-4對食管癌患者生存的影響細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4)又名CD152，屬于T細(xì)胞表面跨膜蛋白，主要表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞表面[38-39]。在T細(xì)胞活化過程中，CD4+輔助T細(xì)胞和CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞上的T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)與抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)上的主要組織相容性復(fù)合物(major histocompatibility complex，MHC)上的抗原結(jié)合，提供第一信號以觸發(fā)對T細(xì)胞激活的初始響應(yīng)。然后由CTLA-4的協(xié)同刺激分子CD28選擇與親和力相對較高的B7-1(CD80)或親和力較低的B7-2(CD86)其中一個結(jié)合，啟動T細(xì)胞活化過程，并通過產(chǎn)生IL-2等細(xì)胞生長因子來促進(jìn)T細(xì)胞的增殖[40-41]。在免疫應(yīng)答的后期，與CD28同源的CTLA-4被上調(diào)，兩種分子在APC表面均能與B7結(jié)合，但CTLA-4相較CD28對B7具有更高的親和力，因此能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡或和抑制細(xì)胞毒性作用，這在癌癥中對于腫瘤逃避宿主免疫系統(tǒng)監(jiān)測十分重要。CTLA-4作為免疫檢查點分子，廣泛表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞和DC細(xì)胞等，抑制T細(xì)胞活化，阻斷宿主的免疫應(yīng)答[42]。這種競爭性結(jié)合可以阻止CD28激活T細(xì)胞，抑制機(jī)體的免疫應(yīng)答效應(yīng)，B7與CD28或CTLA-4結(jié)合的相對量調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化或凋亡。近年來有研究表明，針對免疫檢查點的抑制劑尤其是抗CTLA-4抗體的使用，開辟了腫瘤免疫治療的新紀(jì)元[43-45]?？笴TLA-4抗體靶向治療的主要機(jī)制是促進(jìn)抗腫瘤效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的啟動和增殖，以及選擇性抑制或者耗盡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。有相關(guān)臨床試驗證明抗CTLA-4單抗可防止T細(xì)胞在啟動階段的衰減，從而使效應(yīng)性T細(xì)胞得以擴(kuò)張。近年發(fā)現(xiàn)CTLA-4表達(dá)量高的食管癌患者預(yù)后質(zhì)量和無病生存期要低于表達(dá)量低的患者。食管癌細(xì)胞或者腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞表達(dá)的CTLA-4有助于在食管癌患者中觀察到免疫抑制現(xiàn)象[46]。此外，CTLA-4可以在臨床上幫助患者選擇最合適的治療方法，盡可能更大限度地提高臨床治療效果。

3 營養(yǎng)與免疫共同影響食管癌患者的生存及預(yù)后

腫瘤患者由于食欲不佳、腫瘤消耗、治療不良等原因而傾向于營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良又會增加發(fā)病率和死亡率，增加延誤治療和并發(fā)癥的風(fēng)險，降低功能和生活質(zhì)量。近年來，營養(yǎng)狀況對接受放、化療或重大擇期手術(shù)患者預(yù)后的影響已被指出。營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏嚴(yán)重影響機(jī)體的營養(yǎng)狀態(tài)，進(jìn)而對癌癥患者的生存及預(yù)后產(chǎn)生不良后果。研究表明，糖代謝紊亂與食管癌、胰腺癌、肝癌、結(jié)腸癌以及女性生殖系統(tǒng)癌癥的發(fā)病明顯相關(guān)[47]。脂質(zhì)是生物膜的基本組成部分，是驅(qū)動能量需求過程的燃料，并且還可以作為信號分子和許多細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)劑發(fā)揮關(guān)鍵作用。腫瘤細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境中的其他類型細(xì)胞，可以利用各種方式來獲取脂質(zhì)并重構(gòu)其代謝。脂質(zhì)通過支持關(guān)鍵致癌功能和癌癥標(biāo)志、調(diào)節(jié)細(xì)胞間通訊和免疫反應(yīng)等，幫助癌細(xì)胞在不斷變化的微環(huán)境中生存和發(fā)展。并且蛋白質(zhì)、維生素和膳食纖維缺乏都已證明與食管癌發(fā)病相關(guān)[48]。與其他消化道惡性腫瘤相比，食管癌因其發(fā)生部位及其病理分型的獨(dú)特性，早期臨床癥狀較為隱秘，不易察覺，大部分的患者在最終確診時已經(jīng)處于TNM中晚期。疾病后期因為進(jìn)行性吞咽困難，進(jìn)食量逐漸減少，最終導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良，并且需要通過腸外營養(yǎng)額外補(bǔ)充能量。然而在機(jī)體處于營養(yǎng)缺乏的狀態(tài)時，對腫瘤的免疫抵抗能力降低，導(dǎo)致腫瘤性炎癥不受控制地激增，進(jìn)一步加重患者厭食，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致患者生存質(zhì)量越來越差。

全身炎癥與局部免疫反應(yīng)的相關(guān)性被認(rèn)為是腫瘤研究的最大里程碑之一。外周血中白蛋白、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板和單核/巨噬細(xì)胞等炎性指標(biāo)一直被認(rèn)為在機(jī)體的營養(yǎng)調(diào)節(jié)、免疫平衡及炎癥反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。通過這些蛋白或細(xì)胞計數(shù)進(jìn)行評估的標(biāo)志物，如PNI、PLR、NLR、LMR、SII等，也被證實可以作為許多惡性腫瘤的預(yù)后生物指標(biāo)，還可以用于指導(dǎo)食管癌患者制定個體化治療方案和圍手術(shù)期手術(shù)風(fēng)險評估[49]。

機(jī)體的營養(yǎng)代謝與免疫系統(tǒng)之間有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，當(dāng)營養(yǎng)狀況下降時，免疫系統(tǒng)的先天適應(yīng)能力隨之下降。足夠的營養(yǎng)素能產(chǎn)生和維持有效的免疫反應(yīng)，兩者之間相互作用，參與機(jī)體穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。此外，免疫細(xì)胞的發(fā)育和功能會受到營養(yǎng)素水平的影響，例如蛋白質(zhì)的缺乏會導(dǎo)致淋巴器官的萎縮，脂質(zhì)攝入的不足會影響淋巴細(xì)胞膜的正常功能。綜上所述，營養(yǎng)代謝與免疫系統(tǒng)之間協(xié)同作用于腫瘤細(xì)胞的存活和進(jìn)展。在臨床診斷治療中，綜合評估患者營養(yǎng)水平和免疫狀況，可作為參考，制定個體化治療方案，對食管癌患者的生存及預(yù)后有極大幫助。

4 展望

營養(yǎng)、免疫狀況與患者的生存及預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)性，目前是食管癌研究的熱點之一。在機(jī)體營養(yǎng)、免疫狀況較差時，很多針對腫瘤的治療方式也達(dá)不到令人滿意的效果。近年來，盡管手術(shù)、化療、放療等多種傳統(tǒng)治療方法和新輔助放化療在不斷發(fā)展，但食管癌患者的預(yù)后仍然不盡人意。最近，營養(yǎng)干預(yù)對于營養(yǎng)不良的食管癌患者的臨床價值得到了越來越多的認(rèn)可。傳統(tǒng)治療方法對食管癌患者復(fù)發(fā)及預(yù)后的改善十分有限，必須進(jìn)一步探索更有效的食管癌治療新方案，比如腫瘤免疫靶向治療。目前臨床上有一些關(guān)于免疫檢查點抑制劑(如抗TIM-3抗體)的臨床試驗，已證實對腫瘤治療效果有很大的提升[50]。營養(yǎng)指標(biāo)中已經(jīng)涉及到相關(guān)免疫因素，如血液中的白蛋白、淋巴細(xì)胞等，營養(yǎng)狀況不均衡造成營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏、免疫功能障礙都是腫瘤發(fā)生的重要因素，但是營養(yǎng)和免疫因素同時也會影響腫瘤轉(zhuǎn)歸。分子學(xué)改變對營養(yǎng)、免疫狀況有著極大的影響，所以深層次了解營養(yǎng)、免疫對食管癌患者生存與預(yù)后產(chǎn)生影響的機(jī)制是食管癌研究的又一重要方向。