中藥聯(lián)合利拉魯肽注射液治療2型糖尿病的臨床應(yīng)用進展

楊文芬，王春勝

（天津市濱海新區(qū)漢沽中醫(yī)醫(yī)院，天津 300480）

糖尿病是以高血糖為關(guān)鍵特征的代謝性疾病，其發(fā)病原因表現(xiàn)為胰島素分泌作用缺乏和胰島素抵抗［1］。該病是當(dāng)前危害世界居民健康最重要的非傳染性疾病之一，世界糖尿病協(xié)會的研究數(shù)據(jù)表明［2］，截止2019年20～64歲的工作人群中，有超過3.5億的糖尿病患者，我國患者數(shù)量高達1.1億，是全球糖尿病患者數(shù)量最大的國家。利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1類似物，已廣泛應(yīng)用于臨床，而中藥治療糖尿病有獨特的優(yōu)勢。本文就中藥聯(lián)合利拉魯肽注射液治療2型糖尿病的臨床應(yīng)用情況做一綜述，為臨床提供參考。

1 糖尿病的中西醫(yī)理論闡述

1.1 糖尿病的中醫(yī)理論 該病在我國古代醫(yī)學(xué)中屬于“消渴病”，其概念最先由《內(nèi)經(jīng)》提出，《內(nèi)經(jīng)》中關(guān)于該病的描寫就有十四篇之多，依次介紹了“消渴病”的命名、病因、病機、癥狀、治則、預(yù)后等。以“三多一少”為主要表現(xiàn)，以陰虛為本，燥熱為標主論，采用上、中、下三消辨證。另外，在《素問·奇病論》中記載：“此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”，而如今，隨著生活水平的提高，糖尿病多伴有肥胖。在此基礎(chǔ)上，仝小林院士提出“糖絡(luò)病”的概念，將現(xiàn)代糖尿病定義為由血糖水平增高等因素引起的絡(luò)脈損傷，包括血糖水平升高和絡(luò)脈損傷。其中血糖水平升高是糖尿病之因，強調(diào)了在糖尿病的治療中控制血糖為重點。糖絡(luò)病分為脾癉（肥胖型）和消癉（消瘦型）兩大類型，絕大多數(shù)的2型糖尿病表現(xiàn)為脾癉，此型多以過食肥甘、久坐少動為始動因素，以中滿內(nèi)熱為主要病機；少數(shù)表現(xiàn)為消癉，多以臟腑柔弱、情志怫郁或衛(wèi)分郁熱為始動因素，以氣分熱盛為主要病機。“糖絡(luò)病”的定義涵蓋了現(xiàn)代糖尿病發(fā)展的全程，更具臨床價值，“糖絡(luò)”的“絡(luò)”有脈絡(luò)的意思，脈絡(luò)是氣血運行的主要通路，可行血氣而營陰陽，濡筋骨而利關(guān)節(jié)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》前尚未出現(xiàn)對“脈”“絡(luò)”的定義，直到《靈樞·脈度》出現(xiàn)才正式提出“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫”，并將“脈”與“絡(luò)”加以區(qū)別?？梢娒}者，氣血運行通路之主干也；絡(luò)者，氣血運行通路之旁支也，兩者類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的大血管及微血管。因此，防治糖絡(luò)病除控制血糖外，應(yīng)早干預(yù)、全程干預(yù)絡(luò)損、脈損。

1.2 糖尿病的發(fā)病機制

1.2.1 氧化應(yīng)激與糖尿病 有研究結(jié)果表明，氧化應(yīng)激（OS）是引起2型糖尿病的關(guān)鍵因素之一［3］。OS指的是因為各種因素導(dǎo)致人體氧化體系與抗氧化系統(tǒng)失去平衡，進而使機體產(chǎn)生組織、細胞的損傷［4］。血糖升高是導(dǎo)致OS的關(guān)鍵因素，通過線粒體電子傳遞鏈［5］、葡萄糖自氧化和多元醇通路等［6］提高人體的活性氧簇（ROS）與活性氮自由基（RNS）含量，而線粒體電子傳遞鏈是產(chǎn)生ROS的主要途徑?；钚匝醮啬軌蛑苯訉Ζ录毎斐蓳p傷，尤其可破壞β細胞的線粒體結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致β細胞凋亡［7-8］；同時還可以借助作用胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，間接阻礙β細胞功能發(fā)揮，導(dǎo)致胰島素分泌下降［9-10］。因此OS能夠引發(fā)β細胞功能受損并誘導(dǎo)胰島素抵抗，干擾胰島素信號傳遞，進而引起糖尿病，病情嚴重者甚至?xí)霈F(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變及糖尿病冠心臟病等并發(fā)癥［11-14］。

1.2.2 胰高糖素樣肽-1和胰高糖素樣肽-1受體激動劑與糖尿病 近年來，胰高糖素樣肽-1（GLP-1）和胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RAs）治療2型糖尿病（T2DM）成為熱點［15］。胰高糖素樣肽-1屬于內(nèi)源性腸促胰素，產(chǎn)生于腸道L細胞。胰高糖素樣肽-1能夠抑制β細胞凋亡基因的表達，促進β細胞的增殖、分化，經(jīng)葡萄糖依賴的方式增加胰島素的分泌［16］。胰高糖素樣肽-1主要應(yīng)用于胰島α細胞以調(diào)節(jié)胰高血糖素的生成，同時α細胞能夠加快胰高糖素樣肽-1的生成［17］。另外，胰高糖素樣肽-1還可延緩食物消化，抑制患者食欲進而使其體重下降，還可控制血壓，調(diào)節(jié)血脂以及維持正常的心血管功能等，并且降低低血糖的發(fā)生率［18］。機體內(nèi)的二肽基肽酶（DPP-4）分解天然胰高糖素樣肽-1，使其失活。為了充分發(fā)揮胰高糖素樣肽-1的作用，許多GLP-1RAs問世，不僅能顯著減低2型糖尿病患者的血糖，還能夠消除多種心血管危險因素，一些GLP-1RA還起到保護心血管的作用［19］。其氨基酸序列與內(nèi)源性胰高糖素樣肽-1類似，作用時間加長［20］。利拉魯肽注射液的氨基酸序列與胰高糖素樣肽-1的相似性達到97%，且26位賴氨酸連接了1個16碳脂肪酸，不僅提高該藥抵抗抑制二肽基肽酶的分解作用，還能發(fā)揮緩釋作用，使半衰期延長到10～14 h，1次/d經(jīng)皮下注射［21］。

2 中藥聯(lián)合利拉魯肽治療糖尿病

2.1 中藥復(fù)方聯(lián)合利拉魯肽治療糖尿病

2.1.1 肝胃郁熱證 利拉魯肽、甘精胰島素治療2型糖尿病合并肥胖患者是臨床常用治療方法，但患者長期服用，易引發(fā)低血糖、惡心、嘔吐、胸脅苦滿、郁悶煩躁等不良反應(yīng)，從而表現(xiàn)出少陽、陽明合病癥狀，某些方劑具有和解少陽，內(nèi)泄熱結(jié)之功，如大柴胡湯，臨床多用于治療少陽陽明合病，鄒亞蘭等［22］研究結(jié)果表明，大柴胡湯聯(lián)合利拉魯肽可顯著改善肥胖型2型糖尿病患者血糖水平、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C），且效果明顯優(yōu)于對照組。張衛(wèi)歡等［23］分析大柴胡湯加減與利拉魯肽注射液聯(lián)合使用可顯著改善肥胖T2DM患者體內(nèi)低度炎癥反應(yīng)和糖代謝紊亂，減輕體質(zhì)量，并能改善胰島素抵抗和β細胞功能，總有效率88.4%，高于單純使用利拉魯肽注射液對照組的69.8%。李書文［24］研究顯示大柴胡湯加味聯(lián)合利拉魯肽可有效改善肥胖2型糖尿病患者的低炎癥反應(yīng)，減少胰島素抵抗，提高β-細胞功能，有利于糖尿病患者血糖控制，且各項指標優(yōu)于對照組。結(jié)果表明，利拉魯肽聯(lián)合大柴胡湯治療肝胃郁熱型肥胖2型糖尿病患者療效顯著，有效控制血糖及血脂水平，減少患者痛苦。

2.1.2 脾虛濕阻證 肥胖2型糖尿病以脾虛濕阻證為主要臨床證型，治以健脾利濕法。張會君［25］研究健脾利濕方（丹參20 g，石菖蒲20 g，茯苓15 g，佩蘭15 g，赤小豆15 g，白豆蔻15 g，法半夏12 g，黃芩10 g，黃連10 g，枳殼10 g，郁金10 g，陳皮6 g，竹茹10 g）聯(lián)合利拉魯肽治療肥胖T2DM患者，可改善炎癥反應(yīng)，抑制氧化應(yīng)激，降低BMI，控制血糖水平，且效果優(yōu)于單用利拉魯肽組。張俊玲等［26］總結(jié)自擬消食助運方（陳皮12 g，法半夏12 g，茯苓20 g，炒白術(shù)20 g，枳殼18 g，澤蘭20 g，炒萊菔子10 g，焦三仙各10 g）聯(lián)合利拉魯肽注射液在改善2型糖尿病合并肥胖患者的腰圍、體質(zhì)量、血糖、血脂等方面明顯優(yōu)于對照組，并且可減少患者長期應(yīng)用利拉魯肽出現(xiàn)的胃腸道副作用，提高患者的依從性。劉雪梅等［27］研究荷氏散聯(lián)合利拉魯肽不僅能顯著降低肥胖2型糖尿病患者的血糖、血脂及糖化血紅蛋白水平，還能夠降低體質(zhì)量與中醫(yī)癥候積分，減輕胰島素抵抗，且聯(lián)合用藥優(yōu)于單獨用藥。結(jié)果表明，利拉魯肽聯(lián)合健脾利濕法湯劑治療脾虛濕阻證為主的肥胖2型糖尿病是正確、有效的干預(yù)措施，值得臨床推廣。

2.1.3 痰濕熱結(jié)證 中醫(yī)認為，部分“消渴病”是由于無形之熱毒導(dǎo)致瘀血、痰濁，故治療原則為通利三焦、化痰活血、清熱解毒。艾力亞斯·阿不拉等［28］研究三黃湯聯(lián)合利拉魯肽注射液可有效調(diào)整老年T2DM合并肥胖患者的糖脂代謝，表明此法可改善機體氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，安全性高，與單用利拉魯肽組相比效果更佳。周笑漪［29］探討葛根芩連湯聯(lián)合利拉魯肽注射液可明顯降低肥胖T2DM濕熱困脾證的體重、體重指數(shù)，改善肝功能作用與利拉魯肽相當(dāng)，對于血糖、血脂、胰島素抵抗和中醫(yī)證候評分的改善優(yōu)于單用利拉魯肽，而且聯(lián)合用藥組不良反應(yīng)顯著低于對照組，使患者依從性更佳。武改［30］研究加味黃連解毒湯聯(lián)合利拉魯肽對初發(fā)2型糖尿病肥胖患者治療安全有效，可以顯著降低患者體重，改善糖脂代謝及胰島功能，且明顯優(yōu)于單用利拉魯肽組。巫海龍［31］分析加味黃連解毒湯與利拉魯肽聯(lián)合使用可以減輕初始T2DM患者體重，降低血糖、血脂水平，改善胰島功能，減輕炎癥反應(yīng)，同樣優(yōu)于單用利拉魯肽組。

2.1.4 陰虛燥熱證T2DM患者陰虛為本，燥熱為標，多表現(xiàn)出陰虛陽盛、虛火內(nèi)熾的癥狀，黃芪消渴湯（黃芪20 g、黨參15 g、炒蒼術(shù)15 g、玄參12 g、天花粉10 g、黃連12 g、女貞子10 g、玉米須8 g、石斛9 g、益母草12 g、丹參15 g、荔枝核8 g）臨床上具有扶正固本、益氣養(yǎng)陰生津、清熱潤燥等功效，魚天英等［32］研究表明，黃芪消渴湯與利拉魯肽聯(lián)合使用能顯著改善口服多種降糖藥治療后糖化血紅蛋白仍不達標的2型糖尿病患者癥狀，在胰島β細胞功能和血脂血糖紊亂和安全性方面明顯優(yōu)于單用利拉魯肽組，其機制可能與調(diào)節(jié)血清脂肪細胞因子水平有關(guān)。李填新等［33］再次研究黃芪消渴飲表明，其聯(lián)合利拉魯肽能夠有效改善口服降糖藥物血糖控制不良的T2DM患者血清瘦素和內(nèi)脂素的水平，且有效率（87.5%）優(yōu)于單純利拉魯肽組（67.5%）。表明該聯(lián)合用藥方法在改善口服多種降糖藥物療效不佳方面效果顯著，安全可靠，值得推廣。

2.2 中成藥聯(lián)合利拉魯肽治療糖尿病 中成藥作為最便捷的中藥組分藥被廣泛應(yīng)用于臨床各科室，具有性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切、毒副作用相對較小，服用、攜帶、貯藏保管方便等特點，在降糖過程中經(jīng)過臨床醫(yī)家不斷總結(jié)，形成了參芪降糖顆粒、降糖寧、津力達顆粒、清熱祛濁膠囊等不同配伍的中成藥，具有改善氣血、補脾益腎等功效。

參芪降糖顆粒和利拉魯肽均可以改善2型糖尿病患者的血糖、內(nèi)脂素水平、胰島功能和中醫(yī)證候積分，蒙緒標等［34］研究表明，參芪降糖顆粒聯(lián)合利拉魯肽有更好的降糖和調(diào)節(jié)胰島能力，能改善二甲雙胍治療失效的2型糖尿病患者癥狀。宋長虹［35］研究參芪降糖顆粒與利拉魯肽聯(lián)合使用可顯著降低2型糖尿病合并肥胖患者的體質(zhì)量、體重指數(shù)、糖化血紅蛋白、急性時相血清淀粉樣蛋白A的水平，效果優(yōu)于單用利拉魯肽組。此外，糖尿病是一種慢性疾病，口服給藥的參芪降糖顆?；颊咭理樞愿茫m合長期使用。

降糖寧膠囊具有益氣、養(yǎng)陰、生津的功效，臨床多用于治療“消渴癥”燥熱偏盛，陰津虧損的糖尿病患者。侯劍等［36］研究降糖寧膠囊與利拉魯肽聯(lián)合治療可有效控制T2DM患者的高血糖，緩解血脂代謝紊亂，提高胰島β細胞功能，增強胰島素敏感性，保護血管內(nèi)皮功能，有效率較單獨使用利拉魯肽提高13.9%。楊洪洪等［37］的臨床研究結(jié)果也表明聯(lián)合用藥有利于降低血糖，提升治療效果，用藥較為安全。

津力達顆粒具有清熱利濕、益氣養(yǎng)陰、健脾運津的功效，可改善機體糖耐量、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂、升高胰島素敏感指數(shù)等作用［38］。傅艷芬等［39］研究表明，利拉魯肽與二甲雙胍治療2型糖尿病的基礎(chǔ)上加用津力達顆粒，降糖效果更佳，總有效率提高17.77%，此外還可顯著改善患者血管內(nèi)皮功能。張素貞等［40］研究津力達顆粒與利拉魯肽注射液聯(lián)合使用可改善T2DM患者氧化應(yīng)激狀態(tài)，降低機體炎癥反應(yīng)，總有效率提高13.34%。此法具有較好的臨床療效，顯著提高總有效率，且安全性較好。

清熱祛濁膠囊為滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院院內(nèi)制劑，主要由黃連、知母、枳實、澤瀉、茯苓、大黃、桑白皮等組成，共奏清熱利濕健脾、瀉濁祛瘀的功效。劉愛茹等［41-43］先后研究清熱祛濁膠囊與利拉魯肽聯(lián)合使用對初診肥胖2型糖尿病患者具有更好的降糖、降脂及改善胰島素分泌作用，并呈現(xiàn)出保護血管內(nèi)皮功能的作用，臨床療效較對照組提高了16.7%。張軍等［44］發(fā)現(xiàn)清熱祛濁膠囊與利拉魯肽聯(lián)合使用能有效保護T2DM患者血管內(nèi)皮細胞，改善胰島β細胞功能，調(diào)節(jié)血糖水平與體重，臨床療效較對照組提高了19.15%。結(jié)果表明，此法可用于治療2型糖尿病患者，不僅能降低血糖，還有較好的保護血管內(nèi)皮、降脂效果，聯(lián)合用藥顯著提高總有效率

六味地黃丸化裁于張仲景《金匱要略》所著的八味腎氣丸，具有滋陰補腎的功能，可用于腎陰虧損的2型糖尿病患者的治療，同時相關(guān)研究表明，六味地黃丸可維持胰腺組織形態(tài)，抑制胰島β細胞凋亡，改善胰島素抵抗和機體糖耐量，改善腎血流量，減少腎小球滲出，防止腎小管變性，減少尿蛋白［45］。劉霞等［46］研究六味地黃丸與利拉魯肽聯(lián)合使用可明顯改善2型糖尿病患者胰島素抵抗和提高胰島素敏感性，糾正血脂異常和減輕機體炎癥反應(yīng)，從而有效控制血糖，提高患者生活質(zhì)量，且聯(lián)合用藥將總有效率提高16.67%。

2.3 外治法聯(lián)合利拉魯肽治療糖尿病 穴位貼敷療法最早見于《五十二病方》，是結(jié)合穴位和藥物作用創(chuàng)建和發(fā)展起來的一種治療方法，藥物經(jīng)皮吸收，直達病所［47］，取中藥芒硝、枳實、厚樸、荷葉、山楂研粉，姜汁調(diào)配，取雙側(cè)天樞穴、中脘穴、外陵穴貼敷，王文娟等［48］研究穴位貼敷聯(lián)合利拉魯肽，能減小2型糖尿病患者腰圍，降低血糖，控制體重，該方法安全有效，且不良反應(yīng)少。

2.4 其他

還有很多中藥復(fù)方及中成藥聯(lián)合利拉魯肽可有效改善2型糖尿病合并癥，中藥復(fù)方如：化濁解毒中藥［49］、健脾化濁方［50］聯(lián)合利拉魯肽可改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的臨床癥狀，調(diào)節(jié)血糖和血脂水平，并有助于保護肝臟功能；三環(huán)清幽湯［51］聯(lián)合利拉魯肽對2型糖尿病合并高脂血癥療效確切。中成藥如百令膠囊［52］、黃葵膠囊［53］、金水寶膠囊［54］、腎炎康復(fù)片［55］、芪明顆粒［56］、津力達顆粒［57］聯(lián)合利拉魯肽均對糖尿病腎病療效確切；芪參益氣滴丸［58］聯(lián)合利拉魯肽對老年2型糖尿病合并冠心病的臨床療效較好；復(fù)明片［59］與利拉魯肽聯(lián)合使用可提高糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的視力水平。

綜上所述，中藥聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病效果顯著，中藥治療方法多采用中藥復(fù)方湯劑及中成藥為主，也有外治法的聯(lián)合治療，具有方法多樣、化裁靈活、隨證施治的特點。中藥復(fù)方湯劑在辨證論治的基礎(chǔ)上對各種證型表現(xiàn)的2型糖尿病患者療效顯著，中成藥作為臨床最常用最便捷的中藥用藥方式同樣呈現(xiàn)出治療優(yōu)勢，外治法安全性好，但需要更多臨床研究予以支持。目前中藥聯(lián)合利拉魯肽大多應(yīng)用于肥胖型2型糖尿病的治療，基礎(chǔ)研究較簡單，其作用機制有待進一步研究。