利奈唑胺用于耐多藥肺結(jié)核治療的現(xiàn)狀

陳津紅

（天津市海河醫(yī)院，天津市呼吸疾病研究所，國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥防治傳染病重點研究室，天津 300352）

耐多藥肺結(jié)核（MDR-TB）指同時耐異煙肼和利福平兩種以上抗結(jié)核藥物的結(jié)核分枝桿菌引起的結(jié)核病。MDR-TB治療時間長、二線抗結(jié)核藥物昂貴、患者治療依從性及愈后效果差，MDR-TB的防治已經(jīng)成為我國結(jié)核病防治工作的重大問題之一。利奈唑胺（Lzd）是首個人工合成的噁唑烷酮類抗菌藥物。其優(yōu)勢在于獨特的作用機制和100%的口服生物利用度。利奈唑胺作用靶點為G+菌的50S核糖體亞基，作用位點與現(xiàn)有大部分抗菌藥物不同，因此與常用抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性，可與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用，利奈唑胺對耐藥菌株顯示了強大的抗菌活性。自2010年開始逐漸有利奈唑胺用于難治性MDR-TB或廣泛耐藥肺結(jié)核（XDR-TB）治療的報道，多項前瞻性隨機對照研究顯示，利奈唑胺顯著改善患者臨床癥狀，縮短痰結(jié)核桿菌轉(zhuǎn)陰時間，從而提高治愈率［1-3］。本文對利奈唑胺在MDR-TB治療中指南推薦、最新的臨床研究、安全性及有效性等方面進行綜述，并對其在MDR-TB治療中存在的超說明書用藥、藥品可及性及醫(yī)保支付等方面問題進行討論，供讀者借鑒。

1 利奈唑胺在耐藥結(jié)核病指南推薦中的演變

1.1 WHO耐藥結(jié)核指南推薦中的變化 最初在《2011年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》中，利奈唑胺被納入為“療效不確定的”第五組藥物。在《2016年耐藥結(jié)核病治療指南》中，利奈唑胺進入C組“其他核心二線口服藥物”成為MDR-TB的核心治療藥物。2018年8月WHO發(fā)布的《關(guān)于耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療重大變化》中，最大的亮點是將MDR-TB治療藥物重新分組，首次提出將長程化學(xué)治療方案中使用的抗結(jié)核藥物重新劃分為A、B、C三組。同年12月底發(fā)布的《MDR-TB或RR-TB治療指南更新版》，首次推薦利奈唑胺和貝達喹啉（Bdq）為耐藥結(jié)核病治療的A組首選藥物。2019年更新的《耐藥結(jié)核綜合指南》再次推薦利奈唑胺為A組首選藥物，無論是長療程還是短療程治療方案，強化期均需使用利奈唑胺［4-5］。2020年6月WHO發(fā)布了最新的《整合版結(jié)核病指南模塊四：耐藥結(jié)核病治療》，推出基于Nix-TB研究的全新BPaL（B：貝達喹啉；Pa：PA-824；L：利奈唑胺）方案［6］，推薦在實施性研究的條件下用于治療氟喹諾酮耐藥、既往未暴露于Bdq和Lzd或暴露時間短于2周的MDR-TB患者。為目前治療手段貧乏的XDR-TB及療效欠佳的MDR-TB患者帶來全新的藥物治療方案［7］。Lzd作為“重新調(diào)整用途的結(jié)核病藥［8］”臨床治療地位得到廣泛認可和提升，被越來越多用于MDRTB治療中，顯示出不可替代的地位。

1.2 國內(nèi)指南及專家共識推薦 中國防癆協(xié)會發(fā)布的《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南（2019年）》［9］（《指南（2019）》）、中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病分會發(fā)布的《中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識（2019年版）》［10］（《共識（2019）》）均將利奈唑胺納入長程MDR-TB治療方案A組首選藥物之中?！叭诜?、毒性小、更有效、少住院”已成為全新MDR-TB治療方案設(shè)計的基本考量和原則。為制定符合我國國情的MDR-TB全口服化學(xué)治療方案，中國防癆協(xié)會聯(lián)合首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院和《中國防癆雜志》編輯委員會共同組織專家撰寫了《耐藥肺結(jié)核全口服化學(xué)治療方案中國專家共識（2021年版）》［11］。該共識參考近年來國內(nèi)外MDR-TB全口服化學(xué)治療方案，推薦了適合我國MDR-TB患者的全口服化學(xué)治療方案。其中全口服短程治療方案中如有不能使用的藥品，可以選擇Lzd、環(huán)絲氨酸（Cs）、口服對氨基水楊酸（PAS）等替代。對于某些地區(qū)不能獲得Bdq藥品的，仍可使用包含注射劑的孟加拉方案，或使用Lzd、Cs或口服PAS替代注射劑，推薦的全口服長程治療方案中均含Lzd，體現(xiàn)了Lzd在全口服方案中不可替代的重要性?！赌退幏谓Y(jié)核全口服化學(xué)治療方案中國專家共識（2021年版）》中對Lzd使用療程做出說明：①在患者對Lzd耐受性良好的情況下，建議堅持用完全程；②在不能耐受全程的情況下，推薦足劑量使用2個月以上，至少600 mg/d；③如不能堅持2個月，則需調(diào)整為長療程。

2 含利奈唑胺方案的最新臨床研究

隨著貝達喹啉、德拉馬尼等全新口服抗結(jié)核藥物的問世，全口服短程治療有望成為未來MDR-TB治療的主要策略。全球開展了多項基于貝達喹啉、利奈唑胺等藥物的全口服化學(xué)治療方案的臨床研究，如Nix-TB、ZeNix、TB-PRACTECAL、endTB等，這些研究成果為選擇和確定MDR-TB的最優(yōu)治療方案做出進一步的驗證，為修訂目前的WHO耐多藥結(jié)核病指南提供參考。

2.1 BPaL方案的相關(guān)研究BPaL方案的推出為MDR-TB治療帶來革命性變化。方案的優(yōu)點為安全性總體良好，用藥少（僅3藥組合）、療程短（將MDR/XDR-TB治療療程從至少2年縮短到6～9個月）、全口服（不使用注射劑）、方便患者管理等［9］。但目前WHO認為，此結(jié)果僅來自Nix-TB研究，缺乏其他國家有效性和安全性證據(jù)，存在降低新研發(fā)結(jié)核藥物所需標準證據(jù)的風險，需要更多安全性和有效性的數(shù)據(jù)，故不推薦該方案全球范圍規(guī)范性使用，建議在實施性研究的條件下有條件應(yīng)用［6］。目前正在進行的ZeNix等相關(guān)臨床研究將為BPaL方案的進一步完善提供依據(jù)。

2.1.1 Nix-TB研究（NCT02333799）該研究是2014—2019年結(jié)核病聯(lián)盟（TB Alliance）在南非開展的，共納入109例XDR-TB和不耐受或療效欠佳的MDR-TB患者，應(yīng)用6～9個月的BPaL方案，患者在治療結(jié)束后接受長達24個月的隨訪。接受BPaL方案治療的109例受試者中，98例患者被治愈并在2年后隨訪未復(fù)發(fā)，治愈率達90%，治療失敗或復(fù)發(fā)的患者為2.8%。方案中Lzd的使用劑量為1 200 mg/d，研究中出現(xiàn)對Lzd引起的骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變和視神經(jīng)病變的藥物不良反應(yīng)（ADR），允許將Lzd劑量減少到600 mg/d，或進一步減少到300 mg/d，或暫時停用Lzd［12］。Nix-TB研究中僅有18例患者（17.3%）以利奈唑胺1 200 mg/d劑量完成全療程，38例患者（36.5%）以600 mg/d劑量完成了全療程，16例（15.4%）以300 mg/d劑量完成全療程，32例（30.7%）因不良事件而提前停用Lzd。BPaL方案的副作用主要是由Lzd引起的，81%病患出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變、48%出現(xiàn)骨髓抑制，但減少劑量或可使癥狀減輕。長期隨訪結(jié)果表明，大多數(shù)患者因使用Lzd而產(chǎn)生的外周神經(jīng)病變癥狀已經(jīng)消失［13］。研究表明必須根據(jù)不良事件調(diào)整治療期間Lzd的劑量，并需積極開展藥品安全監(jiān)測與管理，同時做好病人隨訪，ZeNix等其他研究對Lzd治療MDR-TB的最佳劑量和療程提供了進一步證據(jù)。

2.1.2 ZeNix研究（NCT03086486）作為Nix-TB研究的關(guān)聯(lián)性臨床試驗，ZeNix研究主要評估BPal方案中不同劑量和療程下Lzd的安全性和有效性，以探索方案中Lzd的最優(yōu)劑量和療程［14］。研究的主要結(jié)局為治療結(jié)束6個月后不良結(jié)局發(fā)生率。四個治療組中給予Lzd劑量分別為600或1 200 mg/d，療程為2個月（2 m）或6個月（6 m），即B-Pa-L1200mg/d×6m，BPa-L1200mg/d×2m，B-Pa-L600mg/d×6m，B-Pa-L600mg/d×2m。2021年TB Alliance在柏林發(fā)布了ZeNix研究的結(jié)果。結(jié)果顯示四個治療組良好結(jié)局發(fā)生率為84.1%～93.2%，與Nix-TB研究結(jié)果相當。B-Pa-L1200mg×6m治療組相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為31.3%，高于其他治療組（20%～24.4%），且該治療組中Lzd治療中斷、減量、停藥的患者比例也更高（51% vs 13%～28%）。結(jié)果顯示B-Pa-L600mg/d×6m方案具有相當?shù)闹委熜Ч透玫陌踩浴Ｑ芯拷Y(jié)果不僅進一步證實了BPaL方案對于治療高度耐藥結(jié)核病的有效性，也證明降低Lzd的劑量和（或）縮短療程，依然可以獲得令人滿意的治療效果，進一步優(yōu)化了BPaL方案，為其推廣應(yīng)用提供了循證依據(jù)。Nix-TB和ZeNix試驗首次證明可以在6個月內(nèi)治愈大多數(shù)MDR-TB患者，正在進行的包含這些藥物的Ⅲ期研究可能進一步優(yōu)化方案的組成［15-16］。ZeNix臨床研究的數(shù)據(jù)確定了Lzd的最佳劑量，特別是在14周歲以上人群中使用Lzd的有效性、安全性方面獲得了最佳的平衡。該研究數(shù)據(jù)表明，Lzd的最佳劑量為600 mg/d。為確保最佳療效，應(yīng)在整個療程中努力保持該劑量，在不良反應(yīng)及耐受性差的情況下可適當減少劑量。

2.1.3 基于Nix-TB的利奈唑胺藥代動力學(xué)與毒性作用模型研究 作為NiX-TB研究的一部分，研究者建立了藥代動力學(xué)和毒效動力學(xué)模型，模擬比較Nix-TB數(shù)據(jù)中Lzd日劑量分別為1 200 mg、600 mg以及治療中發(fā)生劑量調(diào)整患者的周圍神經(jīng)病變、血紅蛋白計數(shù)和血小板計數(shù)異常的發(fā)生情況，以量化Lzd的藥代動力學(xué)與其毒性作用的相關(guān)性，為Lzd在BPaL方案中的劑量調(diào)整提供簡單的以數(shù)據(jù)為導(dǎo)向的建議［17］。納入研究的104例患者中，80例（77%）出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，38例（37%）出現(xiàn)貧血，6例（6%）存在血小板減少等不良事件（≥1級）。血液學(xué)不良事件發(fā)生的時間（中位數(shù)：8周）早于神經(jīng)學(xué)不良事件（中位數(shù)：14周）。周圍神經(jīng)病變和貧血之間無明顯關(guān)聯(lián)。嚴重神經(jīng)病變（評分：8～10）的發(fā)生率在開始治療后3～6個月達到高峰（約67%），并在治療后24個月下降。3例患者（3%）在治療后12個月出現(xiàn)嚴重神經(jīng)病變，隨后減輕。4例患者（4%）于12個月后發(fā)生神經(jīng)病變。多數(shù)患者中重度神經(jīng)病變于發(fā)病15個月內(nèi)逆轉(zhuǎn)到最低或正常水平。研究確定了減少Lzd毒性的簡單給藥策略。結(jié)果表明，在6個月的BPaL方案中，Lzd日劑量相同下的不同給藥頻率（1次/d或2次/d）對毒性無顯著影響，但日劑量高的給藥組導(dǎo)致更高毒性。減少利奈唑胺的給藥劑量后，周圍神經(jīng)病變得到改善，停藥與減少給藥劑量相比無實質(zhì)性優(yōu)勢。此外研究提出了預(yù)測和預(yù)防嚴重貧血病例的管理策略，發(fā)生嚴重貧血的中位時間為9周，監(jiān)測基線和治療4周后的血紅蛋白水平，可指導(dǎo)早期劑量調(diào)整以預(yù)防嚴重貧血，降低Lzd劑量至600 mg/次，1次/d給藥可預(yù)防65%的嚴重貧血病例。

2.2 TB-PRACTECAL研究（NCT02589782）T BPRACTECAL研究是一項在多國開展的開放標簽、隨機對照Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，對包含Bdq、PA-824、Lzd等藥物的全口服短程治療方案與WHO長程（21～24個月）和短程（9～11個月）方案進行評估和比較［18］。2021年10月第52屆全球肺部健康（線上）大會上，無國界醫(yī)生組織（MSF）發(fā)布了TB-PRACTECAL臨床試驗的初步結(jié)果。初步結(jié)果顯示6個月的BPaLM方案（B：貝達喹啉；Pa：PA-824；L：利奈唑胺；M：莫西沙星）治療成功率達89%，而對照組標準化治療方案治療成功率52%。本階段試驗共納入301例患者，實驗組中Lzd劑量為600 mg/d治療16周，300 mg/d治療8周。對照組有4例患者因結(jié)核病或治療不良反應(yīng)死亡，采用新方案的BPaLM組沒有死亡病例。此外，試驗結(jié)果表明實驗組的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，實驗組80%的患者沒有任何嚴重不良反應(yīng)，而對照組嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率為40%。經(jīng)評估各方案的有效性和安全性后，BPaLM方案進入階段2研究。階段2研究比較了BPaLM與長程/短程標準治療方案（SOC）隨機化72周后的不良結(jié)局發(fā)生率。數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會（DSMB）進行中期數(shù)據(jù)評估后認為有足夠證據(jù)表明BPaLM組遠優(yōu)于對照組，其不良結(jié)局發(fā)生率顯著低于SOC，因此提前終止試驗。不良結(jié)局的差異主要是由于對照組SOC中較高的治療中斷率造成。TBPRACTECAL的結(jié)果令人振奮，顯示新的短程全口服治療方案對利福平耐藥結(jié)核病非常有效。MSF及其TB-PRACTECAL研究的合作伙伴將繼續(xù)對納入治療的患者提供后續(xù)的治療和隨訪。

2.3 NExT研究（NCT02454205）本研究是在南非開展的前瞻性、開放性隨機對照試驗，研究Lzd、Bdq和左氧氟沙星（Lfx）等藥品組成的6個月全口服新方案對MDR-TB患者的治療效果。對照組為WHO推薦的20～24個月標準注射劑方案，實驗組是6～9個月的包括Lzd、Bdq、Lfx、吡嗪酰胺（Pza）、乙胺丁醇（E）/高劑量異煙肼（Hhigh-dose）/特立齊酮（Trd）的全口服藥物。93例患者被納入分析，實驗組治療24個月末時發(fā)生良好治療轉(zhuǎn)歸的患者人數(shù)是對照組的2.2倍［RR（95%CI）：2.2（1.2～4.1）；P=0.006］。對照組中因不良事件導(dǎo)致使用替代藥物的發(fā)生率更高［65.9%（29/44）vs36.7%（18/49），P=0.001），實驗組中83.3%（15/18）藥物替代是由于利奈唑胺（主要是貧血）引起。實驗組還采用基因測序的診斷方法來指導(dǎo)個性化治療。實驗組療程短且不包含注射劑，使治療更易于管理，增加了患者依從性。與傳統(tǒng)含注射劑方案相比，含Lzd、Bdq、Lfx的全口服治療方案顯著提升了24個月末時的治療效果。但兩組藥物均易發(fā)生ADR［19］。

2.4 endTB研究 該研究由一項觀察性研究和兩項隨機對照試驗組成：endTB（NCT02754765）和endTBQ（NCT03896685）［20-21］。endTB是一項MSF在全球多中心開展的Ⅲ期隨機對照開放標簽的非劣效的臨床研究，該研究主要研究對象為氟喹諾酮類藥品（FQ）敏感、利福平耐藥或MDR-TB患者，計劃納入患者750例，分別評估五組9個月的全口服短程治療方案對比常規(guī)標準化治療方案的有效性和安全性。試驗組包括Bdq、德拉馬尼（Dlm）、Lzd、Lfx、氯法齊明（Cfz）、莫西沙星（Mfx）、Pza等全口服藥物。這五組試驗方案共同點為均包含氟喹諾酮類藥品和吡嗪酰胺、至少由3種可被認為有效的藥品組成（既往未使用過或入組篩查時未發(fā)現(xiàn)耐藥）。endTB為目前接受Bdq和Dlm治療MDR-TB規(guī)模最大的前瞻性、多國隊列之一，旨在為新的結(jié)核病藥物和全球治療指南提供可靠證據(jù)。endTB研究有部分階段性成果已經(jīng)發(fā)表，如臨床醫(yī)生應(yīng)該推廣使用新的抗結(jié)核藥物，重視如Lzd這種新增適應(yīng)癥的老藥［22］。MSF的另一項研究endTB-Q，是一項隨機對照的Ⅲ期臨床試驗，評估了兩種短程全口服方案治療對氟喹諾酮類藥品耐藥MDR-TB患者的有效性和安全性，試驗組為Bdq、Dlm、Lzd、Cfz組成的療程為24～39周的治療方案，對照組為WHO最新指南推薦的短程方案。Helena Huerga等發(fā)表的的報告顯示［23］，14個國家的研究機構(gòu)對接受Bdq和Dlm治療的472例MDR-TB患者進行調(diào)查，隨訪至治療結(jié)束，系統(tǒng)地監(jiān)測和記錄了所有導(dǎo)致治療改變的嚴重不良事件和特別關(guān)注的不良事件，其中，89.6%的患者接受了Lzd的治療，84.5%的患者也接受了Cfz的治療。發(fā)生周圍神經(jīng)病變（134例，28.4%）、骨髓抑制（24例，5.1%）。其中78.2%（358/458）的患者治療成功，8.9%的患者死亡，7.2%的患者治療失敗。顯示同時使用Bdq和Dlm及Lzd和（或）Cfz，對MDR-TB患者是安全有效的。

2.5 TB-Trust研究和TB-Trustplus研究（NCT03867136）TB-Trust研究由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院主導(dǎo)完成，是一項Ⅲ期、多中心、開放標簽、隨機對照的非劣效臨床試驗，是基于PZA藥敏結(jié)果指導(dǎo)分組的MDR-TB優(yōu)化治療的前瞻性隊列研究［24-25］。PZA敏感組采用24周Lfx-Lzd-Cs-Z（Cs：環(huán)絲氨酸；Z：PZA），PZA耐藥組采用36周Lfx-Lzd-Cs-Cfz。如治療16周或20周痰菌不陰轉(zhuǎn)，則各延長4～8周。對照組為WHO推薦的9～11個月短程含注射劑的方案。研究成果顯示引入分子藥敏試驗成功地改善了治療結(jié)果，PZA敏感病例的無復(fù)發(fā)成功率為82.4%，且在未新增任何其他藥物的情況下將治療方案縮短至12個月，提示基于精準的藥敏檢測可以指導(dǎo)制定12個月的短程治療方案獲得高于傳統(tǒng)長程方案的治療成功率，有望優(yōu)化更多無力負擔昂貴價格新藥的MDR-TB患者的治療效果，并通過合理使用抗結(jié)核藥物最大限度地減少甚至避免耐藥性擴大。TB-Trust plus研究是在TB-Trust研究的基礎(chǔ)上引入了Bdq，進一步探索關(guān)鍵藥物快速分子藥敏指導(dǎo)下的6～9個月全口服MDR-TB短程治療方案?；谥袊鴩楦鶕?jù)藥敏檢測優(yōu)化患者治療方案，根據(jù)PZA分子藥敏試驗結(jié)果分為3組，PZA敏感組采用24周Bdq-Lzd-Cs-Z；PZA耐藥組采用36周Bdq-Lzd-Cs-Cfz；PZA敏感性未知組采用36周Bdq-Lzd-Cs-Cfz-Z。方案中無論是敏感組還是耐藥組，均納入Lzd，初始劑量為600 mg/d。方案采用全口服藥物提高患者依從性，其主要研究目的是評價PZA敏感組超短程化療方案的無復(fù)發(fā)治療成功率。

2.6 中國MDR-TB全口服短程方案臨床試驗 該研究由國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/深圳市第三人民醫(yī)院牽頭，是一項前瞻性、多中心、開放、非隨機對照試驗，采用Mfx-Lzd-Cs-Cfz-Pza或Lfx-Bdq-Lzd-Cs的9個月方案［26］。在檢測到對FQ耐藥或Pza耐藥的情況下，丙硫異煙胺、Pza和大劑量異煙肼將作為替代藥物，且療程延長至12個月。研究預(yù)計2024年5月完成。研究納入了103例MDR-TB患者，采用非隨機分組方法，依據(jù)個體耐藥譜、患者可負擔能力和對藥物的耐受性制定方案。53.4%（55/103）的患者使用了Lzd、Cs、FQ、Cfz、Pza（不含Bdq組），34.0%（35/103）的患者使用了Bdq、Lzd、Cs、FQ、Pza（含Bdq組），12.6%（13/103）的患者使用了其他個體化方案。本研究中，2個月和4個月的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率分別為83.1%和94.4%；在不含Bdq組和含Bdq組之間，以及FQ敏感組和FQ耐藥組之間，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率無顯著差異。在41例完成全部治療的患者中，有40例（97.6%）結(jié)局良好，1例由于更改了兩種治療藥物而被歸類為不良。結(jié)局治療成功后至今，35例隨訪了3個月，17例隨訪了6個月，均無復(fù)發(fā)。最常見的不良事件為周圍神經(jīng)病變和關(guān)節(jié)痛/肌痛（56.3%，58/103）。18例不良事件導(dǎo)致了藥物永久停用，其中Pza和Lzd是引發(fā)藥物不良反應(yīng)的前兩位藥品。中期報告顯示了全口服短程方案令人滿意的有效性和安全性，但迫切需要進一步的高質(zhì)量研究來證實這些結(jié)果。

2.7 含Bdq及Lzd方案治療MDR-TB的早期療效及安全性觀察 鄒莉萍等［27］考查了對含Bdq及Lzd方案治療MDR-TB的早期療效及安全性，納入確診為MDR-TB的患者68例，所有患者均給予Bdq聯(lián)合Lzd的方案抗癆，動態(tài)監(jiān)測患者治療24周痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)、胸部影像學(xué)變化、心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功能、視力等評估治療效果及用藥安全性。結(jié)果顯示完成24周治療的62例患者實現(xiàn)細菌學(xué)陰轉(zhuǎn)59例（95.16%，59/62），中位陰轉(zhuǎn)時間為4（4，24）周，影像學(xué)吸收59例（95.16%，59/62）。24周內(nèi)幾乎所有患者均發(fā)生了不同程度的不良事件，與Lzd相關(guān)不良事件24例（35.29%），依次為血液系統(tǒng)損害14例（20.59%），發(fā)生平均時間為9.5±6.2周；外周神經(jīng)炎9例（13.24%），發(fā)生平均時間為20.3±2.8周；視神經(jīng)炎1例（1.47%），發(fā)生時間為16周。因不良事件永久停用Lzd患者2例（2.94%），減量或中斷后繼續(xù)使用的患者16例（23.53%）。研究表明Bdq聯(lián)合Lzd方案治療MDR/XDR-TB在24周時結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率高，雖不良事件較多，但經(jīng)積極調(diào)整治療、密切隨訪觀察等處理后，大部分患者均恢復(fù)，總體耐受性較好。

3 利奈唑胺的ADR與處理措施

3.1 常見ADR及發(fā)生率Lzd臨床常見不良反應(yīng)為骨髓抑制（貧血、全血細胞減少和血小板減少、白細胞減少）、周圍神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎等。其中骨髓抑制為較嚴重的ADR，減少劑量或停用后血象指標可回升至治療前水平。周圍神經(jīng)炎和視神經(jīng)炎恢復(fù)較慢。通常血液學(xué)毒性發(fā)生在28～60 d，外周及神經(jīng)病變多發(fā)生在2個月以后，因嚴重ADR停藥的比例為15.8%，骨髓抑制發(fā)生率為32.8%，嚴重患者需要輸血治療，周圍神經(jīng)炎或視神經(jīng)炎發(fā)生率為29.9%，消化道ADR發(fā)生率33.60%［28］。有資料顯示［29］，因ADR而中斷使用利奈唑胺的結(jié)核病患者平均占36%，其不良反應(yīng)發(fā)生率與用藥劑量有一定關(guān)系，日劑量＜600 mg組的ADR發(fā)生率平均為34.4%，日劑量＞600 mg組的ADR發(fā)生率為49.8%，因ADR中斷治療的患者比例日劑量＜600 mg組為29.5%，日劑量＞600 mg組為60.8%。

3.2 用藥注意事項 利奈唑胺引起的血液系統(tǒng)ADR一般發(fā)生在治療1～2個月左右［30］，對應(yīng)用Lzd患者應(yīng)每周進行全血細胞計數(shù)的檢查。另外在藥物使用期間，應(yīng)避免與誘導(dǎo)骨髓抑制的其他藥物（如抗腫瘤藥、免疫抑制劑）等合用，且密切監(jiān)測血常規(guī)。視神經(jīng)炎一般在5～6個月出現(xiàn)，用藥前應(yīng)進行視力檢查，并在治療中每月監(jiān)測視覺功能變化，出現(xiàn)視力減退應(yīng)及時減少給藥劑量或停藥，并進行用藥利益與潛在風險評估，判斷是否維續(xù)用藥。對于神經(jīng)系統(tǒng)毒性，在開始治療時推薦使用營養(yǎng)神經(jīng)藥物，如維生素B6、腺苷鈷胺等。輕至中度肝功能不全患者及腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。Lzd與5-羥色胺類制劑均可能引起5-羥色胺綜合征，故應(yīng)避免與5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥物、5-羥色胺受體激動劑等合用。

3.3 ADR的處理措施 患者早期用藥如產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)，可觀察患者是否有惡心嘔吐、胃部不適、腹痛等癥狀，一旦發(fā)生，應(yīng)對癥處理，輕、中度不必停藥，重度可暫時停藥或減少藥物用量［31］。多數(shù)ADR與Lzd應(yīng)用劑量相關(guān)，聶文娟等［32］認為，Lzd在MDR-TB治療中療程較長，2次/d的治療劑量導(dǎo)致不良反應(yīng)和停藥發(fā)生率較高，治療結(jié)核病過程中，臨床醫(yī)生更傾向利奈唑胺的使用劑量為1次/d，600 mg/d，并認為其在保持治療效果的同時，不良反應(yīng)發(fā)生率更低?？煽紤]使用一段時間后減少劑量，如治療的第4~6個月將劑量從600 mg/d減少至300 mg/d，或600 mg/d分別在周一、三、五服用，或常規(guī)停用一段時間待癥狀逐漸緩解后再加上。正確判斷并及時處理藥物ADR對提高MDR-TB患者的用藥依從性有積極的意義，臨床醫(yī)師及藥師應(yīng)熟悉所用抗結(jié)核藥物常見ADR的臨床表現(xiàn)和處理方法，以便早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。用藥前醫(yī)師應(yīng)詳細詢問病史，嚴格掌握用藥禁忌證，并告知患者及家屬服用藥物可能出現(xiàn)的ADR及臨床表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)相關(guān)ADR及時就診。由于MDR-TB治療為聯(lián)合用藥且治療時間長，引起ADR的因素較多，缺乏可量化的標準，主觀判斷差異較大，因此，發(fā)生ADR時需進行因果關(guān)系分析和關(guān)聯(lián)評價，以進行初步判斷。制訂耐藥結(jié)核病治療方案時，應(yīng)重視病史采集與分析，避免使用增加ADR的其他藥物，治療過程中需加強醫(yī)患溝通，以提高患者治療依從性［33］。

4 利奈唑胺用于MDR-TB治療的現(xiàn)實問題

4.1 超說明書用法及超醫(yī)保支付問題 超說明書用法也稱未注冊用法［34］，包括超適應(yīng)證、超劑量、超療程、超適應(yīng)人群及改變說明書中規(guī)定的用藥途徑與用藥間隔時間等。按照說明書適應(yīng)癥利奈唑胺的醫(yī)保支付限定為：限萬古霉素治療不可耐受的重癥感染的二線治療；耐萬古霉素的腸球菌感染。所以利奈唑胺用于MDR-TB治療存在超適應(yīng)癥、超劑量及用法、超醫(yī)保支付限定的情況。2021年8月20日通過的《中華人民共和國醫(yī)師法》首次將超說明書用藥寫入法條：“醫(yī)師應(yīng)當堅持安全有效、經(jīng)濟合理的用藥原則，遵循藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥。在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實施治療”。藥品說明書收錄的用藥信息往往滯后于醫(yī)學(xué)和臨床實踐的發(fā)展，導(dǎo)致超說明書用藥的情況在世界范圍內(nèi)普遍存在。《醫(yī)師法》中對超說明書用藥的規(guī)定，為醫(yī)師基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)采用超說明書用法提供了法律保障，從而保護了醫(yī)院、醫(yī)生和患者的權(quán)益。2018年中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會組織全國相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜易珜懥恕犊菇Y(jié)核藥物超說明書用法專家共識》［34］，其中第五章對利奈唑胺超適應(yīng)癥和超劑量用法進行了總結(jié)，可供臨床在利奈唑胺用于抗結(jié)核治療時作為借鑒。

4.2 藥品供應(yīng)價格及可及性問題MDR-TB治療周期長，可供選擇藥品有限，所以對患者來說藥品供應(yīng)價格和長期穩(wěn)定的可及性是保證持續(xù)治療的關(guān)鍵因素。利奈唑胺在我國初上市價格非常昂貴，如按照600 mg/d的劑量應(yīng)用1個月口服片劑，估算所需費用近萬元。國家藥品集中采購自2018年底開始試行，迄今已形成常態(tài)化機制。利奈唑胺口服常釋劑型納入第三批國家集采，價格降幅達90.22%；利奈唑胺葡萄糖注射液為第五批國家集采品種，中標產(chǎn)品平均降價87%，對提高MDR-TB患者用藥可及性、降低醫(yī)療費用起到很大作用。另外，利奈唑胺作為特殊使用級抗菌藥物，處方中存在一定約束性，按照抗菌藥使用管理規(guī)定，門診不能使用特殊級抗菌藥。但在《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》（中華人民共和國衛(wèi)生部令第84號）第二條明確指出本辦法所稱抗菌藥物是指治療細菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體、真菌等病原微生物所致感染性疾病病原的藥物，不包括治療結(jié)核病、寄生蟲病和各種病毒所致感染性疾病的藥物以及具有抗菌作用的中藥制劑。因此，利奈唑胺用于抗結(jié)核治療是可以在門診正常開具使用的。

目前，用于MDR-TB治療的藥物十分匱乏，利奈唑胺在其中占有重要地位，盡管由于安全性問題，利奈唑胺的應(yīng)用劑量存在爭議，但國內(nèi)外進行的多項臨床試驗均證實了利奈唑胺是治療MDR-TB最有效的藥物之一［12，28］。國家藥品集采的開展不僅有效降低了患者的經(jīng)濟負擔，而且保障了利奈唑胺及時有效供應(yīng)。利奈唑胺在MDR-TB治療方案中最佳使用劑量和療程、不良反應(yīng)的預(yù)測因子都是未來研究重點，同時利奈唑胺在MDR-TB治療中還存在超說明書和超醫(yī)保支付的問題，需要臨床在應(yīng)用中進一步總結(jié)經(jīng)驗。雖然新冠肺炎大流行使全球終止結(jié)核病目標在實現(xiàn)進程上遭遇停滯，但是隨著全球?qū)τ贛DR-TB新藥、新方案的臨床試驗以及真實世界應(yīng)用成果日新月異的進展，特別是適用于我國MDR-TB患者的全口服化學(xué)治療方案的逐步推進使用，對于MDR-TB患者將是重大利好。