新型冠狀病毒肺炎相關肝損傷研究進展

崔 浩， 梁 靜， 向慧玲

1 天津醫(yī)科大學三中心臨床學院， 天津 300170 ； 2 天津市第三中心醫(yī)院 消化肝病科， 天津 300170

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)大流行已成為全球性威脅，并構成國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。此次大流行由嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)引起，此病毒被確定為一種beta冠狀病毒聚類，與SARS-CoV的序列同源性79.6%[1]。COVID-19最初的表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)受累，包括發(fā)熱、咳嗽、憋氣、乏力等，但仍有許多肺外表現(xiàn)的報道。在COVID-19的臨床診治中，可以觀察到相當比例的患者發(fā)生肝損傷，尤其是重癥或危重癥患者。本文對COVID-19相關肝損傷的臨床特征、可能的機制及治療管理等方面進行綜述，以期為此類患者的臨床管理及決策提供依據(jù)。

1 COVID-19相關肝損傷流行病學及臨床特征

COVID-19相關肝損傷的發(fā)生率在不同地區(qū)差異較大，為10.5%～69%(表1)。中國最大的隊列研究[2]包括1099例COVID-19患者，其中分別有21.3%的患者ALT和 22.2%的AST 升高，10.5%的膽紅素異常。Cai 等[3]分析了深圳417例COVID-19患者，發(fā)現(xiàn)入院時肝功能檢查異常和肝損傷分別為41.0%和5.0%。而住院2周后，肝功能異常和肝損傷患者分別增加到76.3%和21.5%。在國外，迄今為止發(fā)表的最大規(guī)模的研究(包括5700例COVID-19患者)發(fā)現(xiàn)，患者的AST和ALT均普遍升高，比例分別為58.4%和39.0%[7]。雖然COVID-19患者ALP及TBil升高的患者占比較低，但在重癥患者中提示膽管細胞損傷的GGT升高的比例可達72%[9]。Bloom等[8]隨訪了60例COVID-19住院患者，其中有41例(69%)患者在入院時至少有一項肝臟生化異常，而在治療過程中，54例(93%)患者的轉氨酶高于正常值，但ALP和TBil升高則很少見。

COVID-19合并的肝損傷多以ALT、AST升高為表現(xiàn)，而AST異常更常見，GGT及TBil升高則較少見。重癥患者肝功能發(fā)生異常概率高于非重癥患者。雖然在既往沒有肝病的情況下，肝衰竭幾乎不會發(fā)生，但COVID-19中肝臟受累可能與疾病的總體嚴重程度相關，并作為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)發(fā)展的預后因素[10]。

COVID-19合并的肝損傷常發(fā)生于重癥患者、男性及有基礎肝病的患者中。相較于COVID-19輕型患者，肝損傷更易發(fā)生在重型患者中[2,4,6]。男性患者肝損傷發(fā)生率高于女性患者(P<0.05)[11]。對深圳市417例COVID-19患者進行分析，發(fā)現(xiàn)肝功能異常的患者有以下特點：年齡較大，以咳嗽為首發(fā)癥狀的比例較高，BMI較高，男性比例較高，未接觸過SARS-CoV-2，有基礎肝病[3]。一項美國多中心研究[12]表明，在COVID-19患者中，有基礎肝病者AST異常的比例是無肝病者的3倍，同時，其他指標如GGT升高在有基礎肝病的患者中更為常見，提示有基礎肝病(慢性乙型肝炎、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病)的患者比無基礎肝病的患者更有可能出現(xiàn)肝功能異常。在COVID-19合并肝硬化患者中，出現(xiàn)AST、ALT及GGT升高的比例分別為38.1%、23.8%和23.8%[13]。

表1 各地區(qū)COVID-19相關肝損傷患者主要臨床特征Table 1 Main clinical characteristics of patients with COVID-19 related liver injury in various regions

2 COVID-19相關肝損傷的病理生理機制

COVID-19雖然是一種全身感染性炎癥疾病，但容易累及肝臟、胃腸道等呼吸道以外的臟器。明確肝損傷的可能機制對于支持臨床決策和優(yōu)化COVID-19治療結果至關重要。但目前對于SARS-CoV-2所致的分子層面的病理生理機制和臨床表現(xiàn)間的聯(lián)系卻仍未完全明確?，F(xiàn)將可能的機制概括如下。

2.1 病毒的直接作用

目前已確定ACE2為新型冠狀病毒(SARS-Cov-2)的主要作用受體[1]。盡管新冠病毒主要影響呼吸系統(tǒng)，但越來越多的證據(jù)表明病毒感染可影響多個器官[2,10]。主要的病毒結合受體ACE2廣泛分布于全身各個臟器，包括腸道、心臟、腎臟、胰腺、肝臟、肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)，或能解釋新冠病毒感染為何可引起多個器官受累[14]。新冠病毒感染肝實質細胞、膽管細胞、Kupffer細胞及星狀細胞產(chǎn)生直接或間接的炎癥損傷。

2.1.1 肝實質細胞 有研究[15-17]發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者肝標本血管內和門靜脈內皮細胞內乃至在肝細胞的胞漿中存在SARS-CoV-2病毒顆粒。鑒于此，SARS-CoV-2的肝臟趨向性和直接的細胞病變效應被認為是COVID-19相關肝損傷的潛在機制。SARS-CoV-2進入細胞是由病毒的S蛋白介導的，該蛋白特異性與宿主ACE2和宿主跨膜絲氨酸蛋白酶2(the host transmembrane serine protease 2，TMPRSS2)受體相互作用，使病毒通過內吞作用進入胞內體，在此將病毒基因釋放出來[17]。

目前對于SARS-CoV-2能否直接感染肝細胞的研究仍有爭議，所取得的研究成果大都局限于肝細胞株層面的研究[18-19]。Yang等[19]利用原代成人肝細胞和人多能干細胞(hPSC)分化來的肝細胞形成的類器官證明了SARS-CoV-2嗜肝細胞性；同時基因表達分析顯示，SARS - COV -2感染的原代肝細胞過度表達促炎性細胞因子，并下調關鍵代謝過程，表現(xiàn)為抑制CYP7A1、CYP2A6、CYP1A2和CYP2D6的表達。

2.1.2 膽管細胞 目前，通過單細胞測序的方法已經(jīng)證明人肝導管類器官存在ACE2及TMPRSS2的基因表達[20]。用SARS-CoV-2感染膽管細胞及成人膽管細胞類器官24 h后，SARS-CoV-2基因組RNA數(shù)量顯著增加[19]。這些觀察結果表明，人肝導管類器官可能在體外易感SARS-CoV-2，提示病毒在體內也可能在膽管上皮內復制。由于膽汁主要由肝細胞和膽管細胞產(chǎn)生，膽汁液與膽管細胞胞膜持續(xù)直接接觸，在膽汁中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2病毒RNA或蛋白可能是SARS-CoV-2膽管細胞感染的間接證據(jù)[21]。膽管細胞的緊密連接作為一保護屏障，可使肝實質細胞免受毒性膽汁成分的侵害，而在體外實驗中，SARS-CoV-2感染使膽管細胞緊密連接蛋白claudin 1 mRNA表達降低，削弱膽管細胞的屏障作用，致使?jié)撛诙拘缘哪懼瓭B漏到肝導管周間隙和鄰近的肝實質，從而導致肝損傷[20]。

2.1.3 Kupffer細胞 單細胞測序分析顯示，肝臟Kupffer細胞并不表達ACE2[22]。但當肝損傷和/或Kupffer細胞衰竭時，單核來源的巨噬細胞(monocyte-derived macrophages，MoM)可以入侵肝臟并有效地補充肝臟中的巨噬細胞[23]，被感染的MoM可以作為病原體的載體，使被入侵器官中表達ACE2的細胞感染[24]。COVID-19所致的全身炎癥反應也可能導致肝臟Kupffer細胞激活[16,25]。因此，盡管Kupffer細胞不表達ACE2，單核細胞可能通過炎癥刺激補充到肝臟，從而在SARS-CoV-2介導的肝損傷中發(fā)揮關鍵作用。

2.1.4 肝星狀細胞 慢性肝病被視作COVID-19預后不良的獨立危險因素[21]，且肝硬化程度作為SARS-CoV-2感染患者死亡率的預測因子[26]?；罨母涡菭罴毎梢鹇愿尾〖案卫w維化，然而，靜止狀態(tài)、纖維化或激活的肝星狀細胞中均未檢測到ACE2的表達[27]。由此推測，肝星狀細胞并非SARS-CoV-2的宿主，而COVID-19相關的肝細胞和膽管細胞直接或間接損傷產(chǎn)生的促炎環(huán)境可能促使肝星狀細胞的激活進而導致肝纖維化。

2.2 全身炎癥反應及細胞因子風暴的產(chǎn)生 與許多其他感染一樣，SARS- CoV-2與全身炎癥有關，可通過細胞因子釋放促進肝臟生化物質的升高[28]。COVID-19患者實驗室檢查主要表現(xiàn)為淋巴細胞減少，感染相關標志物如降鈣素原(PCT)、血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)和炎癥因子如TNFα、白細胞介素-2受體(IL-2R)、IL-6升高。重癥患者上述生化指標明顯升高，可導致炎癥反應加重，細胞因子風暴的產(chǎn)生[29]。IL-6在COVID-19疾病期間增加，隨著患者康復而下降，并與病程的嚴重程度相關[30-31]。同時， SARS - COV -2所致細胞因子風暴可引起膽汁淤積。在COVID-19患者尸檢評估中發(fā)現(xiàn)，膽汁淤積的特征如膽管增生、門靜脈炎癥浸潤，以及在某些情況下的微膽管及小膽管的膽栓形成[25]。此外，重癥患者由于嚴重創(chuàng)傷、燒傷、嚴重呼吸衰竭或因血流動力學不穩(wěn)定可能會導致繼發(fā)性硬化性膽管炎(secondary sclerosing cholangitis of critical ill patients，SSC-CIP)，而重癥COVID-19患者肝臟灌注不良、缺氧以及反復出現(xiàn)的炎癥刺激是SSC-CIP膽道上皮破壞的主要觸發(fā)因素[32]。因此，對于重癥COVID-19幸存者，如經(jīng)歷使用 ECMO和較長ICU住院時間，應進行長期的隨訪，以早期發(fā)現(xiàn)及診斷SSC-CIP。

2.3 缺氧性肝損傷 COVID-19患者因病毒感染導致肺泡氣體交換障礙，氧分壓降低，可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。COVID-19相關的ARDS仍然是最常見的并發(fā)癥，在血流動力學不穩(wěn)定的情況下，需要進行包括有創(chuàng)通氣、高水平呼氣末正壓(PEEP)和血管收縮治療在內的重癥治療及護理[33]。出現(xiàn)ARDS時，低氧血癥和高碳酸血癥引起高肺血管阻力從而導致右心室功能障礙[34]。此外，COVID-19導致高凝狀態(tài)，肺部血栓并發(fā)癥發(fā)生率顯著增加，加重急性右心衰，進而導致肝臟充血[35]。但在大部分SARS-CoV-2相關肝損傷的病例中，肝損傷的程度均較輕，說明肝臟的供氧是可以代償?shù)腫36]。

2.5 SARS-CoV-2通過肝腸軸引起肝損害 回腸和結腸內細胞可表達ACE2和TMPRSS2，二者作為SARS-CoV-2結合的受體，使病毒進入腸道細胞，引起胃腸道的感染[40]。COVID-19腸道感染可能破壞腸道上皮和血管屏障，最終導致病毒通過門靜脈肝轉移。因此，肝感染可能始于肝細胞，肝細胞表達所需的受體結合蛋白，并與門靜脈循環(huán)直接接觸。同時有個案報道，在COVID-19患者膽汁中檢測出SARS-CoV-2病毒粒子，推測病毒可能通過膽汁的分泌，結合膽管的ACE2，造成膽道損害[21]。再者，因為肝腸循環(huán)的存在，SARS-CoV-2可能通過膽汁到達腸道進而引發(fā)再次感染[41]。但目前COVID-19胃腸道感染患者的膽道功能是否正常以及病毒附著和進入膽管細胞及腸細胞是否需要膽汁酸仍不清楚，需要進一步的研究。

2.6 繼發(fā)細菌或真菌感染導致肝損害 COVID-19 患者有合并感染細菌及真菌的風險，可發(fā)生敗血癥、呼吸道感染、泌尿生殖道感染。廣州地區(qū)125例 COVID-19 患者中有12例標本細菌培養(yǎng)陽性，7例出現(xiàn)真菌培養(yǎng)陽性[42]。合并細菌感染中最常見的為肺炎支原體、銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌，而合并真菌感染中最常見的為白色念珠菌及曲霉菌[43]。細菌或真菌感染本身及所用抗生素或抗真菌藥物均可能引起肝損害，在COVID-19嚴重感染的患者中，合并細菌和真菌感染的比例更高，他們也更有可能出現(xiàn)并發(fā)癥和死亡[44]。

3 COVID-19 相關肝損傷的治療及管理

有研究[4]表明，COVID-19患者應定期監(jiān)測肝臟生化指標。到目前為止，仍然缺乏關于治療COVID-19肝損傷患者的藥物安全性的數(shù)據(jù)。COVID-19患者輕度肝臟生化異常通常是短暫的，無需特殊治療即可恢復。然而，對于急性嚴重肝損傷患者，應充分考慮損傷的可能原因，包括既往肝病史、肝毒素暴露、缺氧和循環(huán)狀況，同時還應密切監(jiān)測肝臟生化指標，防止急性肝衰竭的發(fā)生。缺氧型肝損傷患者應加強呼吸和循環(huán)支持[45]。對于疑似藥物性肝損傷的患者，應考慮停用或減少疑似藥物的使用，對于有基礎肝病的患者，應適當給予保肝藥物[46]。

美國肝病學會專家小組的共識意見[47]中指出對于乙型肝炎及丙型肝炎患者，如果患者正在服用抗病毒治療藥物，則應該繼續(xù)進行抗病毒治療，但對于丙型肝炎患者，如果抗HCV治療還未啟動，則建議推遲。對于肝移植患者，因需要特殊的臨床管理，大多數(shù)機構建議除危重患者外，肝移植患者應延遲手術[48]。雖然研究表明減少免疫抑制劑的使用并不會增加死亡的風險，但免疫抑制劑的應用仍應加以權衡[49]。對于嚴重的COVID-19幸存者，如經(jīng)歷了ECMO、呼吸機支持或長期的ICU住院治療，需對肝臟進行長期關注，以期早期發(fā)現(xiàn)及診斷肝纖維化及SSC-CIP[32]。

4 仍需探索的問題及展望

無論有無慢性肝病基礎，以肝酶升高為表現(xiàn)的肝損傷在 COVID-19 患者中均較常見。在COVID-19患者中，不同研究提示的肝細胞損傷、膽管細胞損傷的不同表現(xiàn)[35]及肝功能異常對于患者病程及預后的影響仍需進一步研究。

在沒有肝病的COVID-19患者中，肝損傷大多是輕微的。然而，鑒于肝臟在藥物代謝、凝血、白蛋白合成及急性期反應產(chǎn)物產(chǎn)生中的重要作用，肝功能異常可能會影響COVID-19的全身疾病的病理過程。因此仍需要長期隨訪研究，以探索SARS-CoV-2感染的潛在長期后遺癥，如肝纖維化等。

在未來，許多關鍵的問題，如哪些特定的肝細胞被SARS-CoV-2感染?哪些分子過程因感染而失調?在肝功能障礙中，直接細胞作用、細胞因子風暴、藥物性肝損傷或缺氧的真正作用是什么? 有慢性肝病基礎的COVID-19患者該如何進行個體化的管理及治療？仍需要更多的研究來探索。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：崔浩負責擬定寫作思路，查閱文獻，撰寫論文；向慧玲提出指導性意見并參與支持性工作；梁靜負責修改及指導撰寫文章并最后定稿。