局部栓塞聯(lián)合靶向免疫綜合治療肝肉瘤樣癌1例報(bào)告

雷 進(jìn)， 張林枝， 陸蔭英，，， 陳博文， 左 石，4

1 貴州醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院， 貴陽 550004； 2 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 肝病醫(yī)學(xué)部， 北京 100039；3 北京大學(xué)三〇二臨床醫(yī)學(xué)院， 北京 100039； 4 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科， 貴陽 550004

肝肉瘤樣癌(hepatic sarcomatous carcinoma, HSC) 是肝臟的一種罕見惡性腫瘤，該病極為罕見，并有肉瘤和癌的雙重成分，對其認(rèn)識(shí)不足導(dǎo)致診斷與治療上極為困難。

1 病例資料

患者男性，61歲，因“右下腹不適1個(gè)月”于2021年1月4日就診于解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心，查腫瘤標(biāo)志物AFP、糖類抗原19-9(CA19-9)、癌胚抗原(CEA)均正常，白蛋白27 g/L、直接膽紅素7.2 μmol/L、總膽紅素14.1 μmol/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶分別為22 U/L、37 U/L，乙型肝炎表面抗原陰性。既往高血壓病史35年、糖尿病史23年規(guī)律治療至今，病情控制較好。于2021年1月15日行肝內(nèi)病灶穿刺，免疫組化結(jié)果示(圖1)：Vimentin(+)，CK(+)，Hepa(-)，CK19(散+)，CD34(+)，Ki67(50%～75%)，EMA(+)，CEA(-)，AFP(-)，P53(25%～50%)，CK7(-)，CK20(-)，CD68(灶狀+)，S-100(灶狀+)。病理結(jié)合免疫組化結(jié)果考慮HSC。肝臟增強(qiáng)MRI示(圖2)：肝右上葉及肝左右葉交界區(qū)不均勻稍長T1、T2信號(hào)影，最大截面積約有8.6 cm×10.8 cm，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期呈不均勻強(qiáng)化，門靜脈期及延遲期呈不均勻稍低信號(hào)影，門靜脈右支及肝中靜脈局部受累，左側(cè)腎上腺多發(fā)結(jié)節(jié)考慮轉(zhuǎn)移，肝門及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大，較大者約1.4 cm×2.7 cm，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。該患者因CNLC腫瘤分期較晚(Ⅲb期)，無外科手術(shù)適應(yīng)證，故于2021年1月20日行肝動(dòng)脈吉西他濱載藥微球栓塞術(shù)，術(shù)后聯(lián)合安羅替尼+程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death 1, PD-1)單抗(信迪利單抗注射液)輔助治療。此后，患者于2021年2月底再次入院，影像學(xué)提示殘留部分活性可能，予介入治療術(shù)后繼續(xù)靶向聯(lián)合免疫治療。2021年4月15日入院后再次介入治療，術(shù)后因胸部CT提示肺內(nèi)結(jié)節(jié)，且此次化驗(yàn)結(jié)果中腫瘤標(biāo)志物CA19-9(74.67 U/mL)較前升高，更換治療策略為瑞戈非尼聯(lián)合PD-1單抗治療。患者于2021年5月27日再次入院行磁共振檢查，提示原病灶邊緣殘留活性可能(圖3)，部分腫大淋巴結(jié)較前縮小。該患者從入院經(jīng)過3次介入治療(圖4)并聯(lián)合靶向+PD-1單抗治療，隨訪5個(gè)月患者一直保持部分緩解狀態(tài)。

注：a，見多個(gè)核大深染腫瘤細(xì)胞，部分成梭形(HE染色，×100)；b，Vimentin彌漫強(qiáng)陽性(免疫組化，×200)；c，CK 彌漫強(qiáng)陽性(免疫組化，×200)。

2 討論

HSC也稱為梭形細(xì)胞癌，是一種罕見的肝癌類型，由上皮和間質(zhì)梭形細(xì)胞組成，占原發(fā)性肝癌的1.8%～3.9%[1]，該病常見于50～70歲的男性患者[2]，但已有研究報(bào)道中最小年齡僅有2歲[3]。由于該病極其少見，發(fā)病機(jī)制尚待明確，目前普遍認(rèn)為HBV感染與其相關(guān)，甚至有報(bào)道稱其HBV感染率比肝細(xì)胞癌(HCC)患者更高[4]。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞、新型抗血管生成藥物(舒尼替尼)、射頻消融或經(jīng)皮乙醇注射治療肉瘤樣改變的HCC病例可能加快HSC的發(fā)展或加速肉瘤樣增生[5]。同時(shí)，已有報(bào)道中還提示HSC的發(fā)生可能與TP53等基因的突變有關(guān)[6]。

注：a，動(dòng)脈期呈不均勻輕中度強(qiáng)化；b，門靜脈期呈不均勻稍低信號(hào)；c，稍 長T2信號(hào)病變；d，DWI輕度高信號(hào)。箭頭指向均表示HSC病灶。

注：a，動(dòng)脈期邊緣少許強(qiáng)化，大部未見強(qiáng)化；b，門靜脈期病灶邊緣呈稍低信號(hào)；c，病灶邊緣稍長T2信號(hào)病變；d，病灶邊緣DWI輕度高信號(hào)。 箭頭表示原病灶邊緣異常情況。

HSC病理類型多樣，包括血管肉瘤、未分化(胚胎)肉瘤、平滑肌肉瘤和上皮樣血管內(nèi)皮瘤[7]等。因此，該病通常沒有特定的癥狀與體征，臨床表現(xiàn)以腹痛為主，其次為乏力、發(fā)熱和黃疸，也可表現(xiàn)為不明原因的納差、體質(zhì)量減輕等癥狀[8]。HSC患者實(shí)驗(yàn)室檢查只有約10%的患者出現(xiàn)AFP升高，而CA19-9和CEA升高率(29.4%，17.6%)顯著高于AFP[4]。部分患者出現(xiàn)血清白蛋白水平降低，血清C反應(yīng)蛋白水平、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，這可能與HSC生長過快，腫瘤中央大量壞死誘發(fā)炎癥有關(guān)[9]。

影像學(xué)檢查呈現(xiàn)肉瘤和癌的雙重影像特征，病灶多位于肝右葉、單發(fā)，最大直徑平均6～8.5 cm[1,4]。B超檢查見低回聲灶，其內(nèi)部為不均勻回聲改變，伴或不伴有完整的包膜[10]。CT平掃主要表現(xiàn)為密度不均、形狀不一、病灶邊緣清楚的低密度灶。增強(qiáng)CT以動(dòng)脈期腫瘤邊緣強(qiáng)化，門靜脈期及延遲期持續(xù)強(qiáng)化為主要表現(xiàn)。通常在MRI掃描T1WI序列上呈低信號(hào)，T2WI、DWI序列上呈輕度高信號(hào)[4]。然而，HSC患者影像學(xué)并無特異性。最終診斷以病理檢查示CK陽性、Vimentin陽性、Ki-67指數(shù)增高為主要依據(jù)[11]，免疫組化示：HSC的肉瘤成分(100%)、部分肝癌細(xì)胞成分(40.0%)中顯示程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1(PD-L1)高表達(dá)，部分患者(26.7%)p53高表達(dá)；此外，β-連環(huán)蛋白核、上皮腫瘤標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白、上皮細(xì)胞膜蛋白也可見表達(dá)。轉(zhuǎn)錄組分析不僅顯示調(diào)節(jié)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的基因上調(diào)，涉及炎癥反應(yīng)和細(xì)胞信號(hào)通路的因子如腫瘤壞死因子也顯著上調(diào)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)膽汁酸、脂肪酸相關(guān)基因下調(diào)[9,12]。

注：a，2021年1月20日第1次肝動(dòng)脈造影，動(dòng)脈期肝右動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支增粗，可見腫瘤血管。b，2021年3月1日第2次肝動(dòng)脈造影，動(dòng)脈期肝右動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支增粗，可見腫瘤血管，但較第1次造影明顯減少。c，2021年4月23日第3次肝動(dòng)脈造影，動(dòng)脈期肝右動(dòng)脈腫瘤血管減少。d，2021年4月23日第3次介入術(shù)后，未見明顯腫瘤血管。 箭頭均指示肝 臟腫瘤血管造影情況。

本就少見的HSC加上其多樣性，臨床上容易誤診為肝膿腫、肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)以及HCC。以下兩點(diǎn)有助于HSC與HCC鑒別：(1)HSC病例CA19-9和CEA升高率顯著高于HCC，而AFP升高率明顯低于HCC；(2)HSC患者的腫瘤直徑更大、分期更晚，鄰近膽管擴(kuò)張、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)腫大、腫瘤內(nèi)壞死和假性包膜的發(fā)生率更高[4]。與HCC相比，HSC更容易誤診為ICC和肝膿腫，延誤最佳治療時(shí)間。雖然目前HSC的病例報(bào)告較少，但已有多篇HSC誤診為肝膿腫的個(gè)案報(bào)道[13-14]。臨床上，共有的臨床表現(xiàn)包括右上腹疼痛、持續(xù)發(fā)熱伴或不伴寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、腹瀉和體質(zhì)量減輕[5]。實(shí)驗(yàn)室檢查兩者均可見白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白升高。病灶周圍增強(qiáng)和中心壞死不僅是肝膿腫最典型的影像學(xué)特征，同樣是HSC影像學(xué)最多見的表現(xiàn)[4]。由于HSC侵襲性很強(qiáng)、生長過快導(dǎo)致腫瘤中央大量壞死的緣故還可出現(xiàn)HSC繼發(fā)肝膿腫的可能，對于兩者的鑒別無疑更難[15]。這些提示HSC有化膿性肝膿腫的非特異性表現(xiàn)，可能延誤惡性腫瘤的診斷，因此，當(dāng)老年患者出現(xiàn)肝膿腫癥狀與體征，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的肝膿腫治療后病情未得到緩解，此時(shí)應(yīng)考慮HSC的可能。目前已有研究顯示HSC與ICC的鑒別可在臨床癥狀、腫瘤標(biāo)志物CA19-9、肝硬化、膽石癥、瘤內(nèi)出血、假性包膜方面存在顯著差異性[4]。ICC在影像學(xué)表現(xiàn)為包膜回縮、病變遠(yuǎn)端膽管擴(kuò)張和血管包裹較HSC常見，而肝內(nèi)和肝外轉(zhuǎn)移在HSC更為常見。此外，實(shí)驗(yàn)室檢查CA19-9升高并伴有堿性磷酸酶升高在ICC中更為常見[16]。雖然這些特征有助于兩者的鑒別，但兩種疾病常有重疊表現(xiàn)，所以鑒別HSC與ICC時(shí)應(yīng)綜合考慮臨床、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及影像學(xué)表現(xiàn)，必要時(shí)行病理檢查確診。

與其他實(shí)體瘤一樣，盡管HSC的腫瘤特性使手術(shù)切除HSC的預(yù)后并不理想，但早期HSC患者手術(shù)治療是目前最佳的治療方式。在一項(xiàng)30例原發(fā)性肝肉瘤患者的研究[17]中指出，接受R0手術(shù)切除的患者比未接受R0手術(shù)切除的患者有更好的預(yù)后。曾有經(jīng)手術(shù)完全切除后11年仍存活的報(bào)道[3]；一篇針對308例HSC患者的報(bào)道顯示[18]，271例患者接受部分肝切除術(shù)后5年生存率高達(dá)70%。然而，相比于HCC患者，更多的患者在發(fā)現(xiàn)HSC時(shí)就已經(jīng)發(fā)展為中晚期，面臨初診即錯(cuò)失手術(shù)良機(jī)的患者，使用什么治療方式始終沒有明確。既往曾有使用介入、消融、靶向藥物等治療方式的報(bào)道，但由于樣本量極少，并沒有充分的證據(jù)能對其治療效果作出評(píng)價(jià)。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療10多種癌癥，客觀緩解率為15%～20%，且安全性良好[19]。同時(shí)，已有研究[13]證實(shí)HSC與HCC患者相比，HSC肉瘤組織中PD-L1、B7-H3成分更高，這意味著，HSC患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能會(huì)比HCC患者有更好的預(yù)后。但目前HSC使用免疫治療的數(shù)據(jù)缺乏，Zhu等[20]報(bào)道了1例54歲HSC男性患者，接受根治性肝部分切除術(shù)后復(fù)發(fā)，經(jīng)索拉非尼、侖伐替尼靶向藥物治療后效果不佳，最后采用納武利尤單抗(PD-1單抗)治療，患者達(dá)到持續(xù)8個(gè)月的完全緩解期。然而，也有HSC患者使用特瑞普利單抗(PD-1單抗)聯(lián)合安羅替尼治療2周后死亡的報(bào)道[14]。而此病例采用介入后靶向聯(lián)合PD-1單抗的治療策略使患者獲得5個(gè)月甚至更長的部分緩解期。但這些均為個(gè)案報(bào)道，聯(lián)合免疫藥物的治療效果還需后期不斷探索。

綜上所述，對于同時(shí)具有罕見性、組織多樣性、高侵襲性、鑒別困難幾大特性的HSC患者，在診斷、鑒別和治療等方面都是棘手的問題，綜合分析患者各種特性有助于其診斷。目前晚期HSC患者治療方式還在探索階段，但局部治療聯(lián)合靶向+免疫的治療策略可能成為治療晚期HSC的風(fēng)向標(biāo)。

倫理學(xué)聲明：本例報(bào)告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：雷進(jìn)負(fù)責(zé)資料分析，撰寫論文；張林枝、陳博文負(fù)責(zé)提出具體修改意見并進(jìn)行修改；左石、陸蔭英負(fù)責(zé)擬定撰寫思路，指導(dǎo)文章寫作并最終定稿。