表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑相關間質(zhì)性肺疾病的研究進展▲

黃光明 劉文輝 張宏亮* 劉滔滔

1 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥學部，南寧市 530021；2 中南大學湘雅二醫(yī)院藥學部，湖南省長沙市 410011

【提要】 表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)是EGFR陽性晚期非小細胞肺癌患者的一線治療藥物，由EGFR-TKI所致的間質(zhì)性肺疾病(ILD)是抗腫瘤治療患者的一種嚴重的不良反應，如果發(fā)現(xiàn)和治療不及時可很快導致患者死亡。本文就EGFR-TKI所致ILD的發(fā)生率、臨床表現(xiàn)與診斷、發(fā)生的危險因素、發(fā)病機制、預防和治療、后續(xù)治療等研究概況進行綜述，旨為臨床抗腫瘤治療提供參考。

表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(Epidermal growth factor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)是一類主要用于治療具有EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的小分子靶向藥物，它能通過抑制腫瘤細胞增殖、血管生成，進而阻礙腫瘤細胞侵襲和轉移，誘導腫瘤細胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。EGFR-TKI包括第一代代表藥物吉非替尼、厄洛替尼，第二代代表藥物?？颂婺?、阿法替尼和第三代代表藥物奧西替尼、阿美替尼等。EGFR-TKI相對于傳統(tǒng)抗腫瘤藥物具有選擇性高、抗腫瘤療效好、患者用藥依從性好、不良反應少等特點，但在治療過程中患者可出現(xiàn)消化道毒性、皮膚毒性、肝功能異常升高、腎臟毒性、間質(zhì)性肺疾病、眼部癥狀等相關不良反應，其中間質(zhì)性肺疾病(Interstitial lung disease，ILD)是其不常見但較為嚴重的一種不良反應，如發(fā)現(xiàn)和治療不及時可導致患者死亡[2]。本文就EGFR-TKI所致ILD的發(fā)生率、臨床表現(xiàn)與診斷、發(fā)生的危險因素、發(fā)病機制、預防和治療、后續(xù)治療等研究概況綜述如下。

1 EGFR-TKI相關ILD的發(fā)生率和致死率

不同EGFR-TKI致ILD的發(fā)生率、病死率各不相同。一項包含9 909例NSCLC患者的日本臨床研究結果顯示，厄洛替尼致ILD發(fā)生率為4.3%，致死率為1.53%，住院死亡率為35.7%[3]；一項涉及1 080例患者的我國臺灣臨床研究結果顯示，吉非替尼致ILD發(fā)生率為2.3%，致死率為0.9%，住院死亡率為40%[4]；一項在韓國進行的包含1144例患者的臨床研究結果顯示，吉非替尼致ILD發(fā)生率為 1.3%，致死率為0.8%，住院死亡率為60%[5]。?？颂婺嵘鲜泻?，1156例患者的用藥安全性數(shù)據(jù)分析結果顯示，其ILD發(fā)生率為0.1%[6]。255例接受達克替尼治療患者的三期臨床試驗結果顯示,其ILD發(fā)生率為0.7%，致死率為0.3%，住院死亡率高達50%[7]。3 865例接受阿法替尼治療患者的臨床試驗結果顯示，1.5%的患者發(fā)生ILD或ILD樣不良反應(如肺浸潤、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征或肺泡過敏)，0.4%的患者死亡；進一步分析發(fā)現(xiàn)，亞洲人群ILD發(fā)生率為2.1%，明顯高于非亞洲人群的發(fā)生率1.2%[8]。813例接受奧西替尼治療患者的臨床研究結果[9]顯示，3.3%的患者發(fā)生ILD，其中0.5%的患者死于ILD。阿美替尼是我國研發(fā)的創(chuàng)新抗腫瘤藥物，在244例臨床應用的患者中無ILD病例[10]。Takeda等[11]報道，吉非替尼致高級別(3級或更高級別)ILD發(fā)生率為2.2%，厄洛替尼和阿法替尼致高級別ILD發(fā)生率都為0.6%。EGFR-TKI致ILD發(fā)生率為0.1%～4.3%，致死率為0.3%～1.5%，患者的住院死亡率高達14.8%～60.0%，其中厄洛替尼、奧西替尼治療患者的ILD發(fā)生率、致死率相對較高，吉非替尼、達可替尼治療患者的住院死亡率較高。

2 EGFR-TKI相關ILD的臨床表現(xiàn)與診斷

EGFR-TKI致ILD患者的臨床表現(xiàn)是非特異性的，其嚴重程度和進展情況在不同患者間存在較大個體差異，患者主要表現(xiàn)為咳嗽(干咳為主)、發(fā)燒、胸悶、發(fā)紺、呼吸困難和低氧血癥等[12]。Sakurada[13]對33例EGFR-TKI所致的ILD患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，ILD患者最常見初始癥狀是呼吸困難(94.3%)，其次是發(fā)燒(51.4%)和咳嗽(20%)，5.7%患者完全沒有不適癥狀。實驗室檢查結果顯示，ILD患者以低氧血癥最為常見，其動脈氧分壓(PaO2)一般為43～63 mmHg[14]。吉非替尼所致ILD患者的胸部X線和CT等影像學檢查常見的特征類型有4種：A型：單發(fā)磨玻璃影病灶；B型：多發(fā)實變病灶；C型：伴有小葉間隔增厚的散在多發(fā)磨玻璃影病灶；D型：雙肺廣泛磨玻璃影病灶或?qū)嵶?伴牽張性支氣管擴張。其中臨床上最常見的是A型,其次是D型，具有D型影像學特征的患者的病死率較高[15]。開胸和胸腔鏡等有創(chuàng)性肺部活檢是確診ILD的重要手段，ILD患者組織病理學特征主要包括嚴重的肺部間質(zhì)性炎癥、肺腔內(nèi)組織纖維化并伴有嗜酸性粒細胞或淋巴細胞浸潤等[14]。Montesi等[16]對26例ILD患者的肺泡灌洗液進行分析發(fā)現(xiàn)，42%的患者檢出淋巴細胞，28.6%的患者檢出嗜酸性粒細胞。Kassem等[17]通過研究認為，監(jiān)測ILD患者血清Ⅱ型肺泡細胞表面抗原(KL-6)對于判斷ILD嚴重程度和病情進展有重要參考價值。ILD的臨床診斷較為復雜，除了需滿足藥物所致、具有相應臨床癥狀及相關檢查結果外，還需排除肺部感染、腫瘤淋巴結轉移、充血性心力衰竭等其他潛在病因所導致的肺部疾病。

3 EGFR-TKI相關ILD發(fā)生的危險因素

3.1 種族因素 EGFR-TKI所致ILD的發(fā)生率可能與種族有關。日本人群中發(fā)生ILD事件的頻率遠高于世界其他地區(qū)的患者(1.6%～4.3%vs.0.3%～1.0%)[18-19]，其中由吉非替尼導致ILD的發(fā)生率為5.4%和8.3%[20]；由奧希替尼所致ILD的發(fā)生率為6.2%，致死率為2.5%[21]。Takeda等的薈萃分析結果顯示，亞洲人和非亞洲人全級別ILD發(fā)生率分別為2.5%和0.9%，但3級或更高級別ILD發(fā)生率差異不大；進一步分析發(fā)現(xiàn)，日本和非日本人群的ILD發(fā)生率分別為3.8%和0.3%[11]。日裔人群更易發(fā)生ILD的原因目前尚不明確，可能與某些基因相關。

3.2 性別和年齡 高齡患者應用EGFR-TKI后更容易發(fā)生ILD。一項對接受厄洛替尼治療的日本NSCLC患者所進行的分析結果顯示，75歲以下患者的ILD發(fā)生率為4.2%，75～84歲患者的ILD發(fā)生率為5.1%，85歲以上患者的ILD發(fā)生率為3.4%，患者的住院死亡率為35.7%(33.0%～40%)，三個年齡段患者的無進展生存期(PFS)中位數(shù)相當；不良事件報告數(shù)據(jù)顯示，2004年4月至2009年12月接受吉非替尼治療的肺腺癌患者中共出現(xiàn)ILD患者839例，其中265例死亡，患者的住院死亡率為31.6%，老年患者的死亡率高于年輕患者[4]。雷招寶[23]對15例厄洛替尼致ILD患者進行分析發(fā)現(xiàn)，年齡大于60歲的男性更容易發(fā)生ILD，也更容易死亡，因此認為可能與老年患者的機體功能下降、男性吸煙和職業(yè)暴露等原因有關。但FDA醫(yī)學審查[24]發(fā)現(xiàn)，在由奧希替尼引起的ILD患者中，亞洲人占大多數(shù)(68%)，其中女性患者占71%。由此可見，年齡因素可能是導致ILD發(fā)生的重要因素，但性別是否是ILD發(fā)生的危險因素尚不能確定。

3.4 聯(lián)合用藥 化療藥物、免疫檢查點抑制劑與EFGR-TKI聯(lián)合應用可能會增加患者ILD的發(fā)生率和病死率。一項meta分析結果[14]顯示，吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼治療患者導致的ILD發(fā)生率和病死率分別是吉西他濱聯(lián)合安慰劑治療患者的7倍和6倍。Ahn等[30]報道，奧希替尼與度伐利尤單抗聯(lián)合治療患者的ILD發(fā)生率為38%，奧希替尼或度伐利尤單抗單藥治療患者的ILD發(fā)生率僅為2.9%和2.0%，可能與PD-1抑制劑能增強淋巴T細胞CD8+的免疫學活性有關。

3.5 基礎疾病 多項研究結果[7,9,21,31]顯示，既往存在肺部基礎疾病，如肺功能減退、COPD、肺間質(zhì)纖維化、嚴重感染、結締組織病、放化療史及有吸煙不良生活習慣的患者，使用EGFR-TKI治療后會增加ILD發(fā)生的概率。

4 EGFR-TKI相關ILD的發(fā)病時間

不同EGFR-TKI致ILD的發(fā)病時間各不相同。厄洛替尼致ILD的發(fā)病時間一般為5 d至9個月(中位時間39 d)；阿法替尼致ILD的發(fā)病時間為6～51 d；奧希替尼致ILD的發(fā)病時間不確定，可發(fā)生在治療的早期和晚期，中位時間為54 d(14～240 d)[19]。MacKintosh等[32]報道，58.5%的ILD患者在接受厄洛替尼治療后的4周內(nèi)出現(xiàn)。一項包含50 005例接受吉非替尼治療患者的研究結果顯示，408例ILD患者中，日本患者ILD的中位發(fā)生時間為24 d，美國患者為42 d。來自我國臺灣的研究結果[4]顯示，吉非替尼致ILD發(fā)生的中位時間為41 d(3～654 d)，其中84%發(fā)生在吉非替尼治療的前2個月。日本的一項研究結果顯示，奧希替尼致ILD發(fā)生的中位時間為79 d(17～230 d)[21]。值得重視的是，患者從開始靶向治療到發(fā)生ILD時間越短其預后越差[20]。

5 EGFR-TKI相關ILD的發(fā)生機制

EGFR-TKI致ILD的發(fā)生機制目前尚不完全清楚，可能與機體的肺纖維化和免疫介導等有一定的關系。(1)EGFR-TKI抑制腫瘤細胞EGFR磷酸化，激活部分轉錄因子激活蛋白酶AP-1，大量產(chǎn)生IL-6，IL-6誘導肺纖維細胞中的α-肌動蛋白和Ⅰ型膠原蛋白過度表達，最終導致肺纖維化和ILD的發(fā)生[33]。(2)熱休克蛋白-70(HSP-70)受EGFR-TKI的翻譯水平抑制，通過抑制上皮細胞轉化生長因子-β1及其依賴性肺上皮-間質(zhì)轉化因子，使促炎細胞因子過度表達，從而導致肺纖維化的發(fā)生[34]。(3)骨膜蛋白在EGFR-TKI誘導的ILD中扮演了重要的角色，在吉非替尼誘導的ILD患者的肺組織中發(fā)現(xiàn)大量的骨膜蛋白，而骨膜蛋白能通過誘導產(chǎn)生大量巨噬細胞和中性粒細胞的趨化因子，導致肺纖維化。(4)腱生蛋白-c、纖連蛋白和膠原蛋白等細胞外基質(zhì)蛋白和骨膜蛋白結合后，激活賴氨酰氧化酶,誘導分子內(nèi)和分子間膠原交聯(lián)膠原纖維形成,導致肺纖維化[35]。(5)腫瘤壞死因子大量釋放及患者對EGFR-TKI過度敏感也可引起ILD的發(fā)生。研究[36]發(fā)現(xiàn)，患者在發(fā)生ILD前都會出現(xiàn)不同程度皮疹癥狀，而糖皮質(zhì)激素治療效果良好，提示EGFR-TKI致ILD的機制可能與免疫介導有關。

6 EGFR-TKI相關ILD的預防和治療

EGFR-TKI相關ILD患者具有較高的病死率，因此用藥前應對患者進行危險因素評估，若患者存在肺間質(zhì)纖維化或ILD發(fā)生的高危因素，則應謹慎使用EGFR-TKI。預防EGFR-TKI相關ILD的發(fā)生除了加強對患者肺功能監(jiān)測和影像學檢查外，還應避免EGFR-TKI與免疫檢查點抑制劑同時應用，避免EGFR-TKI與胸部放療等治療同步進行[37]。抑制肺部炎癥反應及防止肺纖維化是治療ILD患者的主要目的，患者一旦發(fā)生或高度懷疑為EGFR-TKI誘導的ILD時，要立即停止應用EGFR-TKI，同時避免使用引起或加重ILD的藥物如博來霉素、胺碘酮等，并給予吸氧、補充鈣劑、補充維生素D、給予抗菌藥物和糖皮質(zhì)激素等緊急處理[2]。吸氧能夠有效提高患者的動脈氧分壓，快速糾正低氧血癥，改善呼吸緊迫感。糖皮質(zhì)激素是治療各級別ILD患者的有效藥物，癥狀較輕者可口服常規(guī)劑量[0.5～1.0 mg/(kg·d)]甲潑尼松片治療；中重度癥狀者可盡早給予靜脈糖皮質(zhì)激素治療，先采用大劑量(500～1 000 mg/d)甲潑尼龍沖擊治療3 d后，再降低劑量至1.0～2.0 mg/(kg·d)繼續(xù)靜脈輸注治療，待患者臨床癥狀穩(wěn)定后序貫口服糖皮質(zhì)激素治療直到肺部癥狀完全消失[19]。糖皮質(zhì)激素治療療程應根據(jù)患者癥狀和影像學檢查結果決定，2級ILD患者至少用藥6周，3級及以上ILD患者則建議至少用藥8周[38]。對部分糖皮質(zhì)激素治療效果不理想或不能耐受激素治療的ILD患者，可改用免疫抑制劑治療或在使用糖皮質(zhì)激素治療的基礎上加用免疫抑制劑治療[39]。此外，還可根據(jù)患者具體病情，給予人免疫球蛋白、祛痰止咳、支氣管擴張劑、抗自由基藥物、清熱解毒類中藥等進行綜合治療以降低ILD患者的病死率[40]。

7 EGFR-TKI相關ILD患者的后續(xù)治療

對于EGFR-TKI導致ILD的后續(xù)抗腫瘤治療方案，目前尚有爭議。一般認為，在ILD相關肺部損傷未得到控制前不宜再應用EGFR-TKI對患者進行治療，對于3級及以上級別的ILD患者建議永久性停藥；但對應用EGFR-TKI抗腫瘤效果顯著、ILD級別較低、治療后肺部癥狀和影像學改善明顯、有繼續(xù)應用EGFR-TKI治療意愿的患者，經(jīng)腫瘤、呼吸、影像等多學科充分評估，權衡利弊后可謹慎再次應用原治療藥物或更換另一種EGFR-TKI治療[2]。高寶安等[41]報道，5例患者的ILD控制后，在重啟原EGFR-TKI治療的同時口服小劑量糖皮質(zhì)激素(甲潑尼松0.5 mg/kg)不僅能預防ILD再次發(fā)生，而且抗腫瘤治療也持續(xù)有效。Kashiwabara等[42-43]報道，1例應用吉非替尼治療28 d后出現(xiàn)ILD的患者，在ILD癥狀得到控制后改用厄洛替尼聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素進行抗腫瘤治療未再出現(xiàn)ILD；1例應用厄洛替尼治療出現(xiàn)ILD的患者改用吉非替尼治療后出現(xiàn)腫瘤進展，之后改用原劑量厄洛替尼聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療，糖皮質(zhì)激素逐漸減量至零，結果未再出現(xiàn)ILD，其顱內(nèi)腫瘤相關癥狀也得到明顯改善。但Suzuki等報道，1例應用吉非替尼23 d后出現(xiàn)ILD的患者，重啟原劑量吉非替尼治療3周期后，其ILD再次發(fā)作[44]。由此可見，重啟EGFR-TKI治療可能會導致患者ILD的再次發(fā)生，而EGFR-TKI聯(lián)合小劑量激素治療或可作為ILD患者后續(xù)抗腫瘤治療的有效方案，但用藥期間需對患者做好相關的監(jiān)測。

8 小 結

EGFR-TKI誘導的ILD是一種嚴重的不良反應，具有起病急，患者病死率高的特點，種族、年齡、用藥劑量/暴露量、聯(lián)合用藥、基礎疾病等可能是抗腫瘤治療患者發(fā)生ILD的危險因素。ILD的發(fā)生機制目前尚不完全明確，診斷也較為復雜，需要在排除其他原因后，由腫瘤、呼吸、放射、病理等學科專家全面評估后方才可確診。一旦患者被確診為ILD，應立即停止使用EGFR-TKI治療，并盡快應用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他措施進行綜合處理以降低患者的死亡風險。在抗腫瘤治療患者的ILD癥狀得到控制后，宜采用何種方案繼續(xù)進行抗腫瘤治療需要經(jīng)過腫瘤、呼吸、臨床藥學等專家進行全面評估，并與患者及家屬充分溝通、權衡利弊后謹慎決定。重啟EGFR-TKI聯(lián)合小劑量激素治療或許可作為抗腫瘤治療患者一種后續(xù)治療方案，但用藥過程中需要嚴密觀察患者肺部癥狀，動態(tài)監(jiān)測肺部影像學特征，最大可能地避免ILD的再次發(fā)生。