TOPD與COPD系統(tǒng)性及氣道炎癥因子的差異性研究

何東陽(yáng)，董敬軍，鄧杰方，戴廣標(biāo)，胡安美，羅瓊

深圳市寶安區(qū)中心醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 深圳 518000

0 引言

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）主要是指一組以持續(xù)氣流受限為特征的疾病，患者病情往往呈漸進(jìn)性發(fā)展，并與肺部對(duì)有害刺激的慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)[1]。目前，全球范圍內(nèi)COPD的發(fā)病率、死亡率均呈逐年攀升趨勢(shì)，極大程度上加重了社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，屬于重大公共衛(wèi)生該問題之一。隨著生活環(huán)境的日益惡化，國(guó)內(nèi)肺結(jié)核的發(fā)病率亦呈逐年攀升趨勢(shì)，且發(fā)病率僅低于印度，尚無(wú)根治性手段，患者普遍預(yù)后不良。肺結(jié)核相關(guān)的慢性阻塞性肺疾?。═OPD）一詞最早出現(xiàn)在2014年，主要是指肺結(jié)核患者于疾病活躍期或治療后出現(xiàn)的氣流阻塞。TOPD與COPD是相同的還是不同的病理生理狀態(tài)，目前研究較少，兩者之間的系統(tǒng)性炎癥和氣道炎癥是否有差異亦尚未見報(bào)道。鑒于此，本文通過(guò)研究TOPD以及COPD系統(tǒng)性及起到炎癥因子的差異性，以期為TOPD的治療提供新的靶點(diǎn)和思路，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇寶安區(qū)中心醫(yī)院呼吸科住院的TOPD患者及COPD患者各50例，分別記作肺結(jié)核相關(guān)單純COPD組及單純COPD組。肺結(jié)核相關(guān)單純COPD組患者診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)具有：①明確的肺結(jié)核病史；②肺結(jié)核病史不確切，但胸部CT顯示肺內(nèi)明確的陳舊性結(jié)核病灶。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18～75歲；②符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；③入組前14d內(nèi)未接受口服和吸入激素治療，且未接受過(guò)COPD規(guī)范化治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①住院期間病情惡化，需行機(jī)械通氣者，發(fā)生肺性腦病、意識(shí)障礙等；②限制性通氣功能障礙者；③意識(shí)不清，合并昏迷、譫妄、精神疾病、老年癡呆者；④配合意向弱、言語(yǔ)溝通障礙者。單純COPD組患者診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2020年GOLD指南COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，受檢者吸入支氣管擴(kuò)張劑后，第一秒用力呼氣容積（FEV1）占用力肺活量（FVC）之比值（FEV1/FVC）＜70%，GOLD 1級(jí)輕度：FEV1%Pred≥80%，GOLD 2級(jí)中度：80%＞FEV1%Pred≥50%，GOLD 3級(jí)重度：50%＞FEV1%Pred≥30%，GOLD 4級(jí)極重度：30%＞FEV1%Pred。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18～75歲之間；②符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；③入組前14d內(nèi)未接受口服和吸入激素治療，且未接受過(guò)COPD規(guī)范化治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①住院期間病情惡化，需行機(jī)械通氣者；發(fā)生肺性腦病、意識(shí)障礙等；②限制性通氣功能障礙者；③活動(dòng)性肺結(jié)核或陳舊性肺結(jié)核；④意識(shí)不清，合并昏迷、譫妄、精神疾病、老年癡呆者；⑤配合意向弱、言語(yǔ)溝通障礙者。肺結(jié)核相關(guān)單純COPD組男27例，女23例；年齡31～79歲，平均（58.21±10.35）歲。單純COPD組男性28例，女性22例；年齡29～81歲，平均（58.30±10.37）歲。各組上述資料差異較?。≒＞0.05），可比性較高。入組人員及其家屬在知情同意書上簽字，并且醫(yī)院的倫理委員會(huì)已審批通過(guò)。

1.2 研究方法

（1）標(biāo)本獲?。簶?biāo)本采集時(shí)間為穩(wěn)定期，采集所有受試者清晨空腹肘靜脈血5mL，置于促凝試管中混勻。離心處理獲取血清（離心半徑取8cm，離心速率取3000r/min，離心時(shí)長(zhǎng)取10min），放置于-80℃冰箱中保存?zhèn)溆?。同時(shí)采集所有受試者的自然痰標(biāo)本。

（2）炎癥因子檢測(cè)：相關(guān)指標(biāo)涵蓋白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）。檢測(cè)方式為雙抗體夾心法，具體操作遵循說(shuō)明書完成，相關(guān)試劑盒均選用武漢博士德生物科技有限公司產(chǎn)品。

（3）肺功能檢測(cè)：檢測(cè)儀器選用MS-IOS脈沖振蕩肺功能儀（購(gòu)自德國(guó)耶格公司），所有操作均由醫(yī)院同一名醫(yī)師獨(dú)立完成，并記錄第1秒用力呼氣容積和用力肺活量比值（FEV1/FVC），F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred）。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組血清、痰液IL-6、IL-8、TNF-α以及MMP-9水平，肺功能指標(biāo)水平，分析FEV1/FVC、FEV1%pred與IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9水平的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)處理方式由SPSS 22.0軟件完成，計(jì)量資料表示方式即（），分析開展獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料表示方式即[n（%）]，開展χ2檢驗(yàn)。以Pearson相關(guān)性分析明確FEV1/FVC、FEV1%pred與IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9水平的關(guān)系。P＜0.05視作差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清炎癥因子水平對(duì)比

肺結(jié)核相關(guān)單純COPD組血清IL-6、IL-8、TNF-α以及MMP-9水平分別為（45.18±5.91）ng/L、（126.28±10.37）pg/mL、（56.29±6.92）pg/mL、（244.05±31.22）ng/mL，均高于單純COPD組的（34.17±3.25）ng/L、（101.25±8.47）pg/ml、（40.81±4.71）pg/mL、（221.38±25.29）ng/mL（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血清炎癥因子水平對(duì)比（）

表1 兩組血清炎癥因子水平對(duì)比（）

注：與單純COPD 組相比，*P＜0.05。

2.2 兩組痰液炎癥因子水平對(duì)比

肺結(jié)核相關(guān)單純COPD組痰液IL-6、IL-8、TNF-α以及MMP-9水平分別為（31.09±4.34）ng/L、（71.51±6.33）pg/mL、（41.35±3.14）pg/mL、（173.66±22.18）ng/mL，均高于單純COPD組的（20.21±3.11）ng/L、（52.34±4.29）pg/mL、（28.62±2.66）pg/mL、（145.16±18.71）ng/mL（P＜0.05），見表2。

表2 兩組痰液炎癥因子水平對(duì)比（）

表2 兩組痰液炎癥因子水平對(duì)比（）

注：與單純COPD 組相比，*P＜0.05。

2.3 兩組肺功能指標(biāo)水平對(duì)比

肺結(jié)核相關(guān)單純COPD組FEV1/FVC、FEV1%pred水平分別為（44.12±4.10）%、（4 4.12±4.10）%，均低于單純COPD組的（50.27±6.04）%、（55.17±5.89）%（P＜0.05），見表3。

表3 兩組肺功能指標(biāo)水平對(duì)比（）

表3 兩組肺功能指標(biāo)水平對(duì)比（）

注：與單純COPD 組相比，*P＜0.05。

2.4 FEV1/FVC、FEV1%pred與IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9水平的相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1/FVC、FEV1%pred與IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9水平均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（P＜0.05），見表4。

表4 FEV1/FVC、FEV1%pred 與IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9 水平的相關(guān)性分析

3 討論

COPD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，包括氧化應(yīng)激，炎癥反應(yīng)，蛋白酶/抗蛋白酶失衡，免疫力破壞（自身抗體的產(chǎn)生），細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞衰老等。其主要特征為氣道、肺實(shí)質(zhì)以及肺血管的慢性炎癥，而炎癥細(xì)胞會(huì)促進(jìn)一系列炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)一步損壞組織結(jié)構(gòu)，并維持氣道炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致氣道逐漸出現(xiàn)永久性結(jié)構(gòu)破壞和重塑，引起氣流慢性阻塞表現(xiàn)[2]。近年來(lái)相關(guān)研究表明，早期肺結(jié)核和慢性氣流阻塞的發(fā)展密切相關(guān)，其中一項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，調(diào)整性別、年齡和吸煙暴露后，肺結(jié)核作為氣流阻塞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，OR值為1.37。另有相關(guān)系統(tǒng)性綜述發(fā)現(xiàn)，陳舊性肺結(jié)核病史和慢性氣流阻塞之間的正相關(guān)，且上述關(guān)系和吸煙、生物燃料暴露等因素?zé)o關(guān)[3]。迄今為止，有關(guān)肺結(jié)核發(fā)生氣流阻塞的機(jī)制研究并不多見，尚無(wú)肯定的結(jié)論，目前普遍認(rèn)為可能和小氣道阻塞、支氣管擴(kuò)張、基質(zhì)金屬蛋白酶等作用引起的細(xì)胞外基質(zhì)破壞有關(guān)。

本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核相關(guān)單純COPD組血清、痰液IL-6、IL-8、TNF-α以及MMP-9水平均高于單純COPD組。這提示了TOPD與COPD系統(tǒng)性和氣道炎癥因子存在明顯的差異性，其中TOPD患者的炎癥因子異常表達(dá)程度更高?？紤]原因，IL-6主要源自淋巴細(xì)胞和多種非淋巴細(xì)胞，具有多種生物活性，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的激活，延遲吞噬細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的吞噬，繼而對(duì)中性粒細(xì)胞氧化反應(yīng)起到積極促進(jìn)作用，誘導(dǎo)B細(xì)胞賦值、活化以及增殖，可有效反映機(jī)體全身炎癥狀態(tài)[4]。IL-8則是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)中性粒細(xì)胞活化因子和趨化因子，可促進(jìn)血管的擴(kuò)張，同時(shí)誘導(dǎo)血管增生，導(dǎo)致粒細(xì)胞的大量增殖，從而在炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的調(diào)控作用[5]。TNF-α可通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，繼而發(fā)揮調(diào)節(jié)白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用；同時(shí)，TNF-α可誘導(dǎo)IL-6、IL-8等細(xì)胞因子的大量釋放，促進(jìn)炎癥細(xì)胞黏附、浸潤(rùn)及中性粒細(xì)胞脫顆粒、呼吸暴發(fā)，最終介導(dǎo)了氣道慢性炎癥發(fā)生、發(fā)展以及氣道重塑過(guò)程[6]。MMP-9作為和中性粒細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞相關(guān)的蛋白酶，繼而參與炎癥反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，提示了MMP-9介導(dǎo)了氣道破壞以及重塑[7]。而肺結(jié)核與COPD可相互影響，繼而加劇肺功能損害以及免疫功能的異常，最終導(dǎo)致上述相關(guān)炎癥因子水平的升高。此外，肺結(jié)核相關(guān)單純COPD組FEV1/FVC、FEV1%pred水平均低于單純COPD組。這反映了TOPD患者肺功能受損程度明顯更大。究其原因，COPD往往呈進(jìn)行性發(fā)展，且伴隨著病情的反復(fù)發(fā)作以及急性加重，會(huì)促使患者肺功能逐漸降低。而肺結(jié)核主要是由結(jié)核分枝桿菌感染所引發(fā)的慢性傳染性疾病，兩者可相互影響，從而增加臨床治療難度，導(dǎo)致患者治療效果不佳，患者肺功能改善程度較小。另外，Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1/FVC、FEV1%pred與IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9水平均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。分析原因，IL-6、IL-8、TNF-α、MMP-9水平的升高可能會(huì)增高患者膠原蛋白的凝聚性，進(jìn)一步導(dǎo)致患者細(xì)胞外基質(zhì)出現(xiàn)分解或異常刺激，進(jìn)一步形成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致患者氣道重塑。同時(shí)，炎癥因子水平的升高會(huì)促進(jìn)患者內(nèi)皮血管的損害，導(dǎo)致炎癥進(jìn)一步延續(xù)，從而使得患者小氣道和肺泡組織結(jié)構(gòu)、功能異常變化，最終形成肺損傷[8]。此外，炎癥因子可激活機(jī)體凝血系統(tǒng)，對(duì)纖溶系統(tǒng)產(chǎn)生一定程度的抑制，繼而促進(jìn)了微血栓的形成，對(duì)氣體交換產(chǎn)生不利影響。

綜上所述，TOPD與COPD系統(tǒng)性和氣道炎癥因子存在明顯的差異性，且肺功能亦有所差異，TOPD患者往往具有肺功能較差以及氣道炎癥因子水平較高的特點(diǎn)，值得臨床重點(diǎn)關(guān)注。