試論對(duì)多囊卵巢綜合征合并甲狀腺功能減退致不孕的認(rèn)識(shí)

阮芳芳，江世娜

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610032；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610000

0 引言

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是以無(wú)排卵、高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變、胰島素抵抗等為主要特征的婦科常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病[1]，臨床上PCOS患者常因月經(jīng)不調(diào)、不孕等原因前來(lái)就診；甲狀腺功能減退是指在多種原因?qū)е碌募谞钕偌に兀═H）水平降低或抵抗，進(jìn)而引起機(jī)體低代謝的一種疾??；由于性腺軸與甲狀腺軸之間的相互調(diào)節(jié)，近年來(lái)PCOS合并甲減越來(lái)越受關(guān)注，二者某些程度上存在著類似的癥狀，本文就PCOS與甲減致不孕的相關(guān)性研究進(jìn)行如下闡述。

1 西醫(yī)論多囊卵巢綜合征伴甲狀腺功能減退與不孕的關(guān)系

1.1 多囊卵巢綜合征與不孕的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)[2]PCOS發(fā)病率約占育齡期女性的8.25%，其中約83.34%的PCOS患者存在低生育力[3]，不孕率占27.8%，以排卵障礙性不孕為主。造成排卵障礙機(jī)制可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：①PCOS患者較高水平的雄激素會(huì)對(duì)下丘腦形成持續(xù)的反饋?zhàn)饔茫瑢?dǎo)致女性促性腺激素水平紊亂，卵泡募集亢進(jìn)，但不能形成優(yōu)勢(shì)卵泡，進(jìn)而引起排卵異常；②PCOS患者多存在胰島素抵抗和瘦素抵抗，會(huì)通過(guò)影響糖脂代謝和促進(jìn)炎性細(xì)胞因子釋放，改變卵泡發(fā)育環(huán)境，同時(shí)多囊患者多存在長(zhǎng)期慢性炎癥，引起排卵障礙[4]；③PCOS患者體內(nèi)高表達(dá)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子導(dǎo)致卵巢間質(zhì)增生，影響卵巢局部血流狀態(tài)，進(jìn)而影響排卵[5]。

PCOS患者多存在生殖功能異常，除與排卵障礙有關(guān)外，還與子宮內(nèi)膜容受性的降低有一定關(guān)系。既往研究[6]提示雌孕激素的比例失調(diào)、高胰島素血癥、高雄激素血癥、肥胖等因素會(huì)擾亂子宮內(nèi)膜正常的生長(zhǎng)周期進(jìn)而影響著床。有研究發(fā)現(xiàn)[7]PCOS患者的高胰島素血癥會(huì)導(dǎo)致叉頭框蛋白O1控制基因失調(diào)，而該因子不僅會(huì)影響卵巢顆粒細(xì)胞的周期及凋亡，還可能參與了子宮內(nèi)膜功能障礙和生育失敗。此外，高胰島素血癥和胰島素抵抗會(huì)通過(guò)影響子宮內(nèi)膜對(duì)葡萄糖的利用和子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)標(biāo)志物改變，造成子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞蛻膜化抑制，破壞子宮內(nèi)膜容受 性[8]。而雄激素受體在子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞呈周期性變化，高雄激素血癥會(huì)刺激雄激素受體的表達(dá)，放大雄激素對(duì)子宮內(nèi)膜的影響。同時(shí)肥胖型PCOS患者脂肪組織中會(huì)產(chǎn)生更多瘦素，研究提示[9]其中肥胖患者存在瘦素抵抗使其未能發(fā)揮正常的生物學(xué)功能，但瘦素能直接作用于子宮內(nèi)膜，調(diào)控其表面與生殖相關(guān)的多種細(xì)胞因子以及離子通道的表達(dá)，從而影響子宮內(nèi)膜容受性[10]，其次肥胖會(huì)有較大概率進(jìn)一步誘發(fā)女性出現(xiàn)PCOS，進(jìn)而引起內(nèi)分泌功能紊亂出現(xiàn)不 孕[11]。不僅如此，PCOS患者還存在較高的子宮動(dòng)脈血流阻力，子宮血流灌注降低，不利于胚胎著床[12]。此外，目前研究[13]提示PCOS患者多存在長(zhǎng)期慢性炎癥，持續(xù)較高水平的炎性狀態(tài)作用于顆粒細(xì)胞及卵泡膜細(xì)胞，會(huì)導(dǎo)致無(wú)法生成優(yōu)勢(shì)卵泡及排卵，同時(shí)妊娠早期微炎癥狀態(tài)也會(huì)引起中性粒細(xì)胞激活和大量氧自由基聚集，引發(fā)氧化應(yīng)激，可能造成子宮內(nèi)膜炎導(dǎo)致流產(chǎn)等[14]。

1.2 甲狀腺功能減退與不孕的關(guān)系

甲狀腺功能減退包括臨床甲減和亞臨床甲減。在不孕癥女性中，甲狀腺功能減退的患病率約為23%，當(dāng)甲減嚴(yán)重時(shí)，70%以上的女性存在排卵障礙和不孕，如不治療，甲減婦女的妊娠率會(huì)很低[15]。

目前研究顯示[16]，其導(dǎo)致不孕的原因在于甲減患者對(duì)促甲狀腺激素釋放激素（GnRH）的抑制作用降低，高水平的GnRH會(huì)引起高泌乳素血癥，降低卵巢對(duì)促性腺激素應(yīng)有的反應(yīng)能力，抑制卵泡發(fā)育、成熟和排泄，亦是造成女性患者月經(jīng)周期紊亂、閉經(jīng)等的重要原因。

同時(shí)TH的正常水平是卵母細(xì)胞成熟的必要條件。卵母細(xì)胞上存在與TH結(jié)合的受體，當(dāng)體內(nèi)TH較低時(shí)，卵母細(xì)胞上TH受體的結(jié)合率降低，同時(shí)對(duì)性腺軸脈沖分泌產(chǎn)生影響，卵泡對(duì)卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）的反應(yīng)性改變，導(dǎo)致卵泡生長(zhǎng)受阻，從而干預(yù)正常排卵[17]。甲減患者低水平的TH不僅對(duì)FSH的協(xié)同作用減弱，而且會(huì)引起機(jī)體代謝遲緩，性激素結(jié)合蛋白水平降低，體內(nèi)雌激素和睪酮水平不足[18]，一方面會(huì)減弱對(duì)促性腺激素的抑制，引起FSH、LH水平升高，導(dǎo)致排卵障礙，孕酮分泌減少、黃體功能不足，另一方面影響性欲和陰道潤(rùn)滑生理[19]。此外，甲狀腺功能可能會(huì)通過(guò)影響卵巢儲(chǔ)備功能進(jìn)而導(dǎo)致不孕。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[20]促甲狀腺激素≥3μIU/mL不孕患者的抗繆勒管激素水平顯著降，提示甲狀腺功能會(huì)對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能有一定影響。亦有研究提示甲狀腺功能減退與卵巢儲(chǔ)備功能不相關(guān)。目前甲減對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能的相關(guān)性尚不清楚。

1.3 多囊卵巢綜合征合并甲狀腺功能減退與不孕的相關(guān)性

性腺軸與甲狀腺軸之間存在相互調(diào)節(jié)，甲狀腺功能減退和多囊卵巢綜合征之間關(guān)系密切，二者在某些程度上存在著類似的臨床特征，如較高的體質(zhì)量指數(shù)、胰島素抵抗、脂代謝異常、自身免疫調(diào)節(jié)異常等。研究指出[21]原發(fā)性甲減患者中存在卵巢多囊樣改變的比例高于正常人群，亞臨床甲減會(huì)加重PCOS患者的代謝紊亂，其高雄激素血癥、肥胖、月經(jīng)紊亂比例均高于甲狀腺功能正常人群[22]。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明[23]PCOS患者的代謝綜合征（MS）檢出率隨著促甲狀腺激素（TSH）水平的升高而增加，并且在TSH為2.43mu/L時(shí)，對(duì)于PCOS患者的MS診斷有最佳的特異度和靈敏度，在TSH超過(guò)2.43mu/L后，PCOS患者更可能發(fā)生代謝紊亂。

而PCOS患者出現(xiàn)甲減的概率也對(duì)正常人群高，有研究表明[24]，PCOS患者較正常人群相比，有明顯的循環(huán)甲狀腺激素和促甲狀腺激素水平升高的傾向，并且PCOS合并亞臨床甲減較單純PCOS的患者存在更高水平的泌乳素，而雌激素、FT3、FT4水平明顯較低[25]?？偟膩?lái)說(shuō)，PCOS患者之所以影響甲狀腺功能，可能與PCOS患者的卵巢功能改變和性腺軸變化有關(guān)，導(dǎo)致內(nèi)分泌環(huán)境變化，引起下丘腦中樞多巴胺活性降低，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺功能減退[26]。

2 中醫(yī)論多囊卵巢綜合征伴甲狀腺功能減退與不孕的關(guān)系

中醫(yī)學(xué)并無(wú)“多囊卵巢綜合征”之稱，其歸屬于“閉經(jīng)”“不孕癥”“月經(jīng)后期”“癥瘕”等范疇[27]。元代朱丹溪基于該病的特征提出了“痰夾瘀血，遂成窠囊”之說(shuō)，其中“窠囊”如同卵巢多囊樣改變，指出其病因基礎(chǔ)是痰瘀同源互化；萬(wàn)全在《萬(wàn)氏婦人科》中提出“惟彼肥碩者，膏脂充滿，元室之戶不開(kāi)；挾痰者，痰涎壅滯，血海之波不流，故有過(guò)期而經(jīng)始行，或數(shù)月經(jīng)一行，及為濁，為帶，為經(jīng)閉，為無(wú)子之病?！碧迪逊e聚，脂膜壅塞，沖任受阻，致月經(jīng)后期甚或不孕。二者都指出“痰濕”在多囊卵巢綜合征發(fā)病中的重要性。國(guó)醫(yī)大師劉敏如[28]認(rèn)為“有諸內(nèi)必形諸外”，通過(guò)對(duì)多囊的認(rèn)識(shí)將其命名為“胞中脂膜壅塞諸癥”，其認(rèn)為尤其對(duì)于肥胖患者，應(yīng)治以化瘀消脂、軟堅(jiān)散結(jié)，并佐以補(bǔ)腎健脾等。國(guó)醫(yī)大師夏桂成[29]認(rèn)為多囊的病理關(guān)鍵在于陰陽(yáng)不足，轉(zhuǎn)化不利，治療上注重重建周期，燮理陰陽(yáng)。尤昭玲教授[30]認(rèn)為其在于脾腎陽(yáng)虛為本，內(nèi)生水濕、痰飲、瘀血阻滯機(jī)體為標(biāo)，治療當(dāng)以補(bǔ)腎健脾為主?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)將其醫(yī)病因病機(jī)歸結(jié)于腎虛為本，氣郁、血瘀、痰濕阻滯為其標(biāo)，涉及肝脾，虛實(shí)夾雜，治療上重在補(bǔ)腎調(diào)周，兼以健脾疏肝。

中醫(yī)文獻(xiàn)亦無(wú)甲狀腺功能減退之稱，根據(jù)其臨床特點(diǎn)歸屬于“虛勞”范疇，最早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中對(duì)甲狀腺腫物統(tǒng)稱為“癭”，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)依據(jù)加減病癥稱其為“癭勞”[31]。甲減多因先天稟賦不足，后天機(jī)能勞損，其病機(jī)在于腎陽(yáng)虧虛、臟腑失調(diào)，導(dǎo)致痰阻、血瘀、氣結(jié)，進(jìn)而陰陽(yáng)兩虛、虛實(shí)夾雜，治療上多見(jiàn)溫腎健脾，調(diào)陰陽(yáng)、化痰濁、活血化瘀。陳如泉教授[32]認(rèn)為該病以脾腎陽(yáng)虛為本，旁涉心肝肺，日久變證叢生。

“女子……二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事亦時(shí)下，故有子”，腎與不孕密切相關(guān)，腎藏精主生殖，天癸來(lái)源于腎中精氣，腎精充盛，則胎有所化，胞有所系，孕自安，《傅青主女科》中提到“夫胎之成，成于腎臟之精?！蹦I主先天，脾主后天，脾旺則統(tǒng)攝有權(quán)，成胎而不隕。多囊、甲減皆見(jiàn)腎陽(yáng)虧虛之象，陽(yáng)虛則胞宮失于溫煦，亦不能溫暖脾土，傅氏有云“夫寒冰之地，不生草木；重陰之淵，不長(zhǎng)魚龍。今胞胎既寒，何能受孕。”再則，脾腎陽(yáng)虛，運(yùn)化失常，導(dǎo)致排卵障礙、代謝功能紊亂。有研究顯 示[33]排卵障礙亦是因虛至瘀，卵巢局部血供不足，表現(xiàn)出高阻力，致使卵巢處于“血瘀”狀態(tài)，卵泡排出受阻，治療上主以溫腎活血，健脾益氣，此外亦有學(xué)者著重強(qiáng)調(diào)了腎虛血瘀是PCOS排卵障礙的基本病機(jī)，治療上宜補(bǔ)腎活血為主[34]。脾腎對(duì)人體津液運(yùn)化起關(guān)鍵作用，脾腎陽(yáng)虛則水谷精微反停，成痰濕膏脂，發(fā)為肥胖，精不歸正化而影響能量代謝。有研究指出[35]，脾腎陽(yáng)虛是肥胖和胰島素抵抗的始動(dòng)因素，能引起能量代謝紊亂而導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)生。

3 案例一則

患者25歲，患者因“未避孕未孕3+年”就診。

初診：2021年5月18日?；颊呱聿姆逝郑ＳX(jué)手足不溫、小腹冷，神疲，情緒低落，納眠可，大便溏，小便調(diào)，舌胖暗，脈弦細(xì)，查細(xì)胞免疫異常。lmp：2021年5月11日，平素月經(jīng)周期26～32天，2～3天凈，量少，經(jīng)前乳脹，經(jīng)期腹瀉、下腹冷痛，腰酸。帶下量多，色清味腥，無(wú)陰癢。既往史：G0P0，既往有多囊卵巢綜合征、橋甲炎合并甲減病史；2020年初行腹腔鏡下盆腔分粘術(shù)+卵巢打孔術(shù)，男方精液檢查正常。中醫(yī)診斷：全不產(chǎn)（脾腎陽(yáng)虛，寒濕瘀結(jié)）西醫(yī)診斷：原發(fā)性不孕；甲減；多囊卵巢綜合征；胰島素抵抗。①囑患者本周期暫避孕；②予以灌腸：枳殼5g、烏藥5g、醋延胡索5g、醋香附5g、水蛭5g、北柴胡5g、黃芪5g、川芎5g、紫蘇梗5g、菟絲子5g、土鱉蟲5g，6劑，每晚一次；③口服中藥：先服健脾方6劑：炙黃芪10g、炒白術(shù)10g、茯苓10g、陳皮10g、炒麥芽30g、炒谷芽30g、建曲15g、白芍15g、北沙參20g、續(xù)斷10g、醋北柴胡10g、荷葉15g，每日一劑，每日三次，溫服。藥凈后繼服艾附暖宮丸加減9劑：黃芪10g、艾葉10g、醋香附10g、吳茱萸10g、當(dāng)歸身10g、川芎10g、白芍10g、肉桂5g、仙茅15g、巴戟天15g、菟絲子15g、生地黃10g、北柴胡9g，每日一劑，每日三次，溫服。

二診：2021年6月10日。今日月經(jīng)來(lái)潮，量同既往，自訴少腹冷較前改善，大便基本成形，精神有所好轉(zhuǎn)，近期睡眠稍差，舌胖，脈弦細(xì)。復(fù)查細(xì)胞免疫正常。6月2日婦科超聲：超聲：子宮內(nèi)膜1.0cm（雙），雙側(cè)卵巢多囊樣改變，右側(cè)卵巢可見(jiàn)較大卵泡約1.6cm×1.4cm?；颊甙Y狀較前皆有改善，方藥對(duì)癥。①指導(dǎo)患者科學(xué)計(jì)算排卵日期并監(jiān)測(cè)排卵；②囑經(jīng)凈后繼續(xù)上方灌腸，排卵后停止灌腸；③口服中藥：經(jīng)凈后予以上健脾方去陳皮、荷葉、建曲，加荔枝核15g，理氣散寒止痛、仙茅15g、巴戟天15g，溫補(bǔ)腎陽(yáng)、龍骨10g、酸棗仁15g安神助眠，6劑，藥盡后服：枳殼15g、烏藥15g、醋延胡索15g、醋香附15g、水蛭5g、北柴胡10g、土鱉蟲5g、荔枝核20g、佛手10g、蒲黃炭10g、荷葉15g、焦山楂15g，3劑，日三次，監(jiān)測(cè)有排卵后停服此方，予以前方艾附暖宮丸加減方去柴胡、川芎、肉桂，加枸杞子15g、紫蘇梗10g，6劑，日三次，促黃體生長(zhǎng)。

三診：2021年7月19日。Lmp：6月10日。一周前自測(cè)尿HCG提示妊娠。今日查孕三項(xiàng)：E2：400pg/mL，P：20.5ng/mL，HCG：3810mIU/mL，B超：宮內(nèi)見(jiàn)0.8cm×0.6cm×0.9cm孕囊回聲，囊內(nèi)胎芽不清，查見(jiàn)卵黃囊回聲。繼續(xù)予以黃體酮和口服中藥保胎治療，電話回訪患者胎兒現(xiàn)長(zhǎng)勢(shì)良好。

4 討論

該患者身材肥胖，合并有甲減、多囊，癥狀多見(jiàn)寒象。自初潮后月經(jīng)雖較為規(guī)律，但經(jīng)量少，少腹冷痛，經(jīng)行泄瀉，常言“脾為先天之本,腎為后天之本”，是為脾腎陽(yáng)虛，化源不足，下焦虛寒，沖任失養(yǎng)，似又兼雜實(shí)象，實(shí)則是因虛致實(shí)，是因脾氣虛弱，腎陽(yáng)不足，溫煦無(wú)力，水液運(yùn)化失職，寒濕內(nèi)生，血滯為瘀，導(dǎo)致排卵及輸卵管功能障礙。直腸黏膜血管豐富，與盆腔相鄰，藥物能夠通過(guò)直腸吸收，增加盆腔中藥物循環(huán)濃度，有效消除局部組織粘連，達(dá)到恢復(fù)輸卵管功能及改善排卵障礙目的，一方面提高了生物利用度，同時(shí)避免了藥物的胃腸道不良反應(yīng)。囑患者排卵前灌腸，方重行氣活血止痛藥物，且藥性以辛溫為主，正對(duì)患者下腹冷痛。內(nèi)治以補(bǔ)腎健脾調(diào)周為主?；颊呱嗯职?，多有便溏，帶下量多，為脾失健運(yùn)，帶脈固攝無(wú)力，故經(jīng)后宜健脾；補(bǔ)后天以養(yǎng)先天，脾腎兼顧，經(jīng)前期為陰盛陽(yáng)生之際，患者下焦?jié)窈?，?yáng)氣化生不足，多會(huì)導(dǎo)致黃體功能不健，進(jìn)而引起不孕，方選艾附暖宮丸加減，補(bǔ)脾腎之陰陽(yáng)，溫煦胞宮以待受孕?；颊吆?、濕、瘀皆是因虛致實(shí)，其根在脾腎，脾腎得治，則實(shí)象自解。

患者二診癥狀較前改善，上周期見(jiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡，此周期重在促進(jìn)排卵、溫煦黃體功能，《理瀹駢文》中言“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者法耳。”即補(bǔ)益溫陽(yáng)基礎(chǔ)上以外治灌腸之藥口服，在溫補(bǔ)中加以活血疏肝，促卵泡排出，同時(shí)調(diào)節(jié)盆腔環(huán)境，改善輸卵管功能，以精卵結(jié)合。

綜上所述，該患者病情復(fù)雜，主要在于甲減及PCOS所致的排卵障礙，西醫(yī)治療上繼續(xù)予以口服優(yōu)甲樂(lè)及二甲雙胍治療，中醫(yī)認(rèn)為排卵障礙是本虛標(biāo)實(shí)之證，腎陰是卵泡發(fā)育的基礎(chǔ)，腎陽(yáng)是卵子排泄的動(dòng)力，并且既往存在輸卵管功能異常病史，當(dāng)先治之以疏通，逐瘀血，通胞脈，重用辛溫活血之藥，能有效促進(jìn)卵泡排泄，同時(shí)改善盆腔局部血液循環(huán)；患者一派寒象，脾腎陽(yáng)虛，所謂“寒水之地不生草木，重陰之淵不長(zhǎng)魚龍?！庇枰苑稣瘫?，健脾氣，溫腎陽(yáng)，以助黃體功能健全，為受精卵順利著床奠定基礎(chǔ)。