抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物治療糖尿病黃斑水腫患者的預(yù)后因素分析

王淑娜 高武勤 鄧海波

江西省鷹潭市人民醫(yī)院眼科，江西鷹潭 335000

糖尿病以高血糖為主要表現(xiàn)，是一種因胰島素絕對(duì)、 相對(duì)分泌不足或胰島素利用障礙引起的蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪代謝紊亂性疾病，可導(dǎo)致心腦血管疾病、失眠、死亡、腎功能衰竭、心力衰竭等一系列并發(fā)癥。糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是糖尿病的眼底病變，是由糖尿病引起的黃斑中心凹的一個(gè)視盤直徑范圍內(nèi)的一個(gè)細(xì)胞外液聚積，所導(dǎo)致的視網(wǎng)膜增厚和硬性滲出沉積，臨床癥狀主要為視力減退或視物形變，嚴(yán)重者則導(dǎo)致失明[1]。有研究顯示，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 影響了增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展，所以目前臨床多使用VEGF 藥物來(lái)抑制眼底血管新生[2]。雷珠單抗是一種血管生成抑制劑，多用于消退視網(wǎng)膜新生血管，促進(jìn)黃斑水腫吸收。康柏西普是抗VEGF 的融合蛋白，通過(guò)抑制血管生成，減輕血管滲漏和出血，是臨床上治療DME 的常見藥物[3]。但是目前研究對(duì)影響抗VEGF 治療DME 患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素還不明確[4]。故本研究旨在分析抗VEGF 藥物治療DME 患者的預(yù)后因素，進(jìn)而為改變DME 治療現(xiàn)狀提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月至2020年5月鷹潭市人民醫(yī)院完成治療與隨訪的82 例DME 患者的臨床資料。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《糖尿病性黃斑水腫的早期診斷與治療》[5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，將最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）≥0.3 者分為A 組（預(yù)后滿意，62 例），BCVA<0.3 者分為B 組（預(yù)后不佳，20例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述標(biāo)準(zhǔn)者；治療前光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）顯示視網(wǎng)膜中心厚度≥300 μm 者；接受玻璃體注射抗VEGF 藥物治療者；臨床資料與影像學(xué)資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并青光眼、黃斑變性、視網(wǎng)膜血管阻塞、高血壓性視網(wǎng)膜病變等視網(wǎng)膜病癥者；屈光間質(zhì)不清者；合并心腦血管疾病者；臨床資料、影像學(xué)資料或隨訪資料缺失者。醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已審定并批準(zhǔn)實(shí)施此項(xiàng)研究。

1.2 方法

所有患者行玻璃體注射抗VEGF 藥物治療，具體操作如下。于無(wú)菌層流手術(shù)室內(nèi)，常規(guī)麻醉后，用1%的復(fù)方聚維酮碘（樂(lè)泰藥業(yè)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20065931；規(guī)格：500 ml/瓶；批號(hào)：20191125）在結(jié)膜囊內(nèi)進(jìn)行消毒；在顯微鏡輔助下，距角鞏膜緣3.5～4.0 mm 處睫狀體平坦部垂直進(jìn)針，在玻璃體腔內(nèi)注入雷珠單抗注射液（Novartis Pharma Schweiz AG，國(guó)藥準(zhǔn)字S20170004，規(guī)格：0.2 ml/瓶；批號(hào)：syx66）或康柏西普眼用注射液（成都康弘生物有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20130012，規(guī)格：0.2 ml/支；批號(hào)：202106b14）0.05 ml，用棉簽輕壓避免藥物回流。術(shù)后予以常規(guī)抗感染處理。本治療1 針/月，3 個(gè)月為1 療程，第4 個(gè)月評(píng)估患者BCVA 是否需要繼續(xù)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療開始后第4 個(gè)月進(jìn)行隨訪，統(tǒng)計(jì)患者一般資料，包括性別、年齡、糖尿病病程、DME 病程、DME分型、DME 分期、滲漏程度。對(duì)上述資料進(jìn)行單因素分析。②對(duì)單因素中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素logistic 回歸分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率（±s）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；糖尿病性黃斑水腫高危因素的相關(guān)影響因素采用logistic 回歸分析，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 糖尿病性黃斑水腫高危因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，兩組的年齡、DME 分型、DME分期、滲透程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

表1 影響DME 患者藥物治療預(yù)后不佳的單因素分析[n（%）]

2.2 影響DME 患者預(yù)后不佳的多因素logistic 回歸分析

多因素分析結(jié)果顯示，DME 為局限型（β=1.324，OR=3.746，95%CI=2.112～6.635）、Ⅳ～Ⅴ期（β=1.442，OR=4.229，95%CI=2.299～7.780）、滲透程度≥500 μm（β=1.348，OR=3.850，95%CI=2.130～6.958）是DME 患者抗VEGF 藥物治療預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素（P<0.05）（表2）。

表2 變量賦值

表3 影響DME 患者藥物治療預(yù)后不佳的多因素logistic 回歸分析

3 討論

糖尿病是一種常見的代謝性疾病，2 型糖尿病多發(fā)于30 歲以上的成年人，患者體內(nèi)的胰島素相對(duì)缺乏，又稱為成人發(fā)病型糖尿病。2 型糖尿病是由遺傳或環(huán)境因素引起胰島素分泌不足或胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致血糖升高的一種慢性疾病，其會(huì)損壞機(jī)體多項(xiàng)系統(tǒng)，造成心臟、神經(jīng)、血管等組織器官功能不全。常見癥狀主要為多食、多飲、多尿、體重減輕等，若血糖長(zhǎng)期控制不佳將會(huì)產(chǎn)生多種并發(fā)癥。糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，在歐洲國(guó)家已成為四大主要致盲眼病之一，在我國(guó)，隨著糖尿病患者的數(shù)量逐年增多，DME 患者的數(shù)量也快速增長(zhǎng)[6]。DME 的發(fā)病與視網(wǎng)膜屏障破壞、血流動(dòng)力學(xué)異常、視網(wǎng)膜灌注不足有關(guān)，多是由于視網(wǎng)膜毛細(xì)血管屏障受損，大量液體進(jìn)入視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺(jué)層，使水分滲入血管內(nèi)組織而引起水腫[7]。

有研究發(fā)現(xiàn)，DME 患者眼底玻璃體內(nèi)有大量VEGF，VEGF 參與了血管形成的生理過(guò)程，能夠維持內(nèi)皮細(xì)胞的活性和穩(wěn)定性，提升血管壁的通透性，使蛋白物質(zhì)滲出至血管外形成纖維蛋白原，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，抑制異常組織細(xì)胞的老化，為異常組織生長(zhǎng)提供條件，故VEGF 是引起DME 的重要因子[8]。同時(shí)，玻璃體內(nèi)VEGF 濃度與DME 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[9]。因此，于眼底玻璃體注射抗VEGF 藥物能夠抑制DME 發(fā)生。相關(guān)預(yù)后研究結(jié)果顯示，DME 患者的年齡、病程與DME 呈正相關(guān)，糖尿病患者的年齡越大，患DME 的概率越高； 患者的DME 病程越久，DME 的嚴(yán)重程度越高[10-11]。本研究單因素分析結(jié)果提示，A 組和B 組的年齡≥60 歲、DME 為局限型、Ⅳ～Ⅴ期、滲透程度≥500 μm 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明DME 患者的年齡≥60 歲、DME 局限型、DMEⅣ～Ⅴ期、滲透≥500 μm 可能是影響其抗VEGF 藥物治療預(yù)后不佳的相關(guān)因素。有研究結(jié)果顯示，DME 局限型導(dǎo)致滲透程度>500 μm 是影響患者黃斑中心凹厚度的重要因素，黃斑中心凹厚度與DME 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[12]。本研究多因素分析結(jié)果顯示，DME 局限型、DME Ⅳ～Ⅴ期、 滲透≥500 μm 是DME 患者抗VEGF 藥物治療預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與李秋霞等[13]研究結(jié)果一致。提示DME 的類型關(guān)系到患者病情的嚴(yán)重程度，進(jìn)而影響到患者的視力水平；DME 的分期越大，病情嚴(yán)重程度越重，視力越差；滲透程度越高，視力水平越低[14]。因此，確診糖尿病后患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行眼科專業(yè)檢查，盡早發(fā)現(xiàn)病變，及時(shí)治療控制[15-16]。

綜上所述，DME 局限型、DMEⅣ～Ⅴ期、滲透≥500 μm 是DME 患者抗VEGF 藥物治療預(yù)后不佳的影響因素，可為臨床及時(shí)診治DME 提供指導(dǎo)。但是本研究樣本量較少，缺乏對(duì)患者臨床療效的遠(yuǎn)期觀察，因此對(duì)于抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物治療糖尿病黃斑水腫患者的遠(yuǎn)期效果需要深入研究。