超聲征象聯(lián)合病理和生物學指標對乳腺浸潤性導管癌脈管浸潤的評估

陳艷銓 李 佳 鄧敏君

廣東省第二中醫(yī)院醫(yī)技科，廣東廣州 510095

乳腺癌是全球最常見的癌癥之一，也是全球女性死亡的主要原因之一[1]。乳腺癌脈管浸潤是局部復發(fā)和遠處轉移的較高風險因素，是預后不良的一個非常重要的預測因子[2]，脈管浸潤是乳腺癌術后化療和放療的一個重要適應證[3]。乳腺癌脈管浸潤的存在已被廣泛認為是浸潤性乳腺癌無進展期和總體生存率的預后指標。病理診斷是乳腺癌脈管浸潤的診斷金標準，然而，脈管浸潤的檢測受到許多因素的影響，活檢組織體積小、 切除腫瘤的采樣不全和新輔助化療等，這些都會影響病理對脈管浸潤的診斷[4]。本研究的目的是探討乳腺浸潤性導管癌脈管浸潤與超聲聲像圖特征、臨床及病理因素的關系，以期通過超聲表現(xiàn)及臨床病理特征預測乳腺浸潤性導管癌是否存在脈管浸潤，為早期乳腺癌的預后評估和指導輔助治療提供有用的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2017年1月至2021年4月廣東省第二中醫(yī)院乳腺科收治的108 例乳腺浸潤性導管癌患者作為研究對象。按照術后病理結果，分為有脈管浸潤組（63 例）與無脈管浸潤組（45 例）。有脈管浸潤組中，年齡31～93 歲，平均（53.84±11.91）歲；病程3～30 d，平均（14.12±7.33）d。無脈管浸潤組中，年齡22～91 歲，平均（57.47±15.41）歲；病程7～30 d，平均（12.33±6.12）d。兩組患者的年齡以及病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：①腫塊有完整的病理診斷資料；②腫塊均進行免疫組化檢測；③超聲圖像資料清晰。排除標準：①腫塊已進行放、化療處理；②患者心肝腎功能不全者；③患者自主意識不清者； ④患者處于妊娠、 哺乳期者。本研究經(jīng)廣東省第二中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 超聲儀器 采用法國聲科公司的SuperSonic Imagine Aixplorer 型號的彩色多普勒超聲診斷儀，采用SL15-4 線陣探頭，探頭頻率為5～14 MHz。

1.2.2 超聲資料分析 由廣東省第二中醫(yī)院超聲科兩名有10年乳腺診斷經(jīng)驗的超聲診斷醫(yī)師對超聲圖像進行回顧性分析。以美國放射協(xié)會制定的乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）超聲影像詞典（2013 版）[5]為參考標準，回顧性分析了超聲聲像圖的特征，包括腫塊的形態(tài)是否規(guī)則、邊緣是否毛刺、方位是否平行生長、內部回聲為低回聲或混合回聲、后方回聲是否有衰減、內部是否有微鈣化等情況。腋窩淋巴結形態(tài)分為正常、異常，正常淋巴結為[6]：呈腎型，邊緣清，有高回聲淋巴門，皮髓質分界清，淋巴結內血流為門型血流信號。異常淋巴結為[7]：①淋巴結長徑/短徑<2；②淋巴結皮質不規(guī)則增厚>3 mm；③淋巴門消失或偏心；④淋巴結內血流分布為周邊型或混合型。腫塊的血流信號是按照Adler 分級法[8]進行分級：將患者分為少血流信號（0～Ⅰ級血流）和多血流信號（Ⅱ～Ⅲ級血流）。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 臨床與病理資料分析 ①年齡分為＞50、≤50 歲；②腫塊大小分為：＞20、≤20 mm； ③腫塊的位置分為左側、右側；④腫塊的象限分為外側象限和內側象限；⑤組織學分級分為Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ級；⑥TNM 分期分為1、2、3 期。

1.3.2 免疫組織化學分子分型的標準 根據(jù)2017年的St.Gallen 乳腺癌國際專家共識[9]，雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）及增殖細胞核抗原-67（proliferating cell nuclear antigen-67，Ki-67）表達情況依據(jù)細胞核著色陽性的腫瘤細胞百分比，ER、PR、Ki-67 陽性定義為視野中腫瘤細胞核著色細胞百分比≥1%，Ki-67 高表達的截斷值為≥20%。人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性標準：HER-2（+++）或熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）陽性。

1.3.3 分子分型判斷標準 依據(jù)2017年的St.Gallen 乳腺癌國際專家共識[9]，分為Luminal A 型、Luminal B-型（HER-2-）、Luminal B+型（HER-2+）、HER-2 過表達型、Basal-like 型（三陰型）。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，多因素分析采用logistic 回歸分析，比較異常淋巴結的四種超聲表現(xiàn)及聯(lián)合診斷的工作特征曲線下面積（area under receiver operating characteristic cure，AUC），以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 乳腺浸潤性導管癌脈管浸潤組與無脈管浸潤組的超聲聲像圖特征的比較

脈管浸潤組乳腺腫塊形態(tài)不規(guī)則、 非平行生長、內部有微鈣化、后方回聲衰減及有腋窩異常淋巴結多于無脈管浸潤組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者血流分級、內部回聲、邊緣毛刺情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。

表1 乳腺浸潤性導管癌脈管浸潤組與無脈管浸潤組的超聲聲像圖特征的比較[n（%）]

2.2 乳腺浸潤性導管癌脈管浸潤組與無脈管浸潤組的臨床、病理特征的比較

脈管浸潤組Ki-67≥20%和TNM 分期3 期多于無脈管浸潤組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組患者年齡、腫塊位置、腫塊象限、腫塊大小、ER、PR、HER-2、分子分型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表2）。

表2 乳腺浸潤性導管癌脈管浸潤組與無脈管浸潤組的臨床、病理特征的比較[n（%）]

2.3 超聲聲像圖特征與乳腺浸潤性導管癌脈管浸潤的logstic 回歸多因素分析

以腫塊形態(tài)不規(guī)則為1，形態(tài)規(guī)則為0；腫塊非平行生長為1，平行生長為0；腫塊內部有微鈣化為1，無微鈣化為0；腫塊后方回聲衰減為1，無衰減為0；超聲腋窩異常淋巴結為1，腋窩淋巴結形態(tài)正常為0；病理結果顯示乳腺浸潤性導管癌有脈管浸潤為1，無脈管浸潤為0。logistic 回歸多因素分析結果顯示，腫塊形態(tài)不規(guī)則、超聲腋窩異常淋巴結為乳腺浸潤性導管癌脈管浸潤的獨立危險因素（P<0.05）（表3）。

表3 超聲形態(tài)學特征與乳腺浸潤性導管癌脈管浸潤的logstic 回歸多因素分析

2.4 超聲腋窩異常淋巴結的4 個特征與其聯(lián)合診斷乳腺浸潤性導管癌脈管浸潤的工作特征曲線

以病理診斷為金標準，超聲腋窩異常淋巴結的4 個特征聯(lián)合診斷脈管浸潤的準確率為85.2%，靈敏度為88%，特異性為83%。超聲腋窩異常淋巴結的4 個特征診斷乳腺浸潤性導管癌脈管浸潤的AUC比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；超聲腋窩異常淋巴結的4 個特征與其聯(lián)合診斷乳腺浸潤性導管癌脈管浸潤之間的AUC 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4、圖1（封三）。

表4 超聲腋窩異常淋巴結的四個特征與其聯(lián)合診斷乳腺浸潤性導管癌脈管浸潤的AUC 檢驗結果變量

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是女性癌癥死亡的主要原因[10]，然而乳腺癌是一種高度異質性的惡性腫瘤，發(fā)病初期癥狀不明顯，容易錯過最佳治療時機，病死率高[11-13]。超聲檢查普遍應用于乳腺癌的篩查診斷[14]。由于脈管浸潤是乳腺浸潤性導管癌預后不良的一個非常重要的預測因子[15]，如果能從超聲圖像上發(fā)現(xiàn)乳腺浸潤性導管癌的脈管浸潤，將有助于指導臨床的診療決策。

本研究結果顯示，與無脈管浸潤組比較，脈管浸潤組更多表現(xiàn)為乳腺腫塊形態(tài)不規(guī)則、 非平行生長、內部有微鈣化、 后方回聲衰減及有腋窩異常淋巴結，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而腫塊形態(tài)不規(guī)則、超聲腋窩異常淋巴結為乳腺浸潤性導管癌脈管浸潤的獨立危險因素（P＜0.05，OR>1）。脈管侵犯是浸潤性癌周圍一定的淋巴管或血管內存在腫瘤細胞[16]，乳腺癌的病理表現(xiàn)是其超聲表現(xiàn)的基礎。李燕等[17]研究表明乳腺癌脈管侵犯與病灶的邊界不清、 邊緣毛刺有關，而本研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌脈管浸潤與病灶的形態(tài)不規(guī)則有關，推測可能是與腫瘤組織在脈管周圍的無序生長并形成脈管癌栓有關。因此，乳腺癌形態(tài)不規(guī)則的超聲表現(xiàn)對癌灶病理學上的脈管浸潤有一定的預測作用。

本研究結果顯示，腋窩異常淋巴結的超聲表現(xiàn)對癌灶病理學上的脈管浸潤預測作用最強（β=2.460，OR=11.704，95%CI=4.045～33.865）。本研究通過以下4 個特征診斷腋窩異常淋巴結[7]： ①淋巴結的形態(tài)（長/短徑≤2）；②淋巴結皮質不規(guī)則增厚（>3 mm）；③淋巴門結構消失或偏心；④淋巴結內部血流為周邊型或混合型。以上4 個特征以及聯(lián)合診斷的AUC 兩兩相互比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示以上四個特征診斷腋窩異常淋巴結的效能相同。超聲腋窩異常淋巴結的四個特征聯(lián)合診斷脈管浸潤的準確率為85.2%，靈敏度為88%，特異性為83%，診斷價值較高。腋窩淋巴結轉移的存在和程度是乳腺癌患者預后的關鍵因素，在決定患者的最佳治療方案中起著核心作用，還影響著臨床對手術方式的選擇[18]。病理上可能因為取材不夠等原因，而出現(xiàn)脈管浸潤假陰性的診斷。因此，當超聲發(fā)現(xiàn)異常淋巴結時，提醒臨床脈管浸潤的可能性大，應注意癌灶安全的手術切緣。此外，當超聲發(fā)現(xiàn)與病理診斷存在矛盾時，即病理診斷癌灶脈管浸潤陰性時，特別對于行保乳手術的乳腺癌患者，應密切觀察患者的轉移復發(fā)風險，及時調整治療策略。

本研究結果顯示，脈管浸潤組更多是Ki-67 高表達型（≥20%）和TNM 分期3 期，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在乳腺癌中，Ki-67 主要用于評估預后和指導輔助治療的選擇[19]，Ki-67 高表達代表腫瘤增殖和快速細胞分裂，與乳腺癌預后不良相關[20]。腫瘤細胞的增殖、生長方式?jīng)Q定了其形態(tài)學和影像學表現(xiàn)[21]。本研究提示，乳腺浸潤性導管癌脈管浸潤組更易出現(xiàn)Ki-67 高表達，符合Ki-67 高表達的臨床意義，預測乳腺癌患者的惡性程度更高。與TNM 分期1、2 期的乳腺癌患者比較，乳腺浸潤性導管癌脈管浸潤組更多處于TNM 分期3 期，這也說明乳腺浸潤性導管癌組織學分期越高，脈管浸潤的風險越大。

綜上所述，通過超聲聲像圖觀察乳腺腫塊的形態(tài)及腋窩淋巴結特征，可以預測乳腺浸潤性導管癌有無發(fā)生脈管浸潤。在臨床工作中，當超聲上發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊形態(tài)不規(guī)則及腋窩異常淋巴結，提示乳腺癌發(fā)生脈管浸潤可能性大。此外，還可以結合乳腺癌的臨床病理及生物學指標進一步判斷乳腺癌的脈管浸潤情況，當發(fā)現(xiàn)乳腺癌Ki-67 高表達及處于TNM 分期3 期，判斷乳腺癌存在脈管浸潤的可能性大。本研究表明，乳腺浸潤性導管癌的超聲表現(xiàn)結合臨床病理及生物學指標，可以預測乳腺浸潤性導管癌脈管浸潤情況，為乳腺癌的預后評估與輔助治療提供更有力的依據(jù)。