心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融的新利器：脈沖電場(chǎng)消融

張佳琪 池程偉 劉吉義 張樹龍

(1.大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧 大連 116000； 2.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 大連 116001)

心房顫動(dòng)(房顫)節(jié)律控制是指通過心臟復(fù)律、抗心律失常藥治療和/或射頻導(dǎo)管消融治療等措施嘗試恢復(fù)并且維持竇性心律。近年來研究表明在維持竇性心律和改善生活質(zhì)量等方面導(dǎo)管消融治療優(yōu)于抗心律失常藥治療[1]。因其中兩種主要的消融方法(射頻消融和冷凍消融)對(duì)消融區(qū)域組織的破壞缺乏選擇性，所以鄰近的食管、冠狀動(dòng)脈和膈神經(jīng)等可能會(huì)受到損傷[2]。而脈沖電場(chǎng)作為治療房顫的一種新能源，采用一系列微秒瞬時(shí)發(fā)放的持續(xù)性高振幅電脈沖，在心肌細(xì)胞膜上形成不可逆電穿孔，達(dá)到非熱消融的目的，使房顫導(dǎo)管消融治療更加安全有效[3]。近期脈沖電場(chǎng)消融(pulsed field ablation，PFA)在基礎(chǔ)研究及臨床心臟消融領(lǐng)域均取得很大的進(jìn)展[4]?，F(xiàn)介紹PFA的機(jī)制以及其在房顫治療中的應(yīng)用，為臨床電生理醫(yī)生提供借鑒。

1 PFA損毀細(xì)胞/組織的機(jī)制

電穿孔是脈沖電場(chǎng)損毀細(xì)胞的基本原理，可分為可逆與不可逆電穿孔，其中可逆電穿孔是指構(gòu)成細(xì)胞膜的磷脂雙分子層在電場(chǎng)作用下重新排列，形成納米級(jí)親水孔道，從而提高細(xì)胞膜通透性。短時(shí)間施加的低強(qiáng)度電場(chǎng)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜形成可逆的瞬時(shí)孔道，可用于藥物或基因的傳遞，但不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。不可逆電穿孔是指長(zhǎng)時(shí)間施加的高強(qiáng)度電場(chǎng)，使細(xì)胞膜上形成大孔徑和多孔道，從而導(dǎo)致通透性變化以及胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)破壞，最終細(xì)胞凋亡或壞死，目前已應(yīng)用于相關(guān)領(lǐng)域如誘導(dǎo)腫瘤靶細(xì)胞死亡等[5]。

由于不同細(xì)胞在PFA中達(dá)到電穿孔的閾值不同，所以脈沖電場(chǎng)對(duì)組織的選擇具有特異性。在眾多類型細(xì)胞中，心肌細(xì)胞對(duì)脈沖電場(chǎng)的敏感性較高[6]，因而脈沖電場(chǎng)理論上具備可在不對(duì)組織造成熱損傷的情況下破壞心肌細(xì)胞的特點(diǎn)。

2 PFA在房顫消融中的應(yīng)用

近年來，PFA逐漸應(yīng)用于心臟電生理領(lǐng)域，替代直流電消融，以其短時(shí)程和高電壓釋放多個(gè)電脈沖能量的優(yōu)勢(shì)，避免了電弧放電及氣壓損傷等相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[7]。2007年，Lavee等[8]最先采用脈沖電流對(duì)5頭豬的左心耳和/或右心耳進(jìn)行消融，結(jié)果顯示電極接觸的心房組織均達(dá)到完全透壁損傷，且通過起搏來驗(yàn)證電隔離，周圍其他組織無損傷及壞死。2018年Reddy等[9]發(fā)表了他們?cè)陉嚢l(fā)性房顫患者中使用單相PFA的初步臨床經(jīng)驗(yàn)，這其中包括使用心內(nèi)膜消融導(dǎo)管和線形心外膜導(dǎo)管進(jìn)行消融。目前初步的動(dòng)物和人體研究已顯示出很可觀的結(jié)果，但還需進(jìn)一步的研究來確定這種新能源的長(zhǎng)期有效性和安全性。

3 對(duì)心肌組織的影響

3.1 組織學(xué)

PFA治療房顫不會(huì)損傷肺靜脈周圍的組織，而射頻導(dǎo)管消融會(huì)導(dǎo)致肺靜脈周圍組織瘢痕形成、內(nèi)膜增生及心肌壞死[2-4]。有研究[10]表明，相比于房顫射頻消融，PFA在隔離肺靜脈的同時(shí)也會(huì)對(duì)周圍心肌纖維產(chǎn)生破壞和炎癥，但不產(chǎn)生凝固性壞死。

與房顫射頻消融相比，PFA導(dǎo)致更均勻的心肌細(xì)胞纖維化，肺靜脈隔離完成后很少出現(xiàn)傳導(dǎo)恢復(fù)，并且不會(huì)出現(xiàn)由射頻消融引起的嚴(yán)重心外膜脂肪炎癥以及周圍血管損傷[11]。

3.2 接觸依賴性

在傳統(tǒng)熱消融中，實(shí)現(xiàn)組織與導(dǎo)管接觸是損傷足夠大小的區(qū)域和達(dá)到預(yù)期效果的關(guān)鍵[12]。組織與導(dǎo)管接觸不足和由此導(dǎo)致的不完全透壁損傷的形成往往是熱消融后房顫復(fù)發(fā)的罪魁禍?zhǔn)譡13]。脈沖電場(chǎng)對(duì)組織的消融效果類似，但組織與導(dǎo)管接觸不是脈沖電場(chǎng)損傷細(xì)胞的關(guān)鍵，因?yàn)橥副趽p傷依賴于電場(chǎng)能量的釋放，而不是組織與導(dǎo)管的均勻接觸。這種特點(diǎn)被稱為電場(chǎng)強(qiáng)度依賴性，這些影響是由所提供的電壓和施加電壓的距離造成的[14]。

4 對(duì)周圍組織的影響

4.1 食管損傷

房顫消融手術(shù)最嚴(yán)重的致死性并發(fā)癥是左心房-食管瘺。熱消融帶來的損傷不僅限于心外膜，很有可能延伸到周圍的食管[15]。有研究表明脈沖電場(chǎng)可引起輕微的食管損傷，但僅限于損傷肌層，而不損害上皮和黏膜肌層。相反，射頻損傷導(dǎo)致食管壁受壓，外膜、上皮和肌層均遭到破壞[10]。

Reddy等[9]在第1個(gè)人體PFA可行性試驗(yàn)中，22例患者在全麻下接受PFA(15例心內(nèi)膜消融，7例心外膜消融)。雖然只有2例患者接受消化內(nèi)鏡檢查，但并未發(fā)現(xiàn)食管損傷。后續(xù)Reddy等[16]通過對(duì)29例房顫患者行PFA，術(shù)后3～4 d行食管鏡檢查，所有患者均未發(fā)現(xiàn)食管腔不規(guī)則或病變的證據(jù)。此外，8例患者接受了術(shù)后延遲釓增強(qiáng)心臟磁共振成像檢查，檢查表明緊鄰食管的左房組織和肺靜脈明顯增強(qiáng)，提示消融損傷，但食管無任何增強(qiáng)，提示并未發(fā)生損傷。

4.2 膈神經(jīng)損傷

熱消融心臟組織會(huì)對(duì)其附近膈神經(jīng)造成損傷。神經(jīng)的電穿孔閾值較高，PFA不易損傷神經(jīng)(見圖1[4])。這可能是由于施萬細(xì)胞鞘的絕緣效應(yīng)，或者是由于軸突直徑較小，導(dǎo)致在施加高壓電場(chǎng)時(shí)產(chǎn)生的電動(dòng)勢(shì)相對(duì)最少。一些動(dòng)物研究[17]表明，不可逆電穿孔對(duì)神經(jīng)的影響微乎其微，而另一些研究[18]則表明，造成的任何附帶神經(jīng)損傷都是暫時(shí)的。

圖1 各類細(xì)胞不可逆電穿孔的閾值

Koruth等[18]對(duì)6頭豬行低劑量和高劑量PFA，分別觀察4周和2周，評(píng)估基線和隨訪電壓標(biāo)測(cè)、肺靜脈電位、開口直徑和膈神經(jīng)存活率，并對(duì)所有組織均作組織病理學(xué)檢查，提示PFA對(duì)膈神經(jīng)無損傷。van Driel等[19]通過在上腔靜脈內(nèi)釋放直流電進(jìn)行消融，術(shù)后右側(cè)膈神經(jīng)功能即刻及后期隨訪中均未受到消融影響。上述結(jié)果均證實(shí)PFA能有效地避免膈神經(jīng)損傷及并發(fā)癥。

4.3 肺靜脈狹窄

傳統(tǒng)熱消融方式下的肺靜脈電隔離會(huì)產(chǎn)生較高的肺靜脈狹窄風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)生率與術(shù)式明顯相關(guān)。肺靜脈內(nèi)點(diǎn)狀消融后肺靜脈狹窄發(fā)生率為10%，而節(jié)段性消融后肺靜脈狹窄的發(fā)生率<5%[20]。PFA為這一挑戰(zhàn)提供了獨(dú)特的解決方案。

van Driel等[21]對(duì)豬分別采用PFA和射頻消融完成環(huán)肺靜脈隔離。PFA組的肺靜脈3個(gè)月后未發(fā)現(xiàn)狹窄，而射頻消融組在3個(gè)月后則出現(xiàn)明顯的肺靜脈狹窄。Reddy等[22]通過對(duì)25例持續(xù)性房顫患者行PFA(96條肺靜脈)和左心房后壁消融(24例患者)均100%成功。通過基線的定量分析和3個(gè)月的CT隨訪比較，其中包括14例患者和54條肺靜脈，均無肺靜脈狹窄。提示PFA可能是一種不會(huì)造成肺靜脈狹窄的新型消融方式。

5 PFA治療房顫的安全性與有效性

房顫患者導(dǎo)管消融術(shù)后主要不良事件包括：左心房-食管瘺、心臟壓塞或穿孔、心肌梗死、膈神經(jīng)麻痹、肺靜脈狹窄、血栓栓塞、腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作等。由于脈沖電場(chǎng)具備非熱性，應(yīng)用于房顫消融大概率會(huì)減少那些由于射頻或冷凍作為消融能源而引起的并發(fā)癥。

關(guān)于食管安全的數(shù)據(jù)是最可靠的，其安全性在臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，在手術(shù)后的幾天內(nèi)進(jìn)行食管胃十二指腸鏡檢查[16]，僅使用脈沖電場(chǎng)時(shí)無任何食管損傷的跡象，而在24例食管胃十二指腸鏡檢查患者中，有2例使用lattice-tip導(dǎo)管在PFA和射頻消融之間切換的試驗(yàn)中有輕微的黏膜熱效應(yīng)，考慮可能與射頻能量發(fā)放有關(guān)[23]。關(guān)于能量釋放相關(guān)并發(fā)癥、膈神經(jīng)損傷或嚴(yán)重肺靜脈狹窄等其他并發(fā)癥的報(bào)道與食管損傷并發(fā)癥的報(bào)道相一致，到目前為止還無這類不良事件的報(bào)道[19，24]。

在較高電場(chǎng)強(qiáng)度的消融過程中，心內(nèi)超聲心動(dòng)圖可觀察到大量微泡的形成。射頻消融術(shù)中微泡的形成與大量的電流輸送和無癥狀性腦栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[25]。目前無明確證據(jù)表明無癥狀性腦栓塞與脈沖電場(chǎng)形成的微泡相關(guān)，這是一種未知的風(fēng)險(xiǎn)，需繼續(xù)對(duì)該并發(fā)癥進(jìn)行系統(tǒng)研究。

在一篇關(guān)于陣發(fā)性房顫患者行PFA的有效性的報(bào)道[26]中，采用籃狀導(dǎo)管行PFA的84.8%目標(biāo)肺靜脈和采用花形導(dǎo)管行PFA的96.0%目標(biāo)肺靜脈在術(shù)后早期呈現(xiàn)優(yōu)化的PFA波形，顯示出持久的肺靜脈隔離。Reddy等[26]在三項(xiàng)多中心研究中，對(duì)121例陣發(fā)性房顫患者行PFA，術(shù)后100%都達(dá)到肺靜脈隔離。110例患者在(93.0±30.1)d重新標(biāo)測(cè)肺靜脈，84.8%的患者無肺靜脈傳導(dǎo)恢復(fù)。盡管其他正在開發(fā)平臺(tái)的長(zhǎng)期臨床隨訪數(shù)據(jù)尚待公布，但它們都顯示出對(duì)房顫患者消融急性期療效前景看好[1，26-27]。

6 PFA的局限性與展望

6.1 局限性

(1)目前尚無有關(guān)房顫患者PFA后長(zhǎng)期臨床結(jié)果文章的發(fā)表，其長(zhǎng)期有效性尚待證明；(2)PFA圍手術(shù)期卒中和微小栓子的風(fēng)險(xiǎn)尚未完全明確；(3)PFA對(duì)心臟植入物(如支架和起搏導(dǎo)線等)的影響尚未完全明確；(4)對(duì)于PFA預(yù)期的組織效應(yīng)，該電場(chǎng)系統(tǒng)需考慮的因素包括峰值電壓、脈沖數(shù)、脈沖持續(xù)時(shí)間、相位性、脈沖形狀、脈沖頻率以及各種形態(tài)導(dǎo)管的選擇，但最佳組合尚未確定，每個(gè)專有系統(tǒng)都使用其獨(dú)特的參數(shù)組合，需繼續(xù)進(jìn)行研究，以確定最佳參數(shù)來提供有效的透壁損傷，而不會(huì)失去特異的心肌組織選擇性[3]。

6.2 展望

基于上述PFA的特點(diǎn)以及動(dòng)物和臨床研究結(jié)果分析，脈沖電場(chǎng)的優(yōu)勢(shì)為組織選擇性、非熱性和瞬時(shí)性，并發(fā)癥少，療效好，且不需完全貼靠等，均已證實(shí)其可行性與安全性[26]，所以脈沖電場(chǎng)有潛力成為新一代主流的消融能量來源[28]。

隨著對(duì)脈沖電場(chǎng)研究的深入，其脈寬不斷升級(jí)優(yōu)化，由微秒級(jí)別達(dá)到了納秒級(jí)別，實(shí)現(xiàn)了脈寬更短以及電場(chǎng)強(qiáng)度更強(qiáng)等特點(diǎn)。該納秒脈沖電場(chǎng)為尖銳高能的瞬時(shí)脈沖電場(chǎng)，可在超短納秒釋放脈沖能量來改變細(xì)胞膜的電導(dǎo)率及通透性并跨膜入核，達(dá)到超電穿孔。已不斷有研究者嘗試使用納秒脈沖電場(chǎng)進(jìn)行房顫消融，其安全性、有效性及可控性仍需更多的研究證實(shí)[1，26，28-30]。

作為釋放能量的載體，導(dǎo)管的設(shè)計(jì)尤為重要，導(dǎo)管消融相關(guān)新器械需從以下三個(gè)趨勢(shì)進(jìn)行改進(jìn)：(1)便捷化趨勢(shì)；(2)智能化趨勢(shì)；(3)高效化趨勢(shì)。在器械設(shè)計(jì)和臨床研究實(shí)施階段，更需臨床團(tuán)隊(duì)全程的投入和參與，才能使所研發(fā)器械最大限度地符合臨床需求，更好地解決臨床問題。

7 總結(jié)

PFA通過不可逆電穿孔機(jī)制造成組織破壞，對(duì)于心臟疾病的治療，尤其是房顫患者的環(huán)肺靜脈隔離治療，是一種革新性的能量方式，因?yàn)樗裳杆俚卦诜戊o脈內(nèi)造成大而有效的心肌損傷，而不會(huì)導(dǎo)致肺靜脈狹窄。與現(xiàn)有消融方式相比，還需對(duì)PFA行進(jìn)一步研究，不斷改進(jìn)其安全性和提升其有效性。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，PFA廣泛應(yīng)用于臨床指日可待。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突