射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭：從機(jī)制到治療

聶瓊 吳鏡

(西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院老年科，四川 成都 610031)

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)定義為左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≥50%的心力衰竭(心衰)[1]，臨床表現(xiàn)為一種多樣性綜合征，由多種共病和炎癥介質(zhì)引起，伴心臟異常和心外表現(xiàn)[2]。隨著社會(huì)老齡化的到來，HFpEF的患病率和死亡率逐年上升，給全世界的衛(wèi)生系統(tǒng)帶來越來越沉重的負(fù)擔(dān)，故對(duì)該病的研究也越來越多。但《2016 ESC急性與慢性心力衰竭診斷與治療指南》指出，迄今為止，HFpEF仍然是一種“尚無有效治療方法來降低發(fā)病率和死亡率”的心衰，這可能歸因于HFpEF復(fù)雜的病理生理機(jī)制，以及不同表型對(duì)同一治療的不同反應(yīng)。盡管存在這些挑戰(zhàn)，但通過不斷的研究，已出現(xiàn)了幾個(gè)可能的治療靶點(diǎn)?，F(xiàn)回顧基于HFpEF潛在的病理生理學(xué)機(jī)制及其基礎(chǔ)上的新藥物療法。

1 流行病學(xué)

大型試驗(yàn)和登記結(jié)果均顯示HFpEF患者年齡較大，以女性為主，并有多種共病，如超重/肥胖、高血壓、2型糖尿病、腎功能不全和睡眠呼吸暫停綜合征[3]。在不同的研究中其患病率為30%～70%，這種較大差異主要是由于各階段指南對(duì)HFpEF的定義以及納入研究人群的不同所致。HFpEF的患病率以每年1%的速度增長(zhǎng)[4]，成為了目前最常見的心衰形式，而HFpEF患者的年死亡率為10%～30%，其死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著共病負(fù)擔(dān)的增加而增加。患者死亡的主要原因是心血管疾病，特別是突發(fā)性心臟病，以及與心衰進(jìn)展有關(guān)的死亡[5]。

2 HFpEF 的發(fā)病機(jī)制

HFpEF的病因復(fù)雜，最初認(rèn)為HFpEF是一種完全由左心室舒張功能異常引起的疾病，現(xiàn)人們認(rèn)識(shí)到HFpEF中存在多種病理學(xué)機(jī)制，包括但不限于舒張功能障礙、心肌纖維化、氧化應(yīng)激和炎癥、內(nèi)皮功能障礙、心臟變時(shí)功能不全和心臟儲(chǔ)備功能障礙、肺動(dòng)脈高壓、心室-動(dòng)脈偶聯(lián)異常等。目前的主流理論認(rèn)為HFpEF與病理性免疫失調(diào)和全身炎癥有關(guān)。包括肥胖、糖尿病、高血壓和慢性腎臟病等在內(nèi)的一些共病可獨(dú)立產(chǎn)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致各種器官系統(tǒng)的系統(tǒng)性微血管內(nèi)皮炎癥。除了全身炎癥和由此產(chǎn)生的纖維化外，心臟代謝功能異常以及心肌細(xì)胞鈣處理異?？赡苡兄诮忉孒FpEF的發(fā)生機(jī)制，并為未來的治療靶點(diǎn)提供希望。

2.1 系統(tǒng)性微血管內(nèi)皮炎癥

衰老和各種共病可能引發(fā)慢性全身炎癥，如生物譜所示，血漿中生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白、C反應(yīng)蛋白和生長(zhǎng)分化因子等促炎性細(xì)胞因子在HFpEF患者中均升高[6]。全身炎癥通過信號(hào)級(jí)聯(lián)影響HFpEF患者中的心肌重構(gòu)和功能障礙，該級(jí)聯(lián)始于冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮功能障礙[7]，它通過巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)影響左心室舒張功能，導(dǎo)致間質(zhì)性纖維化；并且通過改變旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)至心肌細(xì)胞，內(nèi)皮炎癥降低了一氧化氮(nitric oxide，NO)的生物利用度，致使NO刺激的環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水平降低，進(jìn)而影響了cGMP介導(dǎo)的心肌細(xì)胞cGMP依賴性蛋白激酶(cGMP-dependent protein kinase，PKG)的激活，導(dǎo)致NO-sGC-cGMP通路在心血管中的生理作用受影響，表現(xiàn)為該通路在促進(jìn)心肌平滑肌舒張和抑制心臟重構(gòu)作用上的減弱，促進(jìn)了心肌纖維化，最終導(dǎo)致心臟重構(gòu)和舒張性心衰。

2.2 心外膜脂肪組織

心外膜脂肪組織位于心肌和心包臟層之間，常見于成人心臟的房間溝和室間溝。心外膜脂肪組織具有獨(dú)特的特性，與鄰近的心肌組織有著共用的微循環(huán)，從而促進(jìn)了激素和多能干細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)[8]。間充質(zhì)干細(xì)胞是一種多能干細(xì)胞，可作為心肌損傷和炎癥的傳感器，并通過抗炎或促炎性激活作出反應(yīng)[9]，心外膜是間充質(zhì)干細(xì)胞的主要來源。在肥胖癥和其他代謝性疾病中，來自心外膜的間充質(zhì)干細(xì)胞可遷移到心室肌并轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞[10]。

從心外膜和其他內(nèi)臟脂肪釋放的促炎性脂肪細(xì)胞因子可能導(dǎo)致全身炎癥狀態(tài)，全身炎癥反過來也會(huì)促進(jìn)心外膜脂肪組織的聚集。因此，當(dāng)全身性炎癥和代謝紊亂引起心外膜脂肪組織聚集時(shí)，其分泌的促炎性脂肪細(xì)胞因子可通過共享微循環(huán)，增加鄰近心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激，導(dǎo)致心肌炎癥、微血管功能失調(diào)和底層心肌纖維化[11]，致使心臟舒張充盈異常。

2.3 心臟代謝功能異常

心肌的能量需求很高，但心肌ATP儲(chǔ)存能力相對(duì)較低。有理論認(rèn)為，心衰被認(rèn)為是由于心肌能量受損導(dǎo)致ATP生成減少而造成的一種代謝障礙[12]。隨著心衰病理狀態(tài)的進(jìn)展，最終會(huì)導(dǎo)致血清中游離脂肪酸水平升高，游離脂肪酸則以心肌內(nèi)甘油三酯的形式儲(chǔ)存。而研究表明甘油三酯的儲(chǔ)存與脂肪毒性和已確定的心衰惡化有關(guān)[13]。此外，骨骼肌線粒體含量及功能異常也可能參與了HFpEF患者的發(fā)病。

2.4 心肌細(xì)胞鈣處理異常

白介素-1是一種促炎性細(xì)胞因子，在HFpEF患者中上調(diào)并導(dǎo)致全身和心肌功能異常。針對(duì)HFpEF，白介素-1似乎會(huì)抑制L型鈣通道，下調(diào)磷蛋白活性，從而引起肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶2a轉(zhuǎn)錄的變化[14]，造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載，導(dǎo)致心臟收縮和電生理紊亂，從而增加左心室舒張壓和心肌耗氧量。此外，晚期內(nèi)向鈉通道的生理失活在衰竭的心肌細(xì)胞中被破壞，也會(huì)導(dǎo)致鈉觸發(fā)的鈣超載，出現(xiàn)心臟舒張功能受損和障礙。

3 藥物治療

3.1 靶向NO-cGMP-PKG信號(hào)通路調(diào)節(jié)心功能的藥物

3.1.1 硝酸鹽

在HFpEF信號(hào)級(jí)聯(lián)中，由于炎癥微血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞之間的旁分泌信號(hào)改變，心肌細(xì)胞缺乏NO和cGMP。因此，直接NO供體在HFpEF中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，因?yàn)樗鼈兛苫謴?fù)心肌的NO含量，同時(shí)糾正動(dòng)脈負(fù)荷的升高。但HFpEF患者不建議使用直接有機(jī)NO供體，例如有機(jī)硝酸鹽(硝酸異山梨酯)，在一項(xiàng)對(duì)110例HFpEF患者進(jìn)行的多中心試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)單硝酸異山梨酯治療會(huì)導(dǎo)致活動(dòng)水平降低[15]。無機(jī)亞硝酸鹽似乎可改善壓力下的心室功能，特別是通過降低肺毛細(xì)血管楔壓來改善心室功能，并且發(fā)生血壓急劇性下降的風(fēng)險(xiǎn)較有機(jī)硝酸鹽的風(fēng)險(xiǎn)小。然而，一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，吸入無機(jī)亞硝酸鹽治療未能提高HFpEF患者的運(yùn)動(dòng)能力、生活質(zhì)量、NYHA心功能分級(jí)和N末端腦鈉肽前體水平[16]。目前，正在進(jìn)行的KNO3CKOUT-HFpEF試驗(yàn)(研究口服活性硝酸鉀膠囊的效果)的結(jié)果尚需等待，因?yàn)樗赡懿煌谙惹暗难芯拷Y(jié)果。

3.1.2 維拉西胍

維拉西胍是一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)刺激劑，作為治療心衰的新藥，能增強(qiáng)NO-sGC-cGMP通路在心血管中的生理作用，并可影響和改善心肌細(xì)胞內(nèi)的代謝途徑，是目前的重點(diǎn)研究對(duì)象。在VICTORIA Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示，維拉西呱可顯著降低射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者心血管死亡或心衰住院復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于HFpEF患者，維拉西呱是否有效尚待證實(shí)[17]。

3.1.3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin ihibitor，ARNI)是一類作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和中性內(nèi)肽酶系統(tǒng)的新型心衰治療藥物。以沙庫(kù)巴曲纈沙坦為代表的ARNI是近年來治療HFpEF的革命性藥物，其可通過增加腦啡肽酶所降解的肽類水平(如利尿鈉肽)的生物利用度來增加cGMP的產(chǎn)生，使HFpEF患者的心肌細(xì)胞cGMP增加，從而改善心肌松弛，減輕心肌肥厚。2019年發(fā)表的PARAGON-HF研究采取隨機(jī)、雙盲和活性藥物對(duì)照試驗(yàn)，比較了沙庫(kù)巴曲纈沙坦與纈沙坦在主要終點(diǎn)(包括總心衰再住院和心源性死亡的復(fù)合終點(diǎn))和次要終點(diǎn)(NYHA心功能分級(jí)變化、腎功能惡化情況和堪薩斯城心肌病問卷評(píng)分)方面的差異。研究證實(shí)與纈沙坦相比，ARNI未能顯著降低主要復(fù)合終點(diǎn)事件。然而，亞組分析表明，ARNI對(duì)女性患者和LVEF等于或低于所有入選患者中位數(shù)(45%～57%)的患者有積極影響。有研究[18]表明ARNI能改善LVEF，從而使LVEF<50%的患者獲益最大。

3.2 靶向調(diào)節(jié)心外膜脂肪組織藥物與抗炎癥藥物

3.2.1 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT-2i)是一類口服降糖藥，因有排鈉和利尿作用，故能降壓和降低心臟前后負(fù)荷而對(duì)心臟產(chǎn)生有益作用。近期有研究[19]證實(shí)除上述機(jī)制和作用外，SGLT-2i不僅能減少心外膜脂肪的數(shù)量，還能改善其炎癥和有害脂肪因子的分泌，此外，還有改善心肌纖維化和心室舒張功能的作用。已有研究證實(shí)SGLT-2i能降低HFrEF的全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。而2021年ESC正式公布的EMPEROR-Preserved研究結(jié)果也提示恩格列凈降低了HFpEF患者的心血管死亡或心衰住院復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)；PRESERVED-HF試驗(yàn)結(jié)果顯示，達(dá)格列凈可改善HFpEF患者的癥狀和體力活動(dòng)限制(無論患者有無糖尿病)。

3.2.2 他汀類藥物

有研究[20]發(fā)現(xiàn)，高劑量他汀類藥物可減少心外膜脂肪組織的數(shù)量，并進(jìn)一步降低其原發(fā)性炎癥特征。在CORONA試驗(yàn)中，僅顯示了他汀類藥物對(duì)左心室重塑的改善作用，未改變HFpEF患者的主要結(jié)局，但后續(xù)對(duì)11項(xiàng)研究近18 000例患者進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃研究中，明確支持了使用他汀類藥物可改善HFpEF患者生存的假設(shè)[21]。另外有研究[22]顯示，他汀類藥物還可降低確診為HFpEF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并且可以預(yù)防心律失常，包括在HFpEF患者中有高發(fā)病率和高致死率的室性快速性心律失常和心房顫動(dòng)。

3.2.3 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑

研究表明醛固酮可促進(jìn)心外膜脂肪組織的積累并增強(qiáng)其促炎特性，所以鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可能對(duì)肥胖人群有重要的益處。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑如螺內(nèi)酯和依普利酮，可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制醛固酮和鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合，被證明能有效地降低心衰患者的總死亡率和住院率[23]。在TOPCAT試驗(yàn)中，螺內(nèi)酯雖不能降低HFpEF患者全因死亡和全因再住院的發(fā)生率，但減少了心衰住院的次要終點(diǎn)[24]，故目前主要通過控制高血容量以緩解臨床癥狀而被應(yīng)用于HFpEF患者的治療。

3.3 針對(duì)心臟代謝功能異常的藥物

脂肪酸β-氧化抑制劑(曲美他嗪)在改善心衰患者LVEF、降低NYHA心功能分級(jí)、降低住院率和腦鈉肽水平方面一直被證明是有效的[25]。許多研究還確定曲美他嗪能有效地降低心衰患者的全因死亡率[26]，但缺乏曲美他嗪對(duì)HFpEF患者亞群的研究。肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶-1抑制劑哌克昔林能提高HFrEF和HFpEF患者運(yùn)動(dòng)耐量及鍛煉的能力[27]，但對(duì)于HFpEF治療的臨床獲益還需更大的臨床樣本量來證實(shí)。2019年在ACC年會(huì)上發(fā)布的PANACHE隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，部分腺苷A1受體激動(dòng)劑二丙氨奈拉迪松能改善線粒體功能，增強(qiáng)肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶2a活性，優(yōu)化能量底物利用，逆轉(zhuǎn)心室重塑，并具有抗缺血的心臟保護(hù)作用，但其在HFpEF患者中的安全性、有效性和給藥劑量仍在驗(yàn)證中。

3.4 調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞鈣的藥物

雷諾嗪，一種選擇性的晚期內(nèi)向鈉電流抑制劑，通過抑制晚鈉電流而減少Na+在心肌細(xì)胞的蓄積，進(jìn)而通過Na+/Ca2+交換而增強(qiáng)Ca2+的排出，從而改善心肌細(xì)胞的舒張功能，使其成為HFpEF患者的一種可能療法。在RALI-DHF研究[28]中，予以HFpEF患者靜脈注射雷諾嗪，出現(xiàn)舒張末壓的降低。然而，在持續(xù)14 d的口服治療中并未出現(xiàn)舒張功能的持續(xù)改善，也未導(dǎo)致使N末端腦鈉肽前體水平的下降或負(fù)荷能力的改善，故有必要進(jìn)一步研究雷諾嗪在HFpEF患者中的作用。雷諾嗪可用于心絞痛患者的治療，因此可用于HFpEF和典型或非典型心絞痛患者的癥狀緩解試驗(yàn)。

3.5 其他

迄今為止，臨床試驗(yàn)在確定HFpEF患者的有效治療方法方面基本上未成功。因此，目前治療的目標(biāo)是通過控制液體潴留和管理危險(xiǎn)因素和共病來緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，減少心肌失代償。因此，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑和β受體阻滯劑、飲食和運(yùn)動(dòng)療法在HFpEF患者的治療中仍然很重要，盡管這些干預(yù)措施在大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中未被證明能降低死亡率。

4 小結(jié)

HFpEF是一種表現(xiàn)多樣的臨床綜合征，其病理生理機(jī)制復(fù)雜，臨床預(yù)后各異。迄今為止，尚無明確的治療方法改變其自然病程。本文回顧了HFpEF的幾種可能的發(fā)病機(jī)制及其基礎(chǔ)上的藥物治療，主要聚焦于各種因素引起的系統(tǒng)性微血管內(nèi)皮炎癥導(dǎo)致的NO-cGMP通路改變和心外膜脂肪組織聚集，以及心臟代謝功能異常和心肌細(xì)胞鈣處理異常引起的心臟功能紊亂。一些藥物雖然未能降低HFpEF相關(guān)的主要終點(diǎn)事件，但在次要結(jié)局方面顯示出有益的改變，給HFpEF目前的治療提供了一些依據(jù)。未來仍要深入了解HFpEF的其他分子機(jī)制，識(shí)別和研究特定HFpEF表型，以及使用新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，讓診斷和治療策略可以變得更有針對(duì)性。