甘油三酯葡萄糖乘積指數(shù)與糖尿病血管病變的研究進展

蔡薇 楊堰焯 劉昊凌

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江 哈爾濱 150001)

目前，流行病學報告顯示全球有5.37億人患有糖尿病，預計到2045年這一數(shù)字將增加到7.83億人[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)及其糖尿病血管并發(fā)癥給個人、社會和國家?guī)砹司薮蟮慕?jīng)濟負擔。早期有效地識別糖尿病可降低早期發(fā)病率，提高患者的生活質(zhì)量。最近研究表明血清甘油三酯葡萄糖乘積指數(shù)(triglyceride-glucose index，TyG指數(shù))是一種新型的胰島素抵抗(insulin resistance，IR)替代指標[2]，因其簡單、經(jīng)濟，可重復性高，在T2DM及其慢性并發(fā)癥研究中受到廣泛關注?，F(xiàn)將TyG指數(shù)在IR和T2DM的發(fā)病風險預測以及T2DM患者血管病變的研究進展進行闡述。

1 TyG指數(shù)與T2DM發(fā)病風險

既往研究[3]表明，IR和β細胞功能障礙是T2DM的病理生理學特征，并且在T2DM診斷前已存在多年。最近的一項研究[4]表明，在中國成年人中，IR與糖尿病發(fā)病風險的關系比β細胞功能障礙更密切。因此，早期檢測IR成為預防T2DM及并發(fā)癥的重要工具之一。葡萄糖鉗夾技術是測定胰島素敏感性的“金標準”[5]，因其復雜、昂貴，臨床中難以使用，繼而于1985年提出以空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)水平和胰島素濃度為變量的穩(wěn)態(tài)模型IR指數(shù)(HOMA-IR)來間接測量IR[6]，然而HOMA-IR的可重復性欠佳，并且缺乏測量空腹胰島素濃度的標準分析。TyG指數(shù)，用Ln[血清甘油三酯(TG)(mg/dL)×FPG(mg/dL)/2]計算所得，作為一種標準化和易獲得的IR指標，易于應用在T2DM發(fā)病風險與T2DM的診斷研究中。

1.1 TyG指數(shù)與IR

通過高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術的研究表明TyG指數(shù)與IR具有高度相關性。其中一項對墨西哥西部人群的研究[2]顯示：無論性別、肥胖或糖尿病等，TyG指數(shù)與鉗夾技術測定的葡萄糖代謝率(M)顯著相關。TyG指數(shù)診斷的最佳值為4.68，具有較高的敏感性(96.5%)和特異性(85.0%)，且TyG(-0.681)和HOMA-IR(-0.765)與M的相關系數(shù)相似，表明TyG指數(shù)可在大規(guī)模研究中識別IR或檢查糖尿病高危人群[2]。在巴西人群中，TyG指數(shù)在評估IR方面顯示出比HOMA-IR更好的表現(xiàn)[7]。此外，Rodríguez-Morán等[8]發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)也可用于識別青春期前和青春期兒童的IR。然而由于TG水平受種族和類固醇激素的影響，仍需進一步地評估不同人群中的TyG指數(shù)。另外一些研究[9]通過HOMA-IR來評估IR發(fā)現(xiàn)，當體重指數(shù)(body mass index，BMI)或腰圍(waist circumference，WC)與TyG指數(shù)聯(lián)合應用時曲線下面積顯著增加，其判別準確率高于TyG指數(shù)和其他IR代替指標，然而為了準確地評估IR與TyG-BMI和TyG-WC的相關性，需進一步通過葡萄糖鉗夾試驗進行驗證。

1.2 TyG指數(shù)與T2DM發(fā)病風險預測

一項韓國隊列研究[10]指出TyG指數(shù)預測T2DM的風險優(yōu)于HOMA-IR。在歐洲白人人群中，多變量分析顯示TyG指數(shù)增加一個標準差與T2DM風險增加54%相關。在相同的人群中，他們還發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)比FPG或TG在預測未來糖尿病方面更有用[11]，然而由于種族差異，TyG指數(shù)預測T2DM風險是否優(yōu)于FPG和餐后2 h血糖具有爭議性。在對伊朗人群的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PG和餐后2 h血糖比TyG指數(shù)、HOMA-IR和TG/高密度脂蛋白膽固醇能更可靠地預測T2DM[12]。盡管如此，一項TyG指數(shù)獨立預測T2DM風險的薈萃分析指出，無論社會人口學和代謝危險因素如何，TyG指數(shù)的增加都與T2DM的風險存在正相關且顯著相關，并提出TyG指數(shù)有可能成為識別T2DM風險的一種實用工具。然而，由于在總體危險比和相對危險度分析中表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性，還需更多的研究來證實這一結果[13]。此外，一項對中國人群的糖尿病前期預測研究[14]表明，TyG指數(shù)與FPG相比具有相似的預測價值，而且女性和肥胖者中有優(yōu)于FPG的趨勢，并且TyG指數(shù)是單純糖耐量受損的一個較好的預測因子，可早期識別單純糖耐量受損的高危人群。另外Zheng等[15]發(fā)現(xiàn)TyG-WC是預測糖尿病前期和糖尿病的最佳標志物。因此，TyG指數(shù)在預測糖尿病前期和T2DM發(fā)病風險時仍具有價值。

1.3 TyG指數(shù)與T2DM診斷

目前，口服葡萄糖耐量試驗是診斷糖尿病前期和糖尿病的金標準，美國糖尿病學會已通過標準化糖化血紅蛋白用于糖尿病前期和糖尿病的診斷。近期德國一項關于內(nèi)臟脂肪指數(shù)、脂質(zhì)蓄積指數(shù)和TyG指數(shù)來區(qū)分糖尿病前期和糖尿病的研究[16]中顯示，TyG指數(shù)分界值最穩(wěn)定，曲線下面積最大為0.762，表明TyG指數(shù)對糖尿病前期和糖尿病具有一定的鑒別能力。然而，TyG指數(shù)在T2DM診斷方面的價值未來需大量的研究去探討。

TyG指數(shù)作為葡萄糖與血脂的綜合體，其在T2DM發(fā)病風險中的作用可能與葡萄糖毒性和脂毒性有關。一方面，血液中TG的增加有助于抑制胰島素的活性、炎癥細胞因子的產(chǎn)生和肌肉的分解代謝，而胰島細胞中過量的TG會破壞β細胞功能[17]。另一方面，升高的葡萄糖濃度通過提高活性氧的水平對β細胞產(chǎn)生毒性作用[18]。這些機制已在一項干預研究[19]中得到證實，研究結果表明通過降低TG和FBG水平，改善了胰島素的分泌能力和IR的狀態(tài)。盡管提出了途徑，但還需更多的機制研究來揭示不同種族中TyG指數(shù)對糖尿病發(fā)生和發(fā)展的作用。

2 TyG指數(shù)與T2DM患者的大血管病變

動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是糖尿病患者致殘和致死的主要原因，也是造成糖尿病直接和間接成本的最大原因[20]。IR是導致ASCVD的主要潛在危險因素，可能的機制[21]有：(1)IR的基本分子病因，可通過抑制一氧化氮的產(chǎn)生(內(nèi)皮功能障礙)和刺激MAPK通路直接導致ASCVD的發(fā)展。此外，IR的炎癥和促凝血特性也可能導致動脈粥樣硬化的加速。(2)IR引起代償性高胰島素血癥，慢性高胰島素血癥會增加低密度脂蛋白膽固醇的合成、血管平滑肌細胞的生長和增殖、低密度脂蛋白膽固醇向動脈平滑肌細胞的運輸，以及激活與炎癥相關的基因。(3)IR與一系列心臟代謝異常之間的關聯(lián)，如血脂異常、高血糖、高血壓和肥胖等。雖然無證據(jù)表明TG直接發(fā)揮致ASCVD的作用，但富含TG的脂蛋白在內(nèi)皮下空間或內(nèi)皮表面脂解過程中釋放的游離脂肪酸可對內(nèi)皮細胞和單核細胞衍生的巨噬細胞產(chǎn)生促炎作用。此外，富含TG的脂蛋白代謝異常還可通過影響其他類型的脂蛋白導致動脈粥樣硬化[22]。有研究[22]表明，高TG血癥有利于形成小而致密的低密度脂蛋白，可能增加動脈粥樣硬化性，以及使小而密的高密度脂蛋白顆粒脂質(zhì)組和蛋白質(zhì)組受到干擾，導致血管保護功能減弱。而高血糖可直接或間接地與加速動脈粥樣硬化過程有關[23]。因而，TyG指數(shù)作為結合血糖與血脂的新型IR指標，在健康人群和T2DM患者的ASCVD研究中受到廣泛關注。

一項招募了4 319例韓國健康成年人的橫斷面研究[24]表明，與HOMA-IR相比，TyG指數(shù)與冠狀動脈鈣化的存在更獨立相關。此外，Irace等[25]發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)與頸動脈粥樣硬化的相關性比HOMA-IR更好。另一項TyG指數(shù)與ASCVD隊列研究的薈萃分析[26]顯示，在基線無ASCVD 的人群中，較高的 TyG 指數(shù)可能與較高的ASCVD、冠狀動脈疾病和卒中的發(fā)生率獨立相關。T2DM的ASCVD研究中TyG指數(shù)也有類似效果，Lee等[27]研究顯示TyG指數(shù)與T2DM無癥狀受試者的冠狀動脈狹窄相關，與有心血管危險因素的受試者顯著相關。另一項中國的研究[28]指出，TyG指數(shù)可預測T2DM患者初發(fā)穩(wěn)定性冠狀動脈疾病的不良心血管事件的預后。然而，比較FPG、糖化血紅蛋白和TyG指數(shù)對T2DM患者的ASCVD影響發(fā)現(xiàn)，盡管FPG和TyG指數(shù)都與心血管事件的發(fā)生率有關，但FPG對心血管事件的預測能力強于TyG指數(shù)[29]。因此，需進一步探討TyG指數(shù)對預測T2DM患者的ASCVD事件的價值。

3 TyG指數(shù)與T2DM患者的微血管病變

3.1 TyG指數(shù)與糖尿病腎病

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是終末期腎衰竭的最重要原因，增加了T2DM患者的心血管發(fā)病率和死亡率[30]。近期研究[31-32]發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與T2DM患者的DN獨立相關，是比HOMA2-IR更好地識別DN的標志物。一項針對T2DM患者中新診斷的DN(經(jīng)活檢證實)的研究[33]表明，TyG指數(shù)與DN之間存在非線性關系，TyG指數(shù)>9.07可能是識別DN高危個體的預后閾值。TyG指數(shù)和DN風險關聯(lián)的機制可能與TyG指數(shù)作為IR的標志物有關：(1)IR與腎小球毛細血管靜水壓升高相關，導致腎血管通透性增加，最終導致腎小球超濾[34]。(2)IR與DN聯(lián)系起來的其他機制可能是炎癥、氧化應激[35]、代謝性酸中毒[36]和脂毒增加[37]，從而導致微血管病變的發(fā)展。此外，一項中國普通人群的研究[38]顯示，TyG指數(shù)可作為優(yōu)化預防腎小球濾過率降低的風險指標，同時研究還表明控制血糖和血脂對于防止腎損害的發(fā)展和進展的重要性。因此，TyG指數(shù)有助于確定需進一步強化干預的腎損害高危人群。

3.2 TyG指數(shù)與糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病慢性微血管并發(fā)癥，據(jù)評估，糖尿病患者中有34.6%受DR影響，高血糖、血脂異常和高血壓是DR終點(增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病性黃斑水腫)的重要危險因素[39]。一項涉及13 473例參與者的研究[40]表明，TG水平與DR風險之間存在獨立的正相關。TyG指數(shù)在DR中的研究報道較少。一項橫斷面研究[32]顯示DR與較高的TyG指數(shù)(OR=1.453)相關，在第4個四分位數(shù)中，有無DR的比例有顯著差異。另外，一項關于omentin-1(一種新型脂肪因子)與DR的臨床試驗[41]發(fā)現(xiàn)，omentin-1是DR的最佳判別因子，TyG指數(shù)作為IR的標志物與omentin-1呈顯著負相關，與DR嚴重程度呈正相關，而HOMA-IR表現(xiàn)出較弱的相關性。由此可見，TyG指數(shù)可作為DR患者IR的篩選標志物。

4 展望

TyG指數(shù)作為一種IR替代指標，其簡單、經(jīng)濟和標準化，有利于在臨床工作中實施，有助于早期篩查T2DM及糖尿病血管病變的高危人群。然而考慮到TG水平受種族和類固醇激素的影響，TyG指數(shù)仍需在不同種族人群中進一步地研究。此外，隨著TyG指數(shù)聯(lián)合肥胖參數(shù)BMI或WC的應用，未來需大量研究來探討其可行性，以找到識別高危人群的最佳指標。