遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征的心房表型

楊豐菁 李翠蘭 劉文玲

(北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100044)

近20年來，對遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征(inherited primary arrhythmia syndrome，IPAS)患者中室性心律失常的研究有了長足進(jìn)展，包括臨床特征、遺傳學(xué)、細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)等方面。相反，對遺傳性離子通道病房性傳導(dǎo)異常的原因卻知之甚少，而原因不同可能導(dǎo)致不同類型的房性快速心律失常。以房性心律失常為表現(xiàn)的遺傳性離子通道病患者的診斷和治療管理仍然具有很大的挑戰(zhàn)性，迫切需要改進(jìn)[1]?，F(xiàn)綜述目前不同形式的IPAS患者心房電異常的相關(guān)知識(shí)，包括長QT綜合征(long QT syndrome，LQTS)、短QT綜合征(short QT syndrome，SQTS)、早期復(fù)極綜合征(early repolarization syndrome，ERS)、兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT)和Brugada綜合征(Brugada syndrome，BrS)。

1 IPAS患者房性心律失常的基質(zhì)

IPAS是一組由心臟離子通道編碼基因突變引起的異質(zhì)性疾病。這些遺傳疾病的患者無明顯心臟結(jié)構(gòu)異常，由于易發(fā)生危及生命的室性心律失常，心臟性猝死的風(fēng)險(xiǎn)較高。心房和心室的心肌細(xì)胞可能表達(dá)由相同突變基因編碼的蛋白質(zhì)，因此房性心律失常在IPAS患者中很常見。對普通人群心房顫動(dòng)(房顫)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)研究已獲得了一些科學(xué)證據(jù)，發(fā)現(xiàn)了許多單基因突變或罕見變異。盡管這些突變或罕見變異有助于理解房顫的病理生理學(xué)機(jī)制，但在解釋房顫的遺傳性方面價(jià)值有限。對房顫的全基因組關(guān)聯(lián)研究已確定了97個(gè)與房顫風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)的位點(diǎn)[2]，這些位點(diǎn)在IPAS中可能是致病基因的潛在信號(hào)，遺傳變異增加房性心律失常風(fēng)險(xiǎn)，但具體作用機(jī)制尚不清楚。

2 房性心律失常在IPAS患者中的發(fā)生率

普通人群中年輕人(年齡<50歲)的陣發(fā)性房顫患病率為0.1%，IPAS患者的房顫患病率明顯升高，從LQTS患者的2%到SQTS患者的30%(見表1)。陣發(fā)性房顫是迄今為止在這些患者中觀察到的最常見的房性心律失常，有時(shí)也是遺傳性心臟離子通道病的第一和唯一表現(xiàn)[3-5]。

表1 房性心律失常在IPAS患者中的發(fā)生率

3 各種離子通道病對心房電生理的影響

不同離子通道病對心房電生理的影響不同，包括對心房肌動(dòng)作電位、有效不應(yīng)期、心房內(nèi)傳導(dǎo)和竇房結(jié)功能的影響(見圖1)。因此，造成不同離子通道病的房性心律失常其特征不同(見表2)。

圖1 各種離子通道病對心房電生理的影響

表2 LQTS、SQTS和BrS患者的房性心律失常特征

4 各種IPAS患者的房性心律失常特點(diǎn)

4.1 LQTS患者

LQTS患者房性心律失常少見。目前至少已發(fā)現(xiàn)了17個(gè)LQTS易感基因[6]。3個(gè)基因(KCNQ1導(dǎo)致的LQT1、KCNH2導(dǎo)致的LQT2和SCN5A導(dǎo)致的LQT3)上的突變占到臨床確診LQTS的75%。經(jīng)遺傳學(xué)證實(shí)的LQTS合并房顫患者中，有63%的患者存在KCNQ1的功能缺失突變。LQTS患者在50歲之前發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群發(fā)生房顫風(fēng)險(xiǎn)的17倍(RR=17.5，CI2.2～139.6)[4]。

LQTS患者發(fā)生房性心律失常的機(jī)制：Kirchhof等[7]報(bào)道，在不同起搏周長下，LQTS患者復(fù)極化為50%～90%的心房動(dòng)作電位時(shí)程與對照組相比均延長，有效不應(yīng)期亦延長，提示LQTS患者由于心房動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期的延長可使心房電生理發(fā)生改變。這些改變很可能是由KCNQ1編碼的IKs功能障礙決定的，導(dǎo)致多形性房性心動(dòng)過速的易感性增強(qiáng)，但在體表心電圖上與房顫相似，如圖2。Kirchhof等[7]發(fā)現(xiàn)，多形性房性心動(dòng)過速在體表心電圖上表現(xiàn)為粗的房顫，有時(shí)P波軸出現(xiàn)周期性變化，單相動(dòng)作電位(monophasic action potential，MAP)形態(tài)碎裂在房顫時(shí)常見，多形性房性心動(dòng)過速時(shí)幾乎不存在，如圖2所示。

同樣，Satoh和Zipes[8]報(bào)道了用氯化銫(一種鉀通道阻滯劑)在犬在體心臟引起早期后去極化，從而研究多形性心房快速心律失常的作用。基于這些觀察，推測LQTS患者在室性和房性快速心律失常的發(fā)展過程中均存在類似的致心律失常機(jī)制。

4.2 SQTS患者的房性心律失常

已發(fā)現(xiàn)編碼心臟鉀通道的3個(gè)基因上的突變可通過功能獲得性機(jī)制引起SQTS[3個(gè)基因?yàn)镵CNH2 (SQT1)、KCNQ1(SQT2)和KCNJ2 (SQT3)]；相反，心臟電壓門控鈣通道(包括CACNA1C、CACNB2B和CACNA2D9)的突變是通過功能缺失機(jī)制導(dǎo)致SQTS，并與BrS表型重疊。房顫常見于SQTS患者，在所有病例中約有一半的SQTS患者房顫是首次臨床表現(xiàn)。SQTS患者房性和室性心律失常的潛在病理生理機(jī)制是由于鉀通道功能的增加而縮短了不應(yīng)期[9-10]。Villafae等[11]薈萃分析發(fā)現(xiàn)兒童孤立性房顫與SQTS相關(guān)。

注：圖A為12導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄。在導(dǎo)聯(lián)Ⅱ中，正P波用向下的箭頭表示，負(fù)P波用向上的箭頭表示。在這8 s的記錄中可觀察到P波的周期性扭轉(zhuǎn)。圖B為由額外刺激引起的多形性房性心動(dòng)過速。圖C左圖為1例36歲無器質(zhì)性心臟病的男性患者，單發(fā)持續(xù)性房顫后行體外轉(zhuǎn)復(fù)的右心房MAP記錄；圖C右圖為1例17歲女性患者局部觸發(fā)非持續(xù)性房顫發(fā)作，右心房MAP記錄。MAP記錄到碎裂波，心房周期長度<200 ms。

4.3 BrS患者的房性心律失常

4.3.1 BrS患者心律失常的可能基質(zhì)

BrS患者的心電圖表型是由于右心室流出道水平的外向復(fù)極電流增加，這是由鈉或鈣通道電流減少或向外鉀電流增加引起的。BrS的致心律失常的基質(zhì)可能不局限于心室水平。類似的心房改變可能是折返性心房快速心律失常的基質(zhì)，但尚未得到廣泛的研究。心房也存在瞬時(shí)外向電流，房顫事件是由聯(lián)律間期很短的心房期外收縮引起，說明類似室性心律失常的基質(zhì)可能也是BrS患者房顫的基質(zhì)。這些患者的房顫發(fā)作常以自主張力增高為先兆，而且大多數(shù)房顫發(fā)生在夜間迷走神經(jīng)興奮時(shí)，此時(shí)心房傳導(dǎo)速度降低，有效不應(yīng)期縮短，有利于房顫的發(fā)生。

4.3.2 BrS與房顫

伴有陣發(fā)性房顫的BrS患者表型較嚴(yán)重，疾病進(jìn)展較快，暈厥發(fā)作、自發(fā)性或誘發(fā)持續(xù)性室性心律失常以及自發(fā)性Brugada 1型心電圖發(fā)生率等均較高。陣發(fā)性房顫是BrS患者中最常見的室上性心律失常，約占20%[12]。發(fā)生房顫的BrS患者基因檢測陽性率更高，SCN5A突變與心房傳導(dǎo)時(shí)間延長和電生理檢查誘導(dǎo)房顫相關(guān)，而與疾病嚴(yán)重程度無關(guān)。

4.3.3 BrS伴房顫患者安裝植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的注意事項(xiàng)

安裝了植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的患者房顫的發(fā)生率較高，其中有20%的患者會(huì)因房顫伴快速心室反應(yīng)而經(jīng)歷不恰當(dāng)電擊[13]，適當(dāng)?shù)暮Y查和選擇最合適的器械類型(單腔、雙腔或皮下)，再加上仔細(xì)的程控，對于正確檢測快速房顫發(fā)作和減少不適當(dāng)電擊的發(fā)生率非常必要，不適當(dāng)電擊會(huì)顯著影響這些年輕患者的生活質(zhì)量。

4.3.4 BrS患者房顫的藥物治療

BrS患者陣發(fā)性房顫的藥物治療會(huì)受限，因?yàn)椴荒苁褂镁哂锈c通道阻斷特性的傳統(tǒng)抗心律失常藥，這可能會(huì)導(dǎo)致心律失常，且發(fā)展為危及生命的心律失常。禁用氟卡尼、阿義馬林、普魯卡因酰胺和普羅帕酮，因?yàn)樗鼈兣c室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。避免使用胺碘酮、普萘洛爾、維拉帕米和維納卡蘭，而索他洛爾、奎尼丁或其他β受體阻滯劑可能有用。然而，由于其副作用，年輕患者的耐受性不佳。

4.3.5 BrS患者房顫的消融治療

雖然肺靜脈隔離是目前治療陣發(fā)性房顫最廣泛的消融策略，但對于BrS患者的最佳有創(chuàng)性治療選擇仍存在爭議。BrS患者房顫的病理生理機(jī)制尚不清楚，肺靜脈觸發(fā)的作用也不清楚，此外，與年齡相仿的孤立性房顫患者相比，BrS患者房顫消融的長期效果相對較差。

4.3.6 BrS與房室結(jié)內(nèi)折返性心動(dòng)過速

除房顫外，BrS還可與其他形式的房性心律失常共存，包括房室結(jié)內(nèi)折返性心動(dòng)過速。27%的房室結(jié)內(nèi)折返性心動(dòng)過速患者存在隱匿性BrS心電圖[14]。在這些病例中，已知或懷疑導(dǎo)致鈉通道電流功能喪失的遺傳變異可能在房室結(jié)內(nèi)折返性心動(dòng)過速和BrS之間提供了一種機(jī)制聯(lián)系，并傾向于兩種表型均表達(dá)。

4.4 ERS與房性心律失常

目前尚無關(guān)于ERS患者房性心律失常的具體信息。Junttila等[15]報(bào)道，陣發(fā)性房顫發(fā)生在15%的中年和心電圖有下側(cè)壁早期復(fù)極改變的人群，心臟鉀通道基因編碼的功能增強(qiáng)(Kir6.1)與房顫易感性和早期復(fù)極增加有關(guān)，表明離子通道功能在心室和心房復(fù)極中都有作用。導(dǎo)致ERS患者心室電生理異常的病理生理機(jī)制仍有爭議，目前尚無具體的研究來評估這些患者的心房電生理異常。

4.5 CPVT與房性心律失常

房性心動(dòng)過速在CPVT患者中很少見，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的室上性心律失常僅在CPVT患者中偶有報(bào)道[2]，但無進(jìn)一步的具體數(shù)據(jù)。超過一半的CPVT病例是由雷諾丁受體常染色體顯性錯(cuò)義突變引起。雷諾丁受體是心肌興奮-收縮耦聯(lián)所必需的肌質(zhì)網(wǎng)上主要的Ca2+釋放通道。在CPVT小鼠模型中，已顯示雷諾丁受體介導(dǎo)的心房肌細(xì)胞舒張期肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+泄漏與房顫有關(guān)[16]。此外，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究一致認(rèn)為，蛋白激酶A和鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ磷酸化雷諾丁受體可增強(qiáng)肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+泄漏，這與CPVT的異位活性和對心律失常的易感性有關(guān)。

5 心房電活動(dòng)的評估

P波時(shí)程和離散度可從體表心電圖中獲得。這些指標(biāo)的延長反映了心房去極化的不均勻性，由心房壓力升高、局部缺血或代謝應(yīng)激等所致。反過來，又促進(jìn)了心房重構(gòu)，為房顫的發(fā)生提供了基質(zhì)。P波指數(shù)已被用于檢測心臟病和非心臟病患者的心房狀態(tài)，P波指數(shù)的延長與高血壓、肥胖和糖尿病相關(guān)，這些均為房顫的危險(xiǎn)因素。同樣，P波延長和離散度與陣發(fā)性房顫患者的房顫復(fù)發(fā)有關(guān)[17]。

基線心電圖可能反映由于心房電解剖基質(zhì)不良重塑而導(dǎo)致的亞臨床結(jié)構(gòu)性心房異常。體表心電圖的P波代表心房去極化，其時(shí)程可能是可靠的心房傳導(dǎo)時(shí)間。以往的研究表明，異常的P波軸和長P波時(shí)程與房顫的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。此外，提出了P波指數(shù)，包括時(shí)程、面積和振幅，以量化心電圖上的心房電特性，但它們在預(yù)測房顫發(fā)生方面的價(jià)值有限[18]。

BrS患者的基線心電圖反映了心房電異常，這是由于心房離子通道病的存在，而獨(dú)立于先前房顫的發(fā)作。與健康對照組相比，BrS患者的P波時(shí)程更長，這種異?？赡芘cKusano等[12]報(bào)道的心房動(dòng)作電位延長和心房內(nèi)傳導(dǎo)時(shí)間延長有關(guān)。研究人員未發(fā)現(xiàn)心電圖1型BrS患者與2型、3型BrS患者心房內(nèi)傳導(dǎo)時(shí)間、P波時(shí)程以及心房有效不應(yīng)期等電生理參數(shù)存在顯著差異。

最近發(fā)現(xiàn)，在無房顫病史的BrS患者中有一種隱匿的異常心房表型的存在。無房顫病史的BrS患者存在明顯的心房電異常，與陣發(fā)性房顫患者相比，這種異常更為明顯。此外，即使無明顯的室性表型、癥狀或SCN5A基因突變，也能檢測到異常P波參數(shù)，提示存在恒定的異常心房表型，存在房室表型錯(cuò)配。心房的正常動(dòng)作電位與心室的離子通道電流不同，其決定靜息膜電位(動(dòng)作電位的第1期和第3期)。

實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，鈉電流在心房和心外膜心室肌細(xì)胞之間存在異質(zhì)性。事實(shí)上，與心室肌細(xì)胞相比，心房肌細(xì)胞的鈉電流密度要大得多，激活和失活的時(shí)間在心房肌細(xì)胞中更快。這些心房和心室鈉通道之間的結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)差異可能在遺傳性鈉通道病患者中被放大，并可能解釋BrS患者中存在的持續(xù)異常的心房表型。高密度心房心內(nèi)膜標(biāo)測可能是評估BrS和房性心律失常患者心房電異常的有用工具。

6 未來展望

在心房水平上了解遺傳性原發(fā)性電紊亂的建模方法和心臟離子通道病患者心房動(dòng)作電位三維分布的詳細(xì)信息非常重要。高分辨率心電和標(biāo)測系統(tǒng)可提供對IPAS患者心房病變的全面了解。心臟模型可能會(huì)豐富對這些患者房性心律失常發(fā)生的病理生理機(jī)制的理解。在過去的十年中，特別關(guān)注于心房選擇性藥物的開發(fā)，以預(yù)防房顫和避免致室性心律失常作用。雖然有心房選擇性鈉通道阻滯劑，如雷諾嗪，可能對一般人群的房顫治療有用，但這些藥物可能誘發(fā)某些離子通道病。

綜上所述，遺傳性離子通道病的致心律失?；|(zhì)并不局限于心室水平，類似的異常也會(huì)影響心房電生理特性，為心房快速心律失常的發(fā)生提供基礎(chǔ)。深入了解離子通道病患者房性心律失常的發(fā)病機(jī)制，對診斷和治療具有重要的臨床意義，有助于更好地理解其病理生理機(jī)制，并對患者進(jìn)行更恰當(dāng)?shù)膫€(gè)體化治療。