經(jīng)英夫利西單抗治療后轉(zhuǎn)化為阿達木單抗治療克羅恩病1例

莊逸瀚，羅夢馨，王和禮，林伊婷，黃澤羽，周思思，俞 晶

（1．汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 汕頭 515041；2．汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科，廣東 汕頭 515041）

1 病例資料

患者女性，32歲，因“反復(fù)腹痛腹瀉2年，伴肛周腫痛流膿1個月”于2017年3月21日初次入院?；颊咦?015年始間斷性出現(xiàn)腹瀉、排黏液便，未排血便，曾至外院就診，腸鏡提示回腸末段慢性炎癥，升結(jié)腸、橫結(jié)腸黏膜可見裂隙狀潰瘍；送檢病理結(jié)果符合克羅恩?。–rohn's disease，CD）。外院予柳氮磺吡啶聯(lián)用糖皮質(zhì)激素治療，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院后予“硫唑嘌呤25 mg/d”維持治療，癥狀時有反復(fù)。

入院查體：全腹輕壓痛，無反跳痛，余未見陽性體征；既往史、家族史、個人史無特殊。實驗室檢查結(jié)果（2017年3月22日）：糞隱血（+），糞便白細(xì)胞3～4個/HP，C反應(yīng)蛋白13.90 mg/L，乙肝表面抗原陽性，乙肝病毒DNA＜100 IU/mL，余實驗室檢查結(jié)果未見異常。胃鏡（2017年3月24日）：慢性淺表性胃竇炎。腸鏡（2017年3月24日）：回腸末端、降結(jié)腸及乙狀結(jié)腸可見散在斑片狀充血水腫及糜爛，局部可見息肉樣增生；回盲部、盲腸、升結(jié)腸和右半橫結(jié)腸黏膜粗糙，呈“鋪路石”樣改變，可見縱行潰瘍（圖1）。病理（2017年3月25日）：回腸末端、回盲瓣、升結(jié)腸及乙狀結(jié)腸黏膜充血、水腫、伴大量急慢性炎癥細(xì)胞浸潤，可見上皮樣肉芽腫（圖2），符合克羅恩病。計算機斷層掃描腸造影（computerized tomographic enterography，CTE）（2017年 3月 23日）：回腸末端-回盲部-升結(jié)腸-橫結(jié)腸腸壁不規(guī)則增厚（圖3）。磁共振腸造影（magnetic resonance imaging enterography，MRE）（2017年3月25日）：肛管見2條管狀影，向上經(jīng)括約肌間隙走行，分別達肛管腔截石位2點鐘、5點鐘處，其外口均開于左側(cè)臀縫區(qū)皮膚截石位約2點鐘、5點鐘處，考慮肛瘺（括約肌間型）（圖4）。

圖1 患者腸鏡檢查圖（2017年3月24日）

圖2 患者病理結(jié)果圖

圖3 患者CTE結(jié)果圖

圖4 患者肛周MRE圖

診斷與治療：患者主訴為腹痛腹瀉，合并肛瘺，在排除腸結(jié)核、白塞病等其他疾病后，結(jié)合內(nèi)鏡、病理及影像學(xué)資料，診斷為：（1）克羅恩?。ˋ2，L3，B1p，輕度活動期），克羅恩病活動指數(shù)為170.9分；（2）乙肝病毒攜帶者?；颊哂?017年4月8日、2017年4月20日、2017年5月18日、2017年7月22日、2017年9月21日、2017年11月28日分別接受英夫利西單抗300 mg治療。2017年7月19日復(fù)查CTE：回腸末端-回盲部-升結(jié)腸-橫結(jié)腸腸壁不規(guī)則增厚較前減輕。2017年7月20日復(fù)查MRE：原截石位2點鐘處瘺管下部分管腔較前變小，上部分管腔仍可見，管腔內(nèi)積液較前吸收減少；原截石位5點鐘處瘺管現(xiàn)已閉合，管腔內(nèi)積液及周圍滲出基本吸收。2017年7月21日復(fù)查腸鏡：回盲瓣、盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸及降結(jié)腸黏膜可見多發(fā)息肉增生樣改變，局部可見白色瘢痕及斑片狀充血，未見糜爛及潰瘍?；颊呓?jīng)過6次英夫利西單抗的治療，達到了內(nèi)鏡下黏膜愈合的良好療效，影像學(xué)亦提示腸壁水腫增厚較前減輕，肛瘺情況好轉(zhuǎn)?；颊咭騻€人經(jīng)濟原因終止了英夫利西單抗的治療，僅以不完全腸內(nèi)營養(yǎng)及硫唑嘌呤25 mg/d維持治療。

2018年6月13日患者因“排水樣便1個月”入院。實驗室檢查艱難梭菌谷氨酸脫氫酶陽性，艱難梭菌毒素A+B（實時熒光PCR）陰性，患者住院期間（2018年6月19日至6月21日）予萬古霉素（0.125 g，1次/6 h）口服治療，經(jīng)治療，患者排水樣便癥狀迅速緩解。出院后繼續(xù)予口服萬古霉素至療程足夠（14 d）。此次出院后，患者又接受了5次英夫利西單抗治療，后再次因經(jīng)濟因素中斷了生物制劑的治療。

2021年5月21日患者因“反復(fù)腹瀉6年余，腹痛6 d”入院。腸鏡（2021年5月21日）：回腸末端可見散在小潰瘍；盲腸、升結(jié)腸、降結(jié)腸黏膜可見多發(fā)息肉樣增生改變，另可見多發(fā)潰瘍形成，病變以升結(jié)腸最重，橫結(jié)腸未見潰瘍及糜爛。病理（2021年5月22日）：回腸、升結(jié)腸黏膜上皮缺失伴炎性肉芽組織增生；局灶隱窩延長擴張，黏膜大量急、慢性炎癥性細(xì)胞浸潤，隱窩炎形成；可見小灶上皮樣肉芽腫。此次入院患者克羅恩病病情反復(fù)并加重，就患者后續(xù)的診治方案，我們再次與患者商討，綜合經(jīng)濟情況及使用便捷性，最終為患者選用了阿達木單抗?；颊哂?021年5月25日（160 mg）、2021年6月8日（80 mg）、2021年6月22日（40 mg）、2021年7月6日（40 mg）、2021年7月20日（40 mg）、2021年8月3日（40 mg）分別接受了6次阿達木單抗的治療。

患者在使用了6次阿達木單抗后，復(fù)查腸鏡提示黏膜基本愈合，僅遺留部分腸段的息肉增生樣病變（圖5）；影像學(xué)所示腸壁水腫及肛瘺亦有緩解。現(xiàn)患者繼續(xù)于家中每2周皮下注射阿達木單抗40 mg。

圖5 患者腸鏡檢查圖（2021年8月19日）

2 討論

CD是一種慢性非特異性腸道疾病，病因尚未明確，可能與遺傳、免疫、環(huán)境以及精神心理因素等相關(guān)[1]。CD的治療應(yīng)根據(jù)疾病活動嚴(yán)重程度及對治療的反應(yīng)做出選擇：輕度活動期CD治療原則是控制癥狀；中重度活動期CD最常用的治療藥物是糖皮質(zhì)激素，激素?zé)o效或依賴時加用免疫抑制劑；抗TNF-α單克隆抗體用于激素和上述免疫抑制劑治療無效者或激素依賴者或不能耐受上述藥物治療者。

英夫利西單抗（infliximab，IFX）是純化的重組DNA衍生的嵌合人-小鼠IgG單克隆抗TNF-α抗體，其分子含75%人序列和25%鼠序列，是首個應(yīng)用于克羅恩病治療的生物制劑。IFX通過特異性結(jié)合可溶性和跨膜的TNF，阻斷其與受體結(jié)合，阻止促炎細(xì)胞因子釋放，最終發(fā)揮抗炎作用[2]。目前推薦第0、2、6周以IFX 5 mg/kg靜脈輸注誘導(dǎo)緩解，以后每隔8周以相同劑量維持緩解，根據(jù)療效和藥物濃度監(jiān)測調(diào)整使用間期和劑量[3]。多個大型臨床試驗已證實英夫利西單抗對CD的緩解率可達36%～88%[4]。

阿達木單抗（adalimumab，ADA）是一種重組全人源化抗TNF-α單克隆IgG抗體，作用機制與IFX相似，但因ADA是完全人源性抗IgG抗體，免疫原性較低，即使是對于IFX抵抗或不耐受的患者，亦顯示出良好的療效和安全性。目前推薦方法為首次皮下注射負(fù)荷量160 mg，第2周予80 mg進行誘導(dǎo)治療，后每2周予40 mg維持治療，首次內(nèi)鏡復(fù)查不建議早于首次給藥后第12周[3]。多個大型臨床試驗均證實了ADA在CD誘導(dǎo)及維持緩解治療中的良好療效[5-7]。ADA總體安全性良好，常見不良反應(yīng)是感染、注射部位反應(yīng)、頭痛和骨骼肌肉疼痛[3]。ADA有效穩(wěn)態(tài)谷濃度為4～8 mg/L，本病例患者共進行4次藥物濃度檢測，均在有效范圍內(nèi)，監(jiān)測最低濃度14.4 mg/L，最高濃度＞35 mg/L。

本例CD患者先前使用過IFX，未出現(xiàn)失應(yīng)答，但因價格因素中斷了治療。后結(jié)合經(jīng)濟因素及使用便捷性考慮，為患者改用了ADA，監(jiān)測血藥濃度全程處于有效范圍，并取得了臨床癥狀緩解、內(nèi)鏡黏膜下愈合的良好療效，為我們使用ADA治療CD樹立了信心。另國內(nèi)外已有不少研究表明，對IFX治療失敗的CD患者，仍能從ADA的治療中獲益[8-9]。ADA單抗全程為皮下注射治療，使用方便，在新冠疫情的世界背景下，能有效降低住院率，減少交叉感染的風(fēng)險，應(yīng)用前景廣闊。

關(guān)于ADA是否聯(lián)用免疫抑制劑，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組建議：目前尚無充分證據(jù)支持ADA與嘌呤類藥物聯(lián)合治療可以提高療效，但對于重度活動、病變廣泛、既往使用過TNF單克隆抗體者，仍建議聯(lián)合免疫抑制劑治療[3]。本病例中患者既往使用過IFX，且病變累及回腸末端及全結(jié)腸，故改用ADA后繼續(xù)聯(lián)用免疫抑制劑。

使用生物制劑前需行活動性感染篩查，需特別注意結(jié)核及乙肝病毒感染。ECCO指南建議：炎癥性腸病合并乙型肝炎表面抗原陽性患者，無論接受傳統(tǒng)或生物制劑治療，均需接受抗乙肝病毒治療[10]。本例患者為乙肝病毒攜帶者，在針對原發(fā)病治療同時，我們?nèi)逃瓒魈婵f抗乙肝病毒治療，患者全程乙肝病毒DNA＜100 IU/mL，無病毒激活。

該患者病程中出現(xiàn)疑似艱難梭菌感染的癥狀，艱難梭菌毒素檢測為陰性，但考慮到毒素檢測靈敏度較低，易漏診。結(jié)合癥狀，我們臨床診斷患者合并艱難梭菌感染，按照艱難梭菌感染的標(biāo)準(zhǔn)予以治療，患者排水樣便的癥狀在使用萬古霉素后得到明顯緩解。CD合并艱難梭菌感染，病情重，預(yù)后差，多項臨床研究結(jié)果提示炎癥性腸病是艱難梭菌感染的獨立危險因素之一[11-12]。對于臨床上疑似艱難梭菌感染的CD病例，應(yīng)靈活積極處理，以免耽誤患者病情。