兒童癲癇撤藥的研究進(jìn)展

周曉華，林廣裕

（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兒童醫(yī)院癲癇中心，廣東 汕頭 515041）

癲癇是世界衛(wèi)生組織重點關(guān)注的五大精神神經(jīng)疾病之一。流行病學(xué)資料顯示，全球大約有5 000萬癲癇患者，而我國癲癇患者已超過1 000萬，其中大部分起病于兒童時期[1]。雖然癲癇的治療方法近十余年來已取得了長足的進(jìn)步，如神經(jīng)調(diào)控、外科手術(shù)、生酮飲食、基因治療等，但對于絕大部分患者來說，藥物治療依然是癲癇患者的首選。大約有2/3新診斷的癲癇患者經(jīng)規(guī)范化抗癲癇藥（antiepileptic drugs，AEDs）治療后病情能夠被有效控制，保持長期無發(fā)作[2]。然而長程服用AEDs不僅會引起患者軀體的不良反應(yīng)，還可加重患者社會心理和經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)[3-5]，尤其是影響兒童的生長、發(fā)育、學(xué)業(yè)。因此，對于已取得長期無發(fā)作的癲癇患兒來說，何時可以撤藥，如何盡最大可能減少AEDs撤藥后癲癇的復(fù)發(fā)，一直是每個癲癇?？漆t(yī)生所關(guān)注的重要問題。

1 兒童癲癇撤藥后癲癇復(fù)發(fā)的研究現(xiàn)狀

一般而言，癲癇患兒經(jīng)規(guī)范化的AEDs治療，維持單藥治療2年以上無發(fā)作，大部分可考慮逐漸撤停AEDs。但撤藥后癲癇復(fù)發(fā)的發(fā)生率較高，不同報道5年累積復(fù)發(fā)率介于10%～60%之間，其中有研究認(rèn)為癲癇復(fù)發(fā)與AEDs撤藥相關(guān)者為44.7%[6]。雖然較早的研究報道患兒撤藥后的累積復(fù)發(fā)可能性在第一年為66%～96%、第二年為61%～91%[7-8]，但大多數(shù)研究結(jié)果顯示，停用AEDs治療后，約有1/3的患者出現(xiàn)癲癇復(fù)發(fā)[9-10]。一項包含近10 000名不同特征的癲癇患兒的研究結(jié)果表明，撤藥后癲癇的累計復(fù)發(fā)率接近35%[11]。而長程服藥狀態(tài)下一旦撤藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，都會給患兒和家長對于治愈疾病的信心造成極大的打擊。從傳統(tǒng)意義上講，就應(yīng)理解為抗癲癇治療失敗！所以，對于絕大多數(shù)患者，一般均會再次啟用AEDs。然而，最近國內(nèi)有研究者報道，首次撤藥后復(fù)發(fā)的癲癇患者，有2/3的患者即使不再次應(yīng)用AEDs，也不會發(fā)生二次復(fù)發(fā)[12]。該研究收集了56例撤藥后復(fù)發(fā)的癲癇患者，其中立即重新啟用AEDs 40例，出現(xiàn)二次復(fù)發(fā)12例（30.0%），而未重新啟用AEDs 16例，出現(xiàn)二次復(fù)發(fā)9例（56.3%），兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，癲癇長期無發(fā)作何時可以撤藥；撤藥后一旦出現(xiàn)癲癇復(fù)發(fā)，是否需要立即重新啟用AEDs？以上問題均需要從撤藥后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素進(jìn)行綜合考慮。

2 長期無發(fā)作癲癇患兒撤藥后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素

2.1 發(fā)病年齡

癲癇初發(fā)年齡是癲癇患兒撤藥后復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因素。Lamberink等[2]與Andersson等[13]的研究表明，新生兒、青少年、中年至老年的癲癇患者，撤藥后癲癇的復(fù)發(fā)率呈“U”型曲線，即從新生兒期開始，癲癇發(fā)生的年齡越小，經(jīng)治療后癲癇控制而撤藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險越大，以后將逐漸降低，至3～4歲時降至最低點，但對于起病于10歲以后的癲癇患兒，治療后撤藥的復(fù)發(fā)率又逐漸升高，尤其是老年患者經(jīng)治療穩(wěn)定而撤藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險又再次達(dá)到高峰。

2.2 癲癇病因

既往的研究結(jié)果已明確顯示，凡存在有明顯結(jié)構(gòu)性損害的癲癇，如先天性腦發(fā)育異常、有明顯的其他器質(zhì)性神經(jīng)損害、腦腫瘤、腦外傷以及某些特殊感染如梅毒、艾滋病等，撤藥后癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險顯著高于遺傳性或原因不明確的癲癇。而部分遺傳性或原因不明確的“良性癲癇”在治療達(dá)到長期緩解后撤藥的復(fù)發(fā)率明顯降低[2]。

2.3 癲癇的發(fā)作類型

不同的癲癇發(fā)作類型預(yù)示著不同病因及復(fù)雜程度，所以不同類型的癲癇撤藥后復(fù)發(fā)率有顯著差異。例如，大多數(shù)局灶性發(fā)作癲癇撤藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險大于全面性發(fā)作癲癇；有多種發(fā)作類型的癲癇撤藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險大于單一類型的癲癇；而全面性發(fā)作中的不同亞型，撤藥后癲癇再發(fā)的風(fēng)險也不盡相同，如失神發(fā)作撤藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險最低，而全面性強(qiáng)直-陣攣及肌陣攣發(fā)作癲癇撤藥后癲癇再發(fā)的風(fēng)險則顯著偏高[14-15]。

2.4 癲癇綜合征

不同的兒童癲癇綜合征，其撤藥后復(fù)發(fā)的差異很大。發(fā)病于兒童期的多種特發(fā)性癲癇如良性家族性嬰兒驚厥、良性嬰兒驚厥（非家族性）、兒童失神癲癇、伴中央顳區(qū)棘波良性癲癇等，撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險較低；而大多數(shù)的癲癇性腦病如West綜合征、Lennox-Gastaut綜合征、Dravet綜合征、偏側(cè)驚厥、偏癱-癲癇綜合征、少年失神癲癇、少年肌陣攣癲癇、僅有全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作癲癇等，絕大部分撤藥后復(fù)發(fā)率較高，其中甚至有不少需要終身服藥[17]。雖然隨著AEDs新藥不斷成功上市，尤其是第三代AEDs的問世以及針對新治療靶點的藥物如雷帕霉素的應(yīng)用，部分難治性癲癇得到了良好的控制，但由于臨床應(yīng)用時間尚短，其長期的療效，包括撤藥后的復(fù)發(fā)率有待進(jìn)一步論證[1,17]。

2.5 撤藥前AEDs的治療情況

大量的研究結(jié)果均顯示，如果癲癇患者的病情在應(yīng)用AEDs后獲得較好緩解，那么其撤藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險會明顯降低[18]；而癲癇獲得控制后的時間越長，其撤藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險也將越低[16]。尤其對于那些使用單藥就獲得良好控制的癲癇，一旦撤藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險會顯著低于需用2種及以上AEDs才能控制者[19]。徐壽成等[12]的研究也表明，撤藥前多藥聯(lián)合治療是患者二次復(fù)發(fā)的獨立危險因素。Kalita等[20]在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，若患兒在治療前存在頻繁發(fā)作、神經(jīng)功能障礙以及腦電圖異常之類的情況，基本需要使用多種AEDs以控制其發(fā)作。Ohta等[21]研究提出，在臨床達(dá)到控制前用藥的種類≥2種，則在撤藥后的復(fù)發(fā)率為27.8%；單藥就能控制的，則撤藥后的復(fù)發(fā)率僅為4.7%。通過對308例癲癇患兒的跟蹤研究，Incecik等[22]得出病情緩解前AEDs的種類與復(fù)發(fā)存在相關(guān)性的原因可能與其多藥才能控制的癲癇病情的嚴(yán)重程度和發(fā)作類型的復(fù)雜程度有關(guān)。

以上各種關(guān)于撤藥后復(fù)發(fā)的相關(guān)危險因素，都是本來存在的客觀因素，我們只能根據(jù)既往的研究結(jié)果及經(jīng)驗來預(yù)測撤藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險從而決策何時撤藥。而撤藥前患者腦電圖的情況也是影響癲癇撤藥后復(fù)發(fā)的一個非常重要的因素，因此根據(jù)腦電圖在撤藥前的情況來預(yù)測撤藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險，從而決策患兒是否可以撤藥，在臨床上具有重要的指導(dǎo)意義。

3 長程腦電圖監(jiān)測在兒童癲癇撤藥中的應(yīng)用

除了以上5大因素作為兒童癲癇撤藥后癲癇復(fù)發(fā)的相關(guān)危險因素外，研究表明，撤藥前的腦電圖情況對于撤藥后癲癇復(fù)發(fā)預(yù)測具有重要的指導(dǎo)意義[13]。Lamberink等[11]對10項相關(guān)的撤藥后復(fù)發(fā)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了薈萃分析，在1 769例撤藥患者中，有812例發(fā)生撤藥后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率達(dá)46%，多因素分析發(fā)現(xiàn)撤藥前的腦電圖異常是撤藥后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。因此，對于獲得長期控制的患兒，如果撤藥前仍存在明顯的腦電圖異常，建議暫緩撤藥。

除了撤藥前腦電圖異常是撤藥后癲癇復(fù)發(fā)的危險因素外，還應(yīng)注意撤藥后腦電圖的變化。較早前已有作者報道，對425例2年以上無發(fā)作的兒童進(jìn)行了平均長達(dá)8年的隨訪，發(fā)現(xiàn)撤藥后腦電圖出現(xiàn)惡化者，其復(fù)發(fā)率為30.3%，而腦電圖保持穩(wěn)定者，復(fù)發(fā)率僅為8.4%[15]。腦電圖惡化的定義一般指撤藥后出現(xiàn)新的癲癇樣放電或原有的癲癇樣放電較前增多，或出現(xiàn)新的異常波型[16-17]。因此，對于撤藥后重新出現(xiàn)腦電圖異?；蚰X電圖惡化者，也建議重新啟用AEDs。

另外，異常腦電圖的起源與撤藥后復(fù)發(fā)也有一定相關(guān)性。研究報道，出現(xiàn)于局灶性頂、顳、額、枕區(qū)者以及多灶性癲癇樣放電者，其撤藥后癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險性高于顳中央的癲癇樣放電[20]。但對于不同部位癲癇樣放電的患兒，應(yīng)該如何決策開始撤藥時間，目前尚無明確的推薦意見。

綜上所述，兒童癲癇經(jīng)正確AEDs治療，約2/3患兒可達(dá)到控制無發(fā)作2年以上，大部分患兒可考慮撤藥。但既往研究顯示撤藥后有較高的癲癇復(fù)發(fā)率。影響撤藥后復(fù)發(fā)的因素除了癲癇的發(fā)病年齡、病因、發(fā)作類型、癲癇綜合征以及AEDs治療效果等本身固有的客觀因素外，撤藥前異常腦電圖表現(xiàn)是其獨立危險因素[2，6]。近年來長程腦電圖的應(yīng)用，使原本符合撤藥指征前患兒的異常腦電圖檢出率較常規(guī)腦電圖有顯著提高。鑒于第二代、第三代AEDs具有更好的藥代動力學(xué)、更小的藥物不良反應(yīng)等優(yōu)點[1]，充分應(yīng)用長程腦電圖檢測手段，能更多地檢出異常腦電圖，而對于存在明顯腦電圖異常者，應(yīng)與患兒及家長充分溝通，適當(dāng)延長AEDs療程，更好地把握兒童癲癇的撤藥時機(jī)，以期更大限度地降低兒童癲癇撤藥后的復(fù)發(fā)率。