胸腔鏡肺段切除術(shù)聯(lián)合口服埃克替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的效果分析

梁忠誠(chéng)，陳建成（通信作者），楊平華，楊光平

（廣東省江門市新會(huì)區(qū)人民醫(yī)院心胸外科 廣東 江門 529100）

人們的生活環(huán)境與生活習(xí)慣在社會(huì)經(jīng)濟(jì)的進(jìn)步下大幅度變化，同時(shí)環(huán)境污染愈發(fā)嚴(yán)重，從而升高了肺癌的發(fā)病概率。肺癌在臨床上非常常見，是我國(guó)發(fā)病概率最高的惡性腫瘤，病理機(jī)制復(fù)雜，且發(fā)病歷程變化多端，嚴(yán)重威脅了民眾的身體健康與生命安全。小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌統(tǒng)稱為肺癌，其中占比高達(dá)70%～80%的是非小細(xì)胞肺癌。該疾病患者早期的癥狀無(wú)顯著性，不被重視，大部分病例一旦確診已處于中晚期，所以延誤了最佳的診治時(shí)機(jī)，限制了診治效果的確保。針對(duì)非小細(xì)胞肺癌晚期患者，臨床廣泛采取根治手術(shù)診治，以此延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間?，F(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)水平的發(fā)展推動(dòng)了腫瘤分子生物學(xué)以及腫瘤驅(qū)動(dòng)研究的深化，已經(jīng)充分利用分子靶向藥物診治晚期非小細(xì)胞癌。腫瘤可被放療局部有效控制，以此對(duì)局部腫瘤的生長(zhǎng)與侵襲造成破壞，從而延長(zhǎng)患者壽命，控制疾病發(fā)展，讓患者有更高的生活質(zhì)量。相關(guān)研究可知，針對(duì)晚期肺癌的診治，胸部放療聯(lián)合同步診治可有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生概率，保證患者的生存結(jié)果[1]。傳統(tǒng)的開胸手術(shù)弊端在于較大的手術(shù)創(chuàng)傷，術(shù)中出血量大，并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高，術(shù)后易感染，加之惡性腫瘤患者受疾病的損耗，機(jī)體素質(zhì)較差，侵入式手術(shù)對(duì)患者而言是嚴(yán)重的二次傷害，對(duì)患者的術(shù)后恢復(fù)不利。社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展與醫(yī)學(xué)微創(chuàng)技術(shù)的改進(jìn)，讓胸腔鏡在肺癌的臨床診治中被廣泛應(yīng)用。胸腔鏡微創(chuàng)診治的優(yōu)勢(shì)在于出血少、創(chuàng)傷小、恢復(fù)較快，同時(shí)術(shù)后的感染與并發(fā)癥情況比較容易控制，對(duì)患者術(shù)后的恢復(fù)非常有幫助。?？颂婺釋儆诒砥どL(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑的一種，可抑制腫瘤生長(zhǎng)，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展下的全新抗腫瘤藥物，近幾年臨床應(yīng)用比較廣泛[2]。文章比較分析不同手術(shù)方式患者診治后腫瘤的控制情況以及患者手術(shù)前與手術(shù)后的生存質(zhì)量，同時(shí)分析兩組患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞ctDNA 與細(xì)胞角蛋白21-1 的水平變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019 年12 月—2020 年12 月收治100 例非小細(xì)胞肺癌患者，將其隨機(jī)分為兩組，每組50 例。對(duì)照組男性30 例、女性20 例，平均年齡（52.8±3.6）歲；觀察組男性31 例、女性19 例，平均年齡（52.1±3.8）歲。兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理檢查確診非小細(xì)胞癌患者；②均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重大疾病與精神障礙患者；②不配合患者。

1.2 方法

對(duì)照組患者采用胸腔鏡微創(chuàng)治療方法，采用氣管插管和靜脈復(fù)合麻醉，做切口，腋下第七八根肋骨間2 cm置入胸腔鏡，觀察病變。做操作孔，選取胸大肌后緣和背闊肌前緣第四五肋骨間5 cm，動(dòng)靜脈分離，血管結(jié)扎切斷，將病變切除，進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，使用?？颂婺崞诜? 次l 天，每次125 mg，連續(xù)用藥2 個(gè)月。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較分析兩組患者診治后腫瘤的控制情況。疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR 或增大未達(dá)PD；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4 周；完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4 周。腫瘤控制率（DCR）=（CR+PR+SD）倒數(shù)／總倒數(shù)×100%（2）比較患者手術(shù)前后的生存質(zhì)量。（3）分析兩組患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞ctDNA與細(xì)胞角蛋白21-1 的水平變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用S P S S 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組腫瘤控制率比較

觀察組腫瘤控制率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組腫瘤控制率比較[n（%）]

2.2 兩組生存質(zhì)量評(píng)分情況比較

兩組術(shù)前，生活質(zhì)量各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組術(shù)后6 個(gè)月相比較，觀察組生存質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組生存質(zhì)量評(píng)分比較（± s，分）

表2 兩組生存質(zhì)量評(píng)分比較（± s，分）

組別組別心理健康術(shù)前術(shù)后tP對(duì)照組5036.11±5.43 38.75±5.13 2.317 0.023觀察組5035.17±5.81 40.99±4.52 5.185 0.001 t 0.7752.148 P 0.4400.035組別組別軀體健康術(shù)前術(shù)后tP對(duì)照組5029.21±4.32 31.77±5.54 2，390 0.019觀察組5028.65±4.82 34.09±5.01 5.131 0.001 t 0.5672.037 P 0.5720.045組別組別社會(huì)功能術(shù)前術(shù)后tP觀察組5027.65±5.21 31.74±4.87 3.770 0.001對(duì)照組5026.65±4.76 29.11±4.12 2.562 0.012 t 0.9202.704 P 0.3600.008組別例數(shù)特異模塊術(shù)前術(shù)后tP觀察組5036.15±6.98 41.99±5.13 4.421 0.001對(duì)照組5036.72±6.23 39.42±5.43 2.150 0.034 t 0.3922.256 P 0.6960.027組別例數(shù)共性癥狀術(shù)前術(shù)后tP觀察組5031.34±4.67 35.43±5.02 3.912 0.001對(duì)照組5031.79±4.18 33.64±4.01 2.094 0.039 t 0.4712.059 P 0.6390.043組別例數(shù)總分術(shù)前術(shù)后tP觀察組50158.95±27.49 184.24±24.55 4.500 0.001對(duì)照組50160.47±24.92 172.69±24.23 2.305 0.024 t 0.2692.196 P 0.7890.031

2.3 兩組術(shù)前、術(shù)后7 d、1 個(gè)月、2 個(gè)月腫瘤細(xì)胞ctDNA 與細(xì)胞角蛋白21-1 片段比較

兩組患者術(shù)前循環(huán)腫瘤細(xì)胞ctDNA 與細(xì)胞角蛋白21-1 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后7 d 與術(shù)后30 d，兩組細(xì)胞角蛋白21-1 水平與術(shù)前相比均有降低，且兩組患者術(shù)后7 d，術(shù)后1 個(gè)月，術(shù)后2 個(gè)月的循環(huán)腫瘤細(xì)胞ctDNA 與術(shù)前相比有所降低，且觀察組降低水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者術(shù)前及術(shù)后7 d、1 個(gè)月、2 個(gè)月腫瘤細(xì)胞ctDNA 與細(xì)胞角蛋白21-1 片段比較（± s）

表3 兩組患者術(shù)前及術(shù)后7 d、1 個(gè)月、2 個(gè)月腫瘤細(xì)胞ctDNA 與細(xì)胞角蛋白21-1 片段比較（± s）

組別例數(shù)細(xì)胞角蛋白21-1 片段術(shù)前術(shù)后7d術(shù)后1 個(gè)月術(shù)后2 個(gè)月t7 dP7 dt 一個(gè)月P 一個(gè)月t2 個(gè)月P2 個(gè)月觀察組501.89±1.180.76±0.571.01±0.711.31±0.415.6540.0014.1900.0013.0450.004對(duì)照組501.79±1.070.99±0.491.29±0.571.51±0.514.4020.0012.6500.0101.4940.140 t 0.4532.0062.0172.004 P 0.6520.0480.0470.048組別例數(shù)腫瘤細(xì)胞ctDNA術(shù)前術(shù)后7d術(shù)后1 個(gè)月術(shù)后2 個(gè)月t7 dP7 dt 一個(gè)月P 一個(gè)月t2 個(gè)月P2 個(gè)月觀察組50377.12±55.32 101.33±19.65 133.21±18.29 178.10±23.60 30.806 0.00127.4510.001 21.699 0.001對(duì)照組50388.21±51.67 123.98±23.76 148.65±22.41 201.10±21.12 30.467 0.00127.9150.001 21.981 0.001 t 0.9614.8173.4174.575 P 0.3390.0010.0010.001

2.4 兩組術(shù)后不良反應(yīng)與并發(fā)癥總生率比較

兩組術(shù)后不良反應(yīng)與并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組術(shù)后不良反應(yīng)與并發(fā)癥發(fā)生率比較[n(%)]

3.討論

全世界發(fā)病概率最高的腫瘤疾病就是非小細(xì)胞肺癌，影響因素包括空氣污染、電離輻射、遺傳因素、吸煙、慢性肺部感染、職業(yè)和環(huán)境暴露。患病后隨著疾病的深入發(fā)展，可蔓延至全身其他重要器官，危及患者生命。非小細(xì)胞肺癌的早期發(fā)病是隱匿的，特異性不顯著，極易被忽視，加之特殊的病理特征，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即延誤了最佳的治療時(shí)機(jī)，所以預(yù)后效果不理想。肺癌的致死率較高，現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展針對(duì)肺癌常采用綜合診治的方式，疾病中早期患者主要使用外科手術(shù)的診治方法。胸腔鏡是微創(chuàng)手術(shù)器械，優(yōu)勢(shì)在于創(chuàng)傷小，免疫抑制作用小，安全性高[3]。?？颂婺崾乾F(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展下的一種新型小分子靶向抗癌藥物，是我國(guó)完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)藥物。功效在于對(duì)EGFR 和三種突變體進(jìn)行選擇性的抑制，以此加速腫瘤細(xì)胞凋零，阻止腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)與增值。結(jié)合相關(guān)醫(yī)療研究可知，胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)與埃克替尼片聯(lián)合診治非小細(xì)胞肺癌，相較于單一接受手術(shù)診治的患者，可擁有更高的疾病控制率，且患者診治后的VEGF-C 水平更加理想，生活質(zhì)量顯著提高，且不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)小，安全可靠[4]。由此可知，選擇使用胸腔鏡微創(chuàng)與?？颂婺崧?lián)合的方式診治非小細(xì)胞肺癌，療效顯著，延緩與控制疾病的發(fā)展，由此患者的VEGF-C 水平會(huì)得到有效的控制，提高其生活幸福指數(shù)，且無(wú)顯著不良反應(yīng)，安全可靠，值得推廣。

非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)科診治中的重點(diǎn)在于減輕臨床病癥表現(xiàn)，控制癌癥的發(fā)展。?？颂婺崾桥R床上廣泛使用的癌癥靶向藥物，針對(duì)非小細(xì)胞肺癌腫瘤的擴(kuò)增可以起到積極有效的抑制作用?，F(xiàn)階段針對(duì)肺癌的診斷與診治，血清腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用被廣泛認(rèn)可，有相關(guān)研究認(rèn)為，標(biāo)志物早于影像學(xué)變化，以此可以用于對(duì)患者預(yù)后、手術(shù)以及化療效果的評(píng)估。腫瘤細(xì)胞CTDNA 與細(xì)胞角蛋白21-1 片段可以集中反映非小細(xì)胞肺癌的疾病發(fā)展過(guò)程，以此為臨床診治提供積極有效的指導(dǎo)。

非小細(xì)胞肺癌的早期診斷率不到20%，5 年生存率約為15%。腫瘤細(xì)胞和宿主細(xì)胞經(jīng)腫瘤細(xì)胞刺激后可產(chǎn)生腫瘤標(biāo)志物。重要的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)具有以下特點(diǎn)：組織特異性強(qiáng)、特異性好、靈敏度高、半衰期短、檢測(cè)方法簡(jiǎn)單。Cyfra21-19 和HE-4 可作為肺癌診斷和預(yù)后的指標(biāo)。胸腔鏡手術(shù)治療非小細(xì)胞肺癌具有切口小、住院時(shí)間短、術(shù)后恢復(fù)期短等優(yōu)點(diǎn)。肺癌的醫(yī)學(xué)診斷和治療包括化療藥物、基因靶向藥物、免疫診斷和治療等。Cyfra21-19 是細(xì)胞角蛋白19 的可溶性片段，對(duì)非小細(xì)胞肺癌的診斷具有重要意義。目前，Cyfra21-19 作為NSCLC 的重要腫瘤標(biāo)志物，預(yù)測(cè)NSCLC 達(dá)到PR，敏感性大于90%。HE-4 是一種蛋白酶抑制劑，但在非小細(xì)胞肺癌中其表達(dá)顯著增加。轉(zhuǎn)移到胸膜后，也可在胸腔積液中檢測(cè)到。只有腫瘤標(biāo)志物的陽(yáng)性率可能不高。目前，多采用聯(lián)合檢測(cè)。在對(duì)370 例肺癌患者的研究中，發(fā)現(xiàn)HE-4 和Cyfra21-19 聯(lián)合檢測(cè)在肺癌早期具有較高的特異性和敏感性。為了進(jìn)一步研究，選擇了100 例非小細(xì)胞肺癌患者，并將其分為兩組。對(duì)照組行胸腔鏡下節(jié)段性切除術(shù)，觀察組行胸腔鏡下節(jié)段性切除術(shù)，并考慮ektinib。結(jié)果顯示，觀察組腫瘤控制率高于對(duì)照組。術(shù)后6 個(gè)月，觀察組生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。術(shù)后7 天、1 個(gè)月和2 個(gè)月，循環(huán)腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞角蛋白21-1 和ctDNA 水平下降。觀察組下降程度低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。提示術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用依克替尼可以減少腫瘤的生長(zhǎng)和繁殖。其主要機(jī)制是選擇性競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合細(xì)胞外三磷酸酰胺位點(diǎn)，阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體的自身磷酸化，干擾癌細(xì)胞存活和增殖的信號(hào)通路，從而阻止信號(hào)傳遞，抑制腫瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)。結(jié)合手術(shù)，可以減少腫瘤標(biāo)記物的產(chǎn)生。

綜上所述，針對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者采用胸腔鏡下肺段切除術(shù)后聯(lián)合口服?？颂婺嶂委?，對(duì)患者腫瘤的發(fā)展可以起到有效的控制作用，對(duì)于患者術(shù)后生存質(zhì)量的改善，腫瘤細(xì)胞ctDNA 與細(xì)胞角蛋白21-1 片段水平的降低具有積極的促進(jìn)作用，值得臨床應(yīng)用。