肝星狀細(xì)胞活化相關(guān)信號(hào)通路在肝纖維化中的研究進(jìn)展

肝纖維化是多種原因引起的反復(fù)和慢性肝損傷造成細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)積累的病理現(xiàn)象。肝纖維化現(xiàn)已成為全球健康問題，如未經(jīng)及時(shí)治療，可能會(huì)發(fā)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌，甚至肝衰竭

。肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells，HSC)在肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展和逆轉(zhuǎn)過程中起至關(guān)重要的作用。HSC在正常和受損的肝組織中生理功能不同。當(dāng)肝臟受到損傷時(shí)，HSC表型會(huì)發(fā)生變化，通過激活α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，表達(dá)各種纖維蛋白，生成大量ECM；或通過活化促分裂原增殖，驅(qū)動(dòng)結(jié)締組織生長因子促進(jìn)纖維化的發(fā)生。HSC的可塑性使其能夠調(diào)節(jié)各種生理和病理反應(yīng)

。動(dòng)物模型和人體研究證明，肝纖維化的過程是可逆的

。ECM可來源于不同類型細(xì)胞，包括HSC、匯管區(qū)成纖維細(xì)胞、骨髓來源的間充質(zhì)細(xì)胞和纖維細(xì)胞、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的肝細(xì)胞或膽管上皮細(xì)胞等。其中HSC是ECM的主要來源，也是肝纖維化的關(guān)鍵靶點(diǎn)

。HSC活化受多種信號(hào)傳導(dǎo)通路共同作用，阻斷這些信號(hào)傳導(dǎo)通路是防治肝纖維化的重要途徑。本文主要就作用于HSC活化過程的TGF-β/Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路、Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路、MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路、PDGF信號(hào)傳導(dǎo)通路、Hedgehog/Gli信號(hào)傳導(dǎo)通路作一概述。

1 TGF-β信號(hào)通路

TGF-β/Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路是TGF-β信號(hào)進(jìn)入細(xì)胞核的核心途徑。其由三部分組成：(1)TGF-β超家族，包括TGF-β、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)、抑制素等33個(gè)成員；(2)TGF-β超家族受體，包括TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ、TGF-βRⅢ三類。其中TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ在TGF-β/Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路中發(fā)揮主要作用；(3)Smad蛋白家族，根據(jù)功能分為三類：受體型Smad(R-Smad)：包括Smad1、2、3、5、8；抑制性Smad(I-Smad)：包括Smad6、7；通用型Smad(CO-Smad)：包括Smad4。其中R-Smad與I-Smad會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性與CO-Smad結(jié)合。研究表明,通過抑制TGF-β1/Smad途徑可有效地改善肝纖維化

。TGF-β是重要的促纖維化細(xì)胞因子，包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。TGF-β1被認(rèn)為是肝纖維化形成的最關(guān)鍵因子

，其在正常肝組織中表達(dá)極少，當(dāng)肝損傷發(fā)生時(shí)，Kupffer細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞和血小板生成大量TGF-β1并促進(jìn)HSC活化，活化后的HSC又自分泌TGF-β1。肝纖維化過程中TGF-β1與自身磷酸化的TGF-βRⅡ相結(jié)合形成復(fù)合物，其后再與TGF-βRⅠ相結(jié)合，將TGF-β1信號(hào)傳遞至核內(nèi)關(guān)鍵的下游信號(hào)分子Smad蛋白家族。磷酸化后的TGF-βRⅠ能激活自身的磷酸化酶活性，進(jìn)一步磷酸化Smad2/3，被磷酸化的Smad2/3和Smad4結(jié)合形成復(fù)合物并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，調(diào)節(jié)特異性靶基因的轉(zhuǎn)錄，肝纖維化由此產(chǎn)生。另一方面，TGF-β還可通過下調(diào)降解ECM的酶—基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)，同時(shí)上調(diào)抑制MMP功能的活性多肽TIMPs，使ECM合成增加、降解減少，促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)程

。Smad7蛋白作為保護(hù)性細(xì)胞因子，可以與Ⅰ型受體結(jié)合，防止R-Smads的募集及磷酸化；也可招募E3泛素連接酶Smad泛素化調(diào)節(jié)因子(Smad ubiquitination regulatory factors, SMURFs)，隨后泛素化降低Smad2、TGF-βRⅠ。Smad7對(duì)TGF-β/Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路起負(fù)調(diào)節(jié)作用，可能是治療肝纖維化的一個(gè)靶點(diǎn)

。

由圖8可知，隨著發(fā)酵時(shí)間的增加黃精酸奶的稠度先上升后下降，從5 h到7 h變化較顯著，當(dāng)發(fā)酵時(shí)間為7 h時(shí)黃精酸奶稠度最高；而黃精酸奶堅(jiān)實(shí)度隨著發(fā)酵時(shí)間的增加變化不明顯，呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢(shì)，在7 h發(fā)酵時(shí)間時(shí)堅(jiān)實(shí)度的測(cè)量值最大，因此根據(jù)質(zhì)構(gòu)分析選擇發(fā)酵7 h較適宜。

2 Wnt信號(hào)通路

Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路的信號(hào)傳導(dǎo)與HSC活化有關(guān)。肝臟發(fā)育過程中β-catenin的缺失會(huì)導(dǎo)致HSC中α-SMA的表達(dá)增加以及膠原蛋白的沉積，當(dāng)β-catenin的作用被阻斷時(shí)，HSC的活性將受到抑制，同時(shí)HSC活化時(shí)β-catenin表達(dá)水平出現(xiàn)明顯上調(diào)

。Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)與組織纖維化的發(fā)展有關(guān)，可能是治療肝纖維化的主要靶標(biāo)之一

。采用不同策略干擾Wnt/β-catenin通路，可調(diào)節(jié)肝纖維化

。在肝纖維化過程中，胞外的Wnt蛋白與受體蛋白和單跨膜結(jié)構(gòu)域受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low density lipoprotein receptor related protein, LRP)5/6形成異源三聚體(Wnt-FZD-LRP5/6)，這種復(fù)合物引發(fā)了支架蛋白和軸蛋白降解復(fù)合物的募集反應(yīng)，進(jìn)而阻止了β-catenin磷酸化，導(dǎo)致β-catenin在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的累積，然后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核與轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF結(jié)合激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，經(jīng)典通路被激活,引發(fā)特定基因的表達(dá)調(diào)節(jié)HSC的活化和增殖

。研究表明，人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過抑制Wnt/β-catenin途徑活化的HSC來改善CCl

誘導(dǎo)的肝纖維化

。奧曲肽可以通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路來減輕肝臟纖維化

。維生素D和葛根素聯(lián)合應(yīng)用可減輕大鼠肝纖維化，與調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑制HSC的活化有關(guān)

。

Wnt非經(jīng)典信號(hào)通路的特征是不依賴β-catenin，主要包括Wnt/Ca

通路和Wnt/PCP通路

。在Wnt/Ca

通路中，Wnt-FZDs的結(jié)合觸發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起細(xì)胞內(nèi)Ca

釋放，同時(shí)激活蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)和鈣敏感酶鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ(calmodulin kinase Ⅱ, CaMKⅡ)，使靶基因被激活

。研究顯示,肝復(fù)康可以通過下調(diào)Wnt/Ca

信號(hào)傳導(dǎo)途徑有效減輕肝臟損傷和纖維化

。在Wnt/PCP通路中，Wnt蛋白與受體復(fù)合物結(jié)合，然后介導(dǎo)的Rho和Rac等小GTP酶的激活，從而刺激ROK、JNK的活化，參與細(xì)胞生長和分化程序

。

這個(gè)想法說起來簡單，做起來難，一來是袋子容易破，二來是如何使氧氣長時(shí)間保存？這些問題都需要一一解決。佟慶富先是選用了一種更加厚的塑料袋，把活魚裝進(jìn)袋子里，灌進(jìn)水和氧氣再把袋口密封，但是魚在里面只能存活一天，而一天之隔，原先鼓鼓的塑料袋也會(huì)癟掉許多，因?yàn)樗芰洗嫌泻芏嗳庋蹮o法看到的小孔泄漏了氧氣。佟慶富又把目光轉(zhuǎn)移到了更堅(jiān)固更易于密封的塑料瓶上。佟慶富選用了幾個(gè)塑料瓶，裝進(jìn)凈水和一個(gè)注滿氧氣的魚筒，最后將塑料瓶密封起來。這樣一來，不用擔(dān)心瓶子會(huì)破，也不用擔(dān)心魚會(huì)缺氧而死。

3 MAPK通路

MAPK是基因序列高度保守的模塊，可以將細(xì)胞外信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)來調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和遷移多種細(xì)胞程序。MAPK信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)雜多樣，包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)、p38和ERK5亞族4種不同的調(diào)控方式。其中ERK信號(hào)通路可由多個(gè)細(xì)胞因子激活，血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)是其主要的刺激因子，PDGF與細(xì)胞膜受體結(jié)合后受體自我磷酸化和二聚體化，激活Ras，將細(xì)胞外信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi),引發(fā)ERK的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。相關(guān)研究

顯示，ERK2在調(diào)節(jié)肝纖維化和炎癥中起重要作用，ERK2敲除小鼠與野生型小鼠相比，肝纖維化程度明顯減輕。p38/MAPK信號(hào)通路在MAPK通路中研究較多，由4種不同基因編碼，其中p38 MAPK亞型已被識(shí)別，p38α和p38β是研究最多的亞型，并且p38α在肝臟中表達(dá)水平較高，說明p38 MAPK的異?；罨赡芘c肝臟疾病有關(guān)。p38/MAPK信號(hào)通路傳導(dǎo)過程為典型的三級(jí)酶聯(lián)反應(yīng)，具體為MAPKKK磷酸化激活MAPKK，MAPKK激活后激活MAPK，MAPK雙位點(diǎn)磷酸化，最后激活p38 MAPK，p38 MAPK激活后進(jìn)一步作用于下游因子，從而引起一系列病理生理變化。研究

表明，在瘦素缺乏的小鼠模型中，c-Jun被瘦素誘導(dǎo)的PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)磷酸化，從而增強(qiáng)了其與Mat2b啟動(dòng)子結(jié)合，Mat2b參與瘦素誘導(dǎo)的HSC激活和肝纖維化。相關(guān)研究

證明，一些中藥單體成分通過調(diào)節(jié)p38 MAPK信號(hào)通路，抑制HSC活化和有效減少肝臟組織中的膠原蛋白產(chǎn)生與沉積。JNK的活化是通過其氨基酸殘基磷酸化，將細(xì)胞質(zhì)中的JNK移位到細(xì)胞核，活化后與轉(zhuǎn)錄因子ATF2及c-JNK的氨基末端區(qū)域結(jié)合，使轉(zhuǎn)錄因子的活性區(qū)域發(fā)生磷酸化，從而促進(jìn)相關(guān)基因的表達(dá)。研究顯示，姜黃素通過促進(jìn)RIPK1/RIPK3復(fù)合物的形成繼而引起JNK1/2活化和線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致HSC死亡

。

PDGF信號(hào)通路在肝纖維化的發(fā)生和預(yù)后中起著重要作用。PDGF是一種多肽生長因子，主要由Kupffer細(xì)胞、血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌

。PDGF通過促進(jìn)膠原蛋白的生成和沉積，將造血干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，刺激HSC增殖分化，阻斷PDGF信號(hào)可以抑制HSC增殖，改善肝纖維化。肝細(xì)胞中PDGFRα的缺失可減弱HSC中PDGFRα的上調(diào)，從而降低了肝纖維化和HSC活化

。抑制HSC中的PDGF-B/PDGFR-β途徑可以改善膽汁淤積性小鼠肝纖維化

。

4 PDGF信號(hào)通路

即式（5）表明了位置d與位置c之間的位置姿態(tài)關(guān)系。即原本是由圖1（a）中物體從a運(yùn)動(dòng)到b位置c位置固定，轉(zhuǎn)換成了如圖1（b）中攝像機(jī)從位置d移動(dòng)到c而物體固定在b位置。通過上面的推導(dǎo)可以得知，原本攝像機(jī)固定，而物體在運(yùn)動(dòng)的情況，可以轉(zhuǎn)換成攝像機(jī)運(yùn)動(dòng)而物體固定的情況。從固定相機(jī)所拍得的多幅視圖依據(jù)極線約束求得虛擬的相機(jī)移動(dòng)位置姿態(tài)，從而接下來的三維重構(gòu)工作。

PDGF通路目前確定的途徑主要包括Ras-ERK信號(hào)通路、PI3K/AKT信號(hào)通路、JAK/STAT信號(hào)通路。(1)Ras-ERK信號(hào)通路：PDGFR自磷酸化激活Ras，Ras依次激活Raf原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Raf-1)、雙特異性絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase, MEK)和ERK信號(hào)通路。Ras與Raf結(jié)合后Raf從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜并激活，MEK1/2和ERK1/2依次磷酸化，ERK轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核中，從而促進(jìn)各種轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化，增加轉(zhuǎn)錄活性

。ERK1/2主要調(diào)節(jié)有絲分裂和HSC的趨化性。ERK1/2途徑抑制劑能夠抑制HSC的有絲分裂并減少HSC的趨化性，從而減少細(xì)胞凋亡炎癥部位的濃度。研究顯示，葛根素可通過抑制ERK1/2信號(hào)傳導(dǎo)途徑減輕大鼠肝纖維化

。(2)PI3K/AKT信號(hào)通路：PI3K是由p85和p110兩個(gè)亞基組成的異源二聚體。p85是調(diào)節(jié)PI3K主要功能的亞單位。p85亞基與磷酸化的PDGFR結(jié)合，催化磷脂?；?4、5-二磷酸PIP2，生成第二信使磷脂酰基醇-3、4、5-PIP3，第二信使活化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜與蛋白激酶B(protein kinaes B, PKB/AKT)結(jié)合，PKB、PKC激活脫離細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞核，激活靶基因，促進(jìn)肌動(dòng)蛋白重組，增加細(xì)胞遷移，介導(dǎo)代謝調(diào)節(jié)，刺激細(xì)胞生長和抑制細(xì)胞凋亡。研究顯示,血小板衍生的生長因子BB(platelet derived growth factor BB, PDGF-BB)可通過激活PI3K/AKT/FoxM1信號(hào)通路誘導(dǎo)肝纖維化相關(guān)蛋白表達(dá)

。沉默上皮細(xì)胞粘附分子可通過PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制酒精性肝炎小鼠的肝纖維化和HSC增殖

。(3)JAK/STAT信號(hào)通路：STATs包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6共7個(gè)亞型。利匹韋林通過STAT1途徑誘導(dǎo)HSC凋亡來改善肝纖維化，在肝細(xì)胞發(fā)揮旁效應(yīng)，從而促進(jìn)肝再生

。STAT3也與肝纖維化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)

。

5 Hedgehog/Gli信號(hào)傳導(dǎo)通路

Hedgehog/Gli信號(hào)傳導(dǎo)通路是一個(gè)高度保守的信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括經(jīng)典信號(hào)通路和非經(jīng)典信號(hào)通路。Hedgehog(Hh)信號(hào)通路由Hh配體、Ptc與Smo兩種蛋白受體和轉(zhuǎn)錄因子Gli組成

。在酗酒、病毒感染等原因?qū)е侣愿螕p傷的情況下，Hh信號(hào)被激活，從而使HSC活化

。Hh信號(hào)促進(jìn)靜態(tài)HSC向肌成纖維母細(xì)胞肝星狀細(xì)胞(myofibroblastic hepatic stellate cells, MF-HSC)過渡，并提供促進(jìn)MF-HSC積累的自分泌機(jī)制

。通過干擾Hh信號(hào)通路可以明顯減輕肝纖維化小鼠模型的肝纖維化程度，表明Hh信號(hào)通路的激活能促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。Feng等

研究表明，原花青素B2通過抑制Hh通路來抑制HSC的活化、ECM產(chǎn)生和血管生成，因此可逆轉(zhuǎn)體內(nèi)外的肝纖維化進(jìn)程。Lin等

研究表明，京尼平甙(geniposide, GP)通過Shh信號(hào)通路抑制HSC-T6細(xì)胞的活化和增殖，提示GP具有良好的抗纖維化作用，可改善小鼠肝纖維化，GP對(duì)Shh信號(hào)通路的調(diào)控作用可能為治療肝纖維化新的治療策略。在HSC活化和肝纖維化過程中，Hh基因信號(hào)通路受到多種機(jī)制的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞中的Hh信號(hào)具有時(shí)間依賴性并能反饋到生物鐘上，Hh信號(hào)主要由Gli因子介導(dǎo)，通過平衡晝夜節(jié)律時(shí)鐘來維持肝臟脂質(zhì)代謝的穩(wěn)態(tài)

。

6 小結(jié)與展望

近年來，HSC活化相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路成為研究熱點(diǎn)。本文通過收集整理HSC活化相關(guān)信號(hào)通路相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)HSC活化機(jī)制復(fù)雜，涉及到多條信號(hào)傳導(dǎo)通路，除文中提及的信號(hào)通路外還有NF-κB信號(hào)通路、整合素信號(hào)通路、瘦素信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路、VEGF信號(hào)通路等，但各種信號(hào)通路對(duì)于HSC活化的影響機(jī)制尚不確定，各個(gè)通路之間的串?dāng)_也會(huì)增加肝纖維化的復(fù)雜性。因此，還需要更多的研究來進(jìn)一步明確各個(gè)通路及通路之間調(diào)控肝纖維化進(jìn)程的機(jī)制，實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)到臨床的過渡，最終將基礎(chǔ)科學(xué)研究轉(zhuǎn)化為臨床成果。

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