西藏林芝市農(nóng)村地區(qū)婦女宮頸高危型人乳頭狀瘤病毒感染狀況及亞型分析

李劍琦 李肖杰 朗珍 吳俊東 德吉措姆 央青卓嘎 曲西旺姆

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦科，廣東省產(chǎn)科重大疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東省普通高校生殖與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（廣州 510150）；2林芝市波密縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科（西藏林芝 860000）

2018年全球新發(fā)570 000 例宮頸癌，超過310 000 例患者死亡［1-2］。1999年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)聯(lián)合22 國開展大規(guī)模流行病學(xué)研究提示99.7%的宮頸癌與人乳頭狀瘤病毒（HPV）密切相關(guān)［3］。一種亞型或者多種亞型高危型人乳頭狀瘤病毒（high?risk human papillomavirus，HR?HPV）的持續(xù)感染是引發(fā)宮頸癌前病變及宮頸癌的主要原因［4］。目前已有研究表明，與宮頸癌發(fā)生有關(guān)的HR?HPV 亞型主要包括HPV16 型、18 型、31 型、33型、35 型、39 型、45 型、51 型、52 型、56 型、58 型、59型和68 型共13 種HPV 亞型［5］。

國內(nèi)不同地區(qū)、不同種族感染HR?HPV 亞型的研究局限于我國的東部、中部某些省或市，并且在我國不同地區(qū)HR?HPV 亞型分布情況存在較大差異［6-9］。既往研究發(fā)現(xiàn)，西藏拉薩市、日喀則市和那曲市的城市地區(qū)婦女HR?HPV 總體感染率為9.19%［10］，但目前缺乏青藏高原農(nóng)村地區(qū)婦女HR?HPV 感染的確切數(shù)據(jù)，特別是關(guān)于HR?HPV 亞型的流行病學(xué)研究資料少之又少。由于目前國內(nèi)外上市的HPV 疫苗覆蓋的我國農(nóng)村地區(qū)婦女HR?HPV 亞型的交叉保護(hù)作用有限，為完善我國青藏高原農(nóng)村地區(qū)的HR?HPV 亞型流行病學(xué)感染數(shù)據(jù)、為國內(nèi)HPV 疫苗的研究提供有利依據(jù)，本研究對(duì)西藏林芝市農(nóng)村地區(qū)女性HR?HPV 感染狀況和HR?HPV 亞型感染進(jìn)行進(jìn)一步研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象按照農(nóng)村地區(qū)“兩癌篩查”要求，以35～64 周歲有性生活的農(nóng)村戶籍婦女作為研究對(duì)象，收集2019年全年、2020年全年及2021年前三季度在西藏自治區(qū)林芝市波密縣、察隅縣、墨脫縣、工布江達(dá)縣、朗縣、巴宜區(qū)的宮頸癌篩查中HPV 結(jié)果。納入標(biāo)準(zhǔn)：具有上述農(nóng)村地區(qū)戶籍、且連續(xù)居住超過1年以上，自愿接受HR?HPV 亞型基因檢測的35～64 周歲女性。排除標(biāo)準(zhǔn)：非宮頸癌或者非宮頸疾病原因行全子宮切除術(shù)者。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。共有13 741 名農(nóng)村婦女接受了HR?HPV 亞型基因檢測，其中波密縣2 847 名、察隅縣2 454 名、墨脫縣908 名、工布江達(dá)縣4 176 名、朗縣50 名和巴宜區(qū)3 353 名。

1.2 研究方法

1.2.1 婦科檢查包括窺視陰道、宮頸有無明顯贅生物及雙合診行盆腔檢查。

1.2.2 HR?HPV亞型基因檢測應(yīng)用PCR熒光法進(jìn)行HR?HPV 亞型基因檢測，檢測試劑包含WHO 推薦的13 種HR?HPV 亞型（HPV16 型、18 型、31 型、33 型、35 型、39 型、45 型、51 型、52 型、56 型、58 型、59 型和68 型），并且結(jié)果能明確區(qū)別具體HR?HPV亞型型別。比較參考文獻(xiàn)中［11］青藏高原以外農(nóng)村婦女HPV 感染率、不同HR?HPV 亞型感染率以及不同年齡組HR?HPV 亞型感染率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)分析使用Graphpad Prism 9.0 軟件。研究對(duì)象的年齡符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。用χ2檢驗(yàn)對(duì)不同年齡組、不同HR?HPV 亞型HPV DNA 感染率進(jìn)行比較，并與參考文獻(xiàn)中的對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以P<0.001 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況在13 741 名符合條件的農(nóng)村婦女中，平均（46.09±8.54）歲，其中35～39 歲年齡組占比人數(shù)最多，為21.4%（2 942/13 741）；60～64 歲年齡組占比人數(shù)最少，為10%（1 374/13 741）。研究對(duì)象中98.2%為藏族，其余為漢族。

2.2 西藏林芝市農(nóng)村地區(qū)不同年齡組婦女HR?HPV 感染率西藏林芝市農(nóng)村地區(qū)婦女HR?HPV總體感染率為12.81%（1 760/13 741）。不同年齡組HR?HPV 感染率方面：35～39 歲年齡組感染率最高，達(dá)14.99%（441/2 942）；50～54 歲年齡組感染率最低，為9.47%（209/2 208）；35～54 歲婦女HR?HPV 感染率隨著年齡增加而呈現(xiàn)降低趨勢，由14.99%降低至9.47%。55～59歲年齡組HR?HPV感染率為11.95%（178/1 489），60～64歲年齡組HR?HPV 感染率為10.55%（145/1 374）。各年齡組之間的HR?HPV 感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 西藏林芝市農(nóng)村地區(qū)不同年齡婦女HR?HPV 感染狀況Tab.1 HR?HPV infection status of women of different ages in rural areas of Linzhi city，Tibet

2.3 西藏林芝市與青藏高原以外農(nóng)村地區(qū)不同年齡組婦女HR?HPV 感染率西藏林芝市農(nóng)村地區(qū)婦女HR?HPV總體感染率為12.81%（1 760/13 741），明顯高于青藏高原以外農(nóng)村地區(qū)婦女7.82%（9 249/118 237，χ2=532.2，P<0.001）。分析不同年齡組HR?HPV 感染率，35～39 歲年齡組、40～44 歲年齡組、45～49 歲年齡組和55～59 歲年齡組的西藏林芝市農(nóng)村地區(qū)婦女HR?HPV 感染率明顯高于青藏高原以外農(nóng)村地區(qū)婦女（χ2=215.9、195.4、100.1和12.42，均P<0.001）。50～54 歲年齡組和60～64 歲年齡組中，兩地區(qū)HR?HPV 感染率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別χ2=4.575、0.560，P=0.032、0.454），見表2。

表2 西藏林芝市與青藏高原以外農(nóng)村地區(qū)不同年齡婦女HR?HPV 感染狀況比較Tab.2 Comparison of HR?HPV infection among women of different ages in Linzhi city，Tibet and rural areas outside the Qinghai?Tibet plateau

2.4 西藏林芝市與青藏高原以外農(nóng)村地區(qū)婦女不同HR?HPV 亞型感染率西藏林芝市農(nóng)村地區(qū)婦女共有1 760 例發(fā)生HR?HPV 感染，在具體HR?HPV 亞型分型中，前三位分別為HPV52 型19.94%（351/1 760）、HPV16型12.33%（217/1 760）和HPV58型11.88%（209/1 760）；青藏高原以外農(nóng)村地區(qū)婦女共有6 824 例發(fā)生HR?HPV 感染，其中前三位HR?HPV 亞型分別為HPV52 型20.98%（1 432/6 824）、HPV16 型18.23%（1 244/6 824）和HPV58 型11.06%（755/6 824）；兩地區(qū)的前三位HR?HPV 感染亞型一致；但是兩地區(qū)的HPV16 型亞型感染率分別為12.33%（217/1 760）和18.23%（1 244/6 824），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=34.49，P<0.001）。見表3。

表3 西藏林芝市與青藏高原以外農(nóng)村地區(qū)婦女不同HR?HPV 亞型感染狀況比較Tab.3 Comparison of infection status of different HR?HPV subtypes among women in Linzhi City，Tibet and rural areas outside the Qinghai?Tibet plateau

2.5 西藏林芝市農(nóng)村地區(qū)不同年齡組婦女不同HR?HPV 亞型感染率不同年齡組婦女HR?HPV亞型感染方面，35～39 歲年齡組、40～44 歲年齡組和45～49 歲年齡組前三位的HR?HPV 亞型分別為HPV52 型、HPV16 型和HPV58 型。55～59 歲年齡組前三位的HR?HPV 亞型分別為HPV52 型（14.61%，26/178）、HPV58 型（10.11%，18/178）和HPV51 型（9.55%，17/178）；60～64 歲年齡組前三位的HR?HPV 亞型分別為HPV58、59 型（14.48%，21/145）、HPV52型（11.03%，16/145）和HPV51、16型（8.97%，13/145），見表4。

表4 西藏林芝市農(nóng)村地區(qū)不同年齡婦女不同HR?HPV亞型感染狀況比較Tab.4 Comparison of infection status of different HR?HPV subtypes among women of different ages in rural areas of Linzhi City,Tibet

3 討論

本調(diào)查研究結(jié)果顯示，西藏林芝市農(nóng)村地區(qū)婦女HR?HPV 總體感染率為12.81%，明顯高于青藏高原以外農(nóng)村地區(qū)婦女HPV 感染率7.82%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；該地區(qū)總體感染率亦明顯高于西藏拉薩市、日喀則市和那曲市的HR?HPV 總體感染率（9.19%）［11］。分析海拔對(duì)HPV 感染率的影響，拉薩平均海拔3650 米，HPV 感染率為9.16%，日喀則平均海拔3836 米，HPV 感染率為8.86%；那曲平均海拔4500 米以上，HPV 感染率為9.82%，所以西藏林芝市農(nóng)村地區(qū)婦女HR?HPV 總體感染率高于上述三市的原因可能與海拔高度相關(guān)；但與區(qū)域性的研究結(jié)果相比，本研究西藏林芝市農(nóng)村地區(qū)婦女HR?HPV 總體感染率低于深圳市（23.2%）［12］、山西?。?4.8%）［13］、臺(tái)灣地區(qū)（29.4%）［14］和湖北局部地區(qū)［15］。

有研究報(bào)道［16］HR?HPV 感染率隨著年齡增長而出現(xiàn)“U”型分布。本研究中35～39 歲年齡組感染率最高為14.99%，50～54 歲年齡組感染率最低為9.47%，35～54 歲婦女HR?HPV 感染率隨著年齡增加而呈現(xiàn)降低趨勢，由14.99%降低至9.47%；而55～59 歲年齡組HR?HPV 感染率為11.95%、60～64 歲年齡組HR?HPV 感染率為10.55%，又呈現(xiàn)上升趨勢，與國外的年齡分布的研究結(jié)果相一致，考慮年輕女性性生活活躍，發(fā)生HR?HPV 感染的幾率高于圍絕經(jīng)期女性，而老年女性可能因?yàn)榻^經(jīng)后卵巢性激素的明顯下降導(dǎo)致身體免疫功能明顯衰退，導(dǎo)致HR?HPV 感染的幾率反而上升或者自我清除HR?HPV感染的能力下降。同時(shí)，35～39歲年齡組、40～44 歲年齡組、45～49 歲年齡組和55～59 歲年齡組的西藏林芝市農(nóng)村地區(qū)婦女HR?HPV 感染率明顯高于青藏高原以外農(nóng)村地區(qū)婦女，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。

既往研究中［17］，女性人群中最常見的HR?HPV亞型是HPV 16 型、18 型、31 型、58 型、52 型、51 型和33 型，但由于研究地域、東西部不同，不同亞型的感染分布、排序也存在明顯差異。本研究結(jié)果中，HR?HPV 亞型分型前三位的為HPV52 型（19.94%）、HPV16型（12.33%）和HPV58型（11.88%），與青藏高原以外農(nóng)村地區(qū)婦女前三位HR?HPV 感染亞型一致［10］。進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，HPV52 型的確在中國甚至亞洲農(nóng)村地區(qū)為最高發(fā)、最常見的HR?HPV 亞型［17］。另外，本研究結(jié)果提示35～39 歲年齡組、40～44 歲年齡組和45～49 歲年齡組前三位的HR?HPV 亞型分布一致，分別為HPV52 型、HPV16 型和HPV58 型。55～59 歲年齡組前三位的HR?HPV 亞型分別為HPV 52 型、HPV 58 型和HPV 51 型，60～64 歲年齡組前三位的HR?HPV 亞型分別為HPV 58 型、HPV 52 型和HPV 51 型。

總之，中國農(nóng)村地區(qū)婦女前三位的HR?HPV 亞型構(gòu)成特點(diǎn)、HPV 亞型隨著不同的年齡而出現(xiàn)不同的分布的特點(diǎn)，為國內(nèi)HPV 的感染預(yù)防和HPV疫苗的研發(fā)提供了有利的數(shù)據(jù)。但本研究的范圍局限在林芝市的農(nóng)村地區(qū)，不能代表整個(gè)青藏地區(qū)農(nóng)村的情況，需要在后續(xù)的研究中重新經(jīng)過嚴(yán)密的研究設(shè)計(jì)和進(jìn)一步擴(kuò)大研究范圍及擴(kuò)大樣本量進(jìn)行調(diào)查研究并分析。由于收集的資料中，除了波密縣的數(shù)據(jù)中結(jié)婚時(shí)間、性生活開始時(shí)間、篩查時(shí)間距初次性生活的時(shí)間、分娩情況等信息研究者能獲取，其他縣的這些信息沒能收集到，所以不能進(jìn)行全面地分析并寫入該研究結(jié)果中，也是本研究的缺陷和遺憾。同時(shí)，在本研究的基礎(chǔ)上，接下來將進(jìn)一步研究林芝市農(nóng)村地區(qū)婦女HR?HPV 亞型感染與宮頸病變、宮頸癌的關(guān)系，為降低該地區(qū)宮頸病變、宮頸癌的發(fā)生提供數(shù)據(jù)支持。再者，我國引入HPV 疫苗已經(jīng)多年，關(guān)于已注射HPV 疫苗后的林芝市農(nóng)村地區(qū)婦女的HPV 感染率、HR?HPV 亞型感染情況如何，需要與未注射HPV 疫苗之前的狀態(tài)區(qū)別對(duì)待，并需要收集相關(guān)細(xì)致的數(shù)據(jù)進(jìn)行更加深入的剖析。