基于數(shù)據(jù)挖掘淺析瑤醫(yī)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律及特色▲

黃楊竣 周紅海 陳龍豪 李季霖 陸慶旺 李東陽(yáng)

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)骨傷學(xué)院，南寧市 530001，電子郵箱：467605347@qq.com)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病[1]。其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，臨床主要采用非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素及抗風(fēng)濕藥等進(jìn)行對(duì)癥治療[2]。但由于RA的藥物治療費(fèi)用過(guò)高，給患者和社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。RA屬于瑤醫(yī)的“風(fēng)證” “風(fēng)敵悶” “松節(jié)悶”“風(fēng)敵”范疇，瑤醫(yī)在RA的防治上積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，并具有簡(jiǎn)、便、廉、驗(yàn)的治療優(yōu)勢(shì)[4]。本研究從相關(guān)文獻(xiàn)及著作中整理出治療RA的瑤醫(yī)方劑126首，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)結(jié)合瑤醫(yī)藥理論探討瑤醫(yī)治療RA的用藥規(guī)律及特色，以期為RA的臨床治療及相關(guān)新藥的研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 (1)檢索《中國(guó)瑤醫(yī)學(xué)》[5]《實(shí)用瑤醫(yī)學(xué)》[6]《瑤醫(yī)效方選編》[7]中治療RA的方劑(含單藥)。(2)利用中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等常用中文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)檢索，檢索詞為“瑤族”“瑤醫(yī)”“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“痹證”“風(fēng)證”“風(fēng)敵悶”“松節(jié)悶”“風(fēng)敵”，檢索時(shí)間為自建庫(kù)至2020年9月1日。

1.2 方劑篩選 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)方劑中必須含有瑤藥；(2)方劑主治疾病明確為RA、風(fēng)敵悶、松節(jié)悶、風(fēng)敵；(3)方劑主治為痹證、風(fēng)濕骨痛等且有符合RA的癥狀描述者，即早期手、腕、足等關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅、腫、熱、痛或晚期出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵硬、變形呈對(duì)稱性、反復(fù)發(fā)作等。若方劑同時(shí)滿足(1)和(2)或(1)和(3)，即可納入研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)方劑主治病或主要癥狀描述不清；(2)僅有方名或方劑組成，劑量未說(shuō)明或不全；(3)文章類型為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或綜述。

1.3 藥物名稱規(guī)范與錄入 (1)參考《中國(guó)瑤藥學(xué)》[8]《中華本草》[9]及《中藥大辭典》[10]，對(duì)藥物的不同名稱做統(tǒng)一規(guī)范處理，如“五爪金龍”“五指牛奶”規(guī)范為“五爪風(fēng)”，“褐毛黎豆”“嘿良龍”規(guī)范為“鴨仔風(fēng)”等；(2)運(yùn)用Microsoft Excel 2016軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，將所有檢索到的瑤藥列入表格縱列，橫列為各方劑，對(duì)每一味瑤藥在方劑中賦值：1=有，0=無(wú)。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與分析 采用一人輸入、另一人監(jiān)督的方式錄入數(shù)據(jù)，錄入結(jié)束后再由第三者進(jìn)行核對(duì)。(1)數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建后，運(yùn)用Microsoft Excel 2016軟件對(duì)藥物進(jìn)行頻次分析；(2)運(yùn)用Clementine 12.0軟件提供的Apriori算法做關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，建立“數(shù)據(jù)源→類型→Apriori”數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)流模型，設(shè)置條件為支持度≥15%、置信度≥80%、最大前項(xiàng)數(shù)為5、提升度>1，并結(jié)合網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖進(jìn)行可視化展示；(3)運(yùn)用SPSS 22.0軟件對(duì)組方藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類變量分析、因子分析。聚類分析流程：運(yùn)用SPSS 22.0軟件對(duì)20味高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，聚類方法采用組間連接，度量標(biāo)準(zhǔn)選擇區(qū)間Pearson相關(guān)性。因子分析流程：采用SPSS 22.0軟件對(duì)高頻藥物(頻次前20味)進(jìn)行因子分析，其中Bartlett球形檢驗(yàn)P<0.001，KMO=0.676，χ2=645.976，df=190，表明適合進(jìn)行因子分析，采用主成分分析法，進(jìn)行方差最大化旋轉(zhuǎn)。

2 結(jié) 果

2.1 藥物使用頻次分析 共檢索出治療RA瑤醫(yī)方劑126首(含單藥)，共涉及藥物302味。使用頻次前20味的瑤藥有小鉆、九節(jié)風(fēng)、入山虎等(見表1)，其按照功效可分為祛風(fēng)除濕(17味)、活血化瘀(13味)、行氣止痛(10味)三大類，以祛風(fēng)除濕類藥物居多(見表2)，常用的藥引為酒和豬骨(見表3)?，幩幏诸惙椒ㄖ械摹袄习嗨帯钡挠盟庮l次的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，“七十二風(fēng)”及“十八鉆”類別的藥物使用頻次較高(見圖1)。

表1 瑤醫(yī)治療RA的常用藥物(頻次前20)

續(xù)表1

表2 高頻(頻次前20)藥物功效分類表

表3 瑤醫(yī)治療RA的常用藥引

圖1 瑤醫(yī)“老班藥”用藥頻次統(tǒng)計(jì)圖

2.2 高頻藥物性味分布特點(diǎn) 參照《中國(guó)瑤藥學(xué)》《中華本草》和《中藥大辭典》，將高頻藥物的藥性和藥味進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)計(jì)和分類，藥性可分為溫(11味)、平(6味)、涼(2味)、寒(1味)，見圖2；藥味有苦(13味)、辛(8味)、甘(6味)、澀(4味)、淡(3味)、酸(1味)，見圖3。藥性以溫、平為主，藥味以苦、辛類居多。

圖2 高頻藥物藥性分布圖

圖3 高頻藥物藥味分布圖

2.3 組方關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，關(guān)聯(lián)頻次在18次以上的治療RA的常用瑤藥組合有15個(gè)，見表4。

表4 瑤醫(yī)治療RA方劑中的常用藥物組合

2.4 高頻藥物聚類分析 組方聚類分析結(jié)果顯示，按照聚類二級(jí)劃分標(biāo)準(zhǔn)，可得出瑤醫(yī)治療RA的核心藥物組合有5組，見圖4和表5。

圖4 瑤醫(yī)治療RA的高頻藥物聚類分析圖

表5 瑤醫(yī)治療RA的核心藥物二級(jí)劃分組合

2.5 組方因子分析 通過(guò)組方因子分析可知，特征根大于1 、初始特征值>1的成分有7個(gè)，用藥累計(jì)貢獻(xiàn)率為63.28%，提取載荷系數(shù)絕對(duì)值大于0.35的中藥變量組成公因子，共提取出7個(gè)公因子，見表6。

表6 高頻用藥的因子分析

3 討 論

瑤族分布在廣西、湖南、廣東、云南、貴州和江西等地區(qū)，其先民長(zhǎng)年居住于亞熱帶丘陵山區(qū)，海拔較高，氣候寒冷潮濕，易患RA等風(fēng)濕類疾病[11]。長(zhǎng)期遭受病痛折磨的瑤族先民不斷探索治療RA的藥物，經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的發(fā)展逐漸形成了一套治療RA的理法方藥理論體系。

本研究共收集瑤醫(yī)治療RA的方劑126首，涉及藥物302味，通過(guò)藥物頻次分析可知，小鉆、九節(jié)風(fēng)、入山虎等20味藥是治療RA的高頻用藥，按照其功效大致分為祛風(fēng)除濕類、活血化瘀類、行氣止痛類。從藥物出現(xiàn)的頻次來(lái)看，祛風(fēng)除濕類的藥物所占的比例最多，藥性以溫、平為主，藥味以苦、辛居多。《素問(wèn)·痹論篇》中提到：“所謂痹者，各以其時(shí)，重感于風(fēng)寒濕之氣也”[12]，即痹證乃風(fēng)寒濕邪侵襲所致，故祛風(fēng)除濕在本病的治療中發(fā)揮著重要作用?！额愖C治裁·痹癥》記載：“諸痹……良由營(yíng)衛(wèi)先虛，腠理不密，風(fēng)寒濕乘虛內(nèi)襲。正氣為邪所阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝澀，久而成痹”[13]，提示除了風(fēng)寒濕侵襲、氣行不暢，氣血凝澀也是RA的致病因素之一。故活血化瘀、行氣止痛在RA治療中的應(yīng)用也尤為重要。而瑤醫(yī)認(rèn)為，RA是由于人體正氣虛弱，又逢風(fēng)夾寒濕之邪自外侵襲，以致人體盈虧平衡狀態(tài)被打破，使外邪流注經(jīng)絡(luò)，留滯關(guān)節(jié)，氣血痹阻所造成的[14]，這與中醫(yī)的觀點(diǎn)基本一致：風(fēng)寒濕邪侵襲人體，痹阻經(jīng)絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢是RA的主要病機(jī)，祛風(fēng)除濕、活血化瘀、行氣止痛則是RA的核心治法[15]。此外，瑤醫(yī)在RA的臨床治療中還擅長(zhǎng)使用“虎”“?！薄般@”“風(fēng)”等瑤醫(yī)“老班藥”，據(jù)筆者統(tǒng)計(jì)，藥物以“十八鉆”“七十二風(fēng)”居多，“鉆”類藥物性能強(qiáng)勁攢透，可通達(dá)經(jīng)絡(luò)、透利關(guān)節(jié)，長(zhǎng)于行氣止痛、散瘀消腫；“風(fēng)”類藥物性能多樣，可祛風(fēng)除濕、活血止痛[16]，二者聯(lián)用可通達(dá)經(jīng)絡(luò)、透利關(guān)節(jié)，共奏祛風(fēng)除濕、活血化瘀、行氣止痛之功。另外，“老班藥”又可有“風(fēng)打”屬性之分，瑤醫(yī)自古流傳著“非風(fēng)不足以調(diào)滋，非打不足以去暴”的用藥理念[17]，即風(fēng)藥和緩調(diào)養(yǎng)，打藥可急速祛邪逐瘀，利用藥物功用的風(fēng)打?qū)α⑻攸c(diǎn)，是糾正病勢(shì)之偏頗，恢復(fù)機(jī)體盈虧平衡的關(guān)鍵。因此，在RA的臨床治療中，除了擅長(zhǎng)使用“老班藥”以外，瑤醫(yī)還特別注重藥物之間“風(fēng)打”屬性的配伍，攻補(bǔ)兼施，以調(diào)和機(jī)體盈虧平衡為治療原則。

支持度是反映A與B同時(shí)出現(xiàn)的頻率，置信度是反映A與B同時(shí)出現(xiàn)的概率。本研究關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，小鉆、大鉆藥對(duì)的使用頻率最高，二者出現(xiàn)在同一處方中的概率高達(dá)93.2%，且15個(gè)常用瑤藥組合中有大約2/3的組合與之相關(guān)。因此，小鉆-大鉆是瑤醫(yī)治療RA的常用藥物組合。小鉆、大鉆均屬于“鉆”類藥，為辛、苦、溫之品，具有祛風(fēng)除濕、行氣止痛、活血散瘀的功效?，F(xiàn)代研究表明[18-19]，小鉆、大鉆均能顯著抑制血清炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α及關(guān)節(jié)滑膜組織核因子κB的表達(dá)，具有一定的抗RA作用。

本研究聚類分析結(jié)果顯示，瑤醫(yī)治療RA的核心藥物組合可分為5組，根據(jù)各組藥物的功效再結(jié)合圖4的二級(jí)分組，大致可將這5組藥物分為3大基本處方：第1類組合(C1)是民間驗(yàn)方，方中應(yīng)用小鉆、九節(jié)風(fēng)、大鉆等大量“鉆”“風(fēng)”類藥以祛風(fēng)除濕止痛，輔以入山虎、雙鉤鉆活血消腫。此外，方中還注明本方的煎服方法為配豬骨燉服或加毛老虎浸藥酒內(nèi)服外擦?，F(xiàn)代藥理研究表明[20]，豬骨制劑對(duì)關(guān)節(jié)腫脹具有一定的抑制、消腫作用；酒劑內(nèi)服可促進(jìn)胃酸分泌，增加消化能力，促使藥物腸道吸收加快，外用可抗炎、鎮(zhèn)痛[21]。由此可知，瑤醫(yī)在治療RA時(shí)注重藥食同源，擅用血肉有情之品、酒品，亦是其用藥特色之一。第2類組合(C2)中麻骨風(fēng)與五爪風(fēng)聯(lián)用可祛風(fēng)消腫，活血止痛。第3類組合(C3)中血風(fēng)、過(guò)山風(fēng)、小紅鉆聯(lián)用共奏祛風(fēng)除濕止痛之功。九層風(fēng)與杜仲則自成一類，其中九層風(fēng)，也稱為雞血藤，善于活血補(bǔ)血、通經(jīng)活絡(luò)、祛風(fēng)除濕，杜仲則重在補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨。由此可知，聚類組合均以祛風(fēng)除濕止痛為主，與瑤醫(yī)治療RA的治法基本一致，但其內(nèi)在作用機(jī)制有待深入研究。本研究因子分析共提取出7大類高頻藥物公因子。因子F1以“風(fēng)”“鉆”類藥物為主，可祛風(fēng)除濕、活血化瘀、行氣止痛；因子F2藥物以祛風(fēng)除濕、活血化瘀居多；因子F3藥物功擅祛風(fēng)、活血、止痛；因子F4藥物除可祛風(fēng)、活血外，還可清熱、止咳；因子F5藥物著重活血、清熱及補(bǔ)肝腎；因子F6中三藥合用共奏祛風(fēng)除濕、活血化瘀、強(qiáng)筋骨之功；因子F7藥物偏于祛風(fēng)除濕、行氣止痛。因此，祛風(fēng)除濕是瑤醫(yī)治療RA的關(guān)鍵，活血化瘀、行氣止痛藥物的應(yīng)用也不可或缺，再一次證實(shí)了風(fēng)寒濕邪阻滯、氣滯血瘀是RA的重要特點(diǎn)。

綜上所述，瑤醫(yī)治療RA以祛風(fēng)除濕、活血化瘀、行氣止痛為主，小鉆、大鉆是治療RA的核心藥物組合，并常與九節(jié)風(fēng)、入山虎等藥相配伍，但其作用機(jī)制不詳，還需進(jìn)一步研究。