神經(jīng)血管耦合在腦小血管病中作用的研究進(jìn)展▲

張 月 吳 多 陳梓焜 莫雪妮

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧市 530200，電子郵箱：1127053443@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科，南寧市 530023)

【提要】 神經(jīng)血管耦合(NVC)作為調(diào)節(jié)腦血流重要的機(jī)制，可根據(jù)腦活動(dòng)需求及時(shí)輸送氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以維持大腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。腦小血管在大腦的自動(dòng)調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，其主要依賴于NVC的正常運(yùn)行。NVC機(jī)制受損，可導(dǎo)致位于腦微循環(huán)終末端的小血管缺血缺氧，局部腦血流無(wú)法響應(yīng)神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)，引起或加重腦小血管疾病甚至認(rèn)知功能障礙、癡呆等。近年來(lái)，NVC因其在大腦腦血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用而受到廣泛關(guān)注。因此，了解NVC在腦小血管病中的調(diào)節(jié)機(jī)制，對(duì)于阻止腦小血管病的進(jìn)一步發(fā)展，改善腦缺血及認(rèn)知功能障礙等方面具有重要意義，現(xiàn)就NVC在腦小血管病中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

大腦的重量雖只占人體體重的2%，但其能量消耗卻占機(jī)體的20%[1]。大腦不僅能維持呼吸活動(dòng)、心血管、內(nèi)分泌等生理活動(dòng)，而且還承載記憶、學(xué)習(xí)、決策、情感等一系列高級(jí)認(rèn)知功能[2]。腦細(xì)胞能量?jī)?chǔ)備有限，當(dāng)無(wú)法滿足因活動(dòng)代謝所需要的氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)時(shí)，腦血流量將會(huì)中斷，腦血流量中斷幾秒后腦功能停止，幾分鐘內(nèi)則可發(fā)生不可逆的神經(jīng)元損傷[3]。因此，腦血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)顯得尤為重要。大腦的正常功能活動(dòng)高度依賴神經(jīng)血管耦合(neurovascular coupling,NVC)，即神經(jīng)活動(dòng)調(diào)控局部血流以滿足腦能量需求的瞬時(shí)變化，從而維持大腦功能與結(jié)構(gòu)的完整性[4]。NVC機(jī)制是大腦微循環(huán)固有的調(diào)節(jié)機(jī)制[5]，而在腦小血管病(cerebral small vascular disease,CSVD)或神經(jīng)退行性疾病早期就已經(jīng)出現(xiàn)NVC受損[6]。研究表明，CSVD是引起認(rèn)知功能障礙的主要原因之一，年齡衰老會(huì)削弱NVC的調(diào)節(jié)作用，減少腦血流量，導(dǎo)致氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送供不應(yīng)求，局部腦組織缺血缺氧，最終引起認(rèn)知功能下降[7]。近年來(lái)，NVC因其在大腦腦血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)以及CSVD的病理生理機(jī)制中起關(guān)鍵作用而受到廣泛關(guān)注，現(xiàn)就NVC在CSVD中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腦微循環(huán)NVC的調(diào)控機(jī)制

NVC的調(diào)控取決于腦神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、腦小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞之間的協(xié)同作用[8]。神經(jīng)元產(chǎn)生的信號(hào)可以直接或間接作用于局部血管以擴(kuò)張小動(dòng)脈，最終調(diào)節(jié)腦血流量[9]。神經(jīng)元與突觸活動(dòng)的激活，增加了局部神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞的能量消耗，在這個(gè)過(guò)程中，為保證局部神經(jīng)活動(dòng)具備與之相匹配的腦血流量及能量，神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放谷氨酸作用于小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞[10]。谷氨酸激活了神經(jīng)元上的N-甲基-D-天冬氨酸受體并與之結(jié)合，從而能有效增加鈣離子內(nèi)流；谷氨酸受體又可通過(guò)激活級(jí)聯(lián)途徑，產(chǎn)生花生四烯酸，繼而催化產(chǎn)生環(huán)氧二十碳三烯酸和前列腺素E2引起小動(dòng)脈擴(kuò)張[11-12]。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)及其代謝物與其他細(xì)胞相互通信，而ATP屬于內(nèi)皮細(xì)胞P2Y受體激動(dòng)劑，故星形膠質(zhì)細(xì)胞的ATP也可能作用于內(nèi)皮細(xì)胞P2Y受體，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮的產(chǎn)生以舒張血管[13-14]。最新的研究顯示，不同于中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他血管節(jié)段的內(nèi)皮細(xì)胞，腦微循環(huán)小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞具有豐富的小窩，其功能獨(dú)立于一氧化氮合酶介導(dǎo)的一氧化氮合酶/一氧化氮途徑，可通過(guò)小窩蛋白依賴性途徑主動(dòng)將信號(hào)從中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞給平滑肌細(xì)胞，從而使血管擴(kuò)張[15]。由上可知，在腦微循環(huán)中NVC調(diào)節(jié)機(jī)制主要包括兩個(gè)方面，一是星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流釋放一氧化氮、環(huán)氧二十碳三烯酸、前列腺素E2等血管舒張因子作用于平滑肌細(xì)胞以擴(kuò)張小動(dòng)脈；二是內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)一氧化氮合酶/一氧化氮途徑或小窩蛋白依賴性途徑舒張血管。因此，NVC的調(diào)控機(jī)制在維持腦微循環(huán)動(dòng)態(tài)平衡中起關(guān)鍵作用。

2 腦小血管微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的破壞與重建

在腦小血管微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)中，微血管內(nèi)皮細(xì)胞參與血腦屏障的構(gòu)成；內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和血腦屏障完整性被破壞會(huì)引起血腦屏障通透性增加，引起血漿及可溶性大分子物質(zhì)滲入血管壁和周圍實(shí)質(zhì)，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[16]。影像學(xué)研究表明，血腦屏障滲透性的增加使腦白質(zhì)高信號(hào)的總負(fù)擔(dān)加重[17]，導(dǎo)致血管壁增厚、血管周圍空間增大、血管密度降低等病理改變[18]。此外，高血壓、神經(jīng)退行性變或散發(fā)性腦淀粉樣血管病可引起腦深部或腦表面直徑2～10 mm的微小出血，也可引起小血管病變。雖然CSVD主要累及大腦遠(yuǎn)端小血管及神經(jīng)元，卻也可以破壞腦小血管微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)中的結(jié)構(gòu)連接，從而影響整個(gè)大腦功能。由腦小血管微循環(huán)障礙所致的CSVD是引起認(rèn)知功能障礙與癡呆的重要因素[19]。研究表明，CSVD占癡呆病例的45%，占腦卒中病例的25%，且患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，影響了大約5%的50歲以上人群，甚至影響了幾乎100%的90歲以上人群[20]。因此，在CSVD中重建腦小血管微循環(huán)對(duì)于維持腦穩(wěn)態(tài)及阻斷CSVD進(jìn)展為認(rèn)知功能障礙具有重要意義。

腦微循環(huán)血管周圍的細(xì)胞之間的相互作用發(fā)生改變時(shí)，細(xì)胞間的營(yíng)養(yǎng)耦合被破壞，從而引起腦損傷，但腦損傷后細(xì)胞間的可塑機(jī)制維持了神經(jīng)血管的動(dòng)態(tài)平衡[21]。已有研究證實(shí)CSVD的病理變化是導(dǎo)致缺血性和出血性腦損傷的重要因素，細(xì)胞間的可塑機(jī)制可促進(jìn)腦損傷修復(fù)，阻止CSVD的進(jìn)一步發(fā)展[22]。腦神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)產(chǎn)生血管生長(zhǎng)因子(如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管生成素1)，可為血管生成提供營(yíng)養(yǎng)支持[23]。血管生長(zhǎng)因子的釋放，激活了存在于內(nèi)皮細(xì)胞上的受體，調(diào)控新血管的生成和分化[24]；這些新生血管作為血腦屏障重塑的重要組成部分，不僅可以幫助重新建立灌注不足區(qū)域的血液供應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞存活、增強(qiáng)對(duì)細(xì)胞碎片的清除能力，還可以促進(jìn)腦小血管微循環(huán)的重建，拮抗缺血后的腦損傷[25]。

3 NVC與解耦合動(dòng)態(tài)平衡在腦小血管微循環(huán)中的作用

大腦能量的產(chǎn)生幾乎完全取決于氧化代謝，神經(jīng)元的能量?jī)?chǔ)備很小，因此，大腦功能正常的標(biāo)志之一是大腦血流與神經(jīng)元活動(dòng)之間的緊密結(jié)合與相互協(xié)調(diào)[26]。在血流動(dòng)力學(xué)中，大腦微循環(huán)NVC主要通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞共同作用釋放血管活性物質(zhì)作用于平滑肌細(xì)胞并引起血管舒張，使局部組織灌注與需氧量相匹配。微血管位于循環(huán)末端，易受灌注不足的影響，其功能與結(jié)構(gòu)的維持主要依靠腦血流量的自動(dòng)調(diào)節(jié)。腦小血管微循環(huán)功能障礙或處于病理狀態(tài)可引發(fā)神經(jīng)血管解耦合，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞收縮、血管腔直徑減小，影響腦血流量與神經(jīng)活動(dòng)[27]。鈣離子參與平滑肌細(xì)胞的舒張與收縮，星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流減少，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞收縮，引起小動(dòng)脈收縮，限制了腦血流量的供應(yīng)。這種神經(jīng)血管解耦合不僅無(wú)法將血液、氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及時(shí)輸送到相應(yīng)區(qū)域，還會(huì)造成病理產(chǎn)物的局部堆積，引起神經(jīng)組織功能障礙，包括血腦屏障破壞、腦微出血、神經(jīng)炎性與神經(jīng)退行性病變，最終可能影響整個(gè)大腦的生理功能。NVC與神經(jīng)血管解耦合之間存在可逆性關(guān)系，即NVC在一定條件下可以解耦合，而神經(jīng)血管解耦合后可通過(guò)某種途徑再次耦合，恢復(fù)腦血流量與神經(jīng)元相適應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制。腦小血管內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞之間形成間隙連接，通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)肌醇三磷酸調(diào)節(jié)鈣離子活性，引起血管舒縮，以此來(lái)維持NVC與神經(jīng)血管解耦合的動(dòng)態(tài)平衡[28]。當(dāng)腦小血管微循環(huán)功能障礙引起神經(jīng)血管解耦合，可通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞表面P2Y受體激動(dòng)劑使肌醇三磷酸進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞，經(jīng)間隙連接將肌醇三磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)至平滑肌細(xì)胞，誘導(dǎo)鈣離子增多，引起平滑肌細(xì)胞松弛和小動(dòng)脈舒張，使神經(jīng)血管再次耦合[29-30]，從而恢復(fù)了局部組織氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供給與輸送，以及代謝產(chǎn)物的及時(shí)清除，維持了腦微循環(huán)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

4 NVC功能受損與CSVD

研究顯示，腦小血管在腦血流量自動(dòng)調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用，由于動(dòng)脈硬化引起的腦灌注改變是CSVD的主要因素之一[31]，提示CSVD與NVC的關(guān)系密切。腦微血管損傷的增多及數(shù)量的減少可引起血管舒張儲(chǔ)備下降，導(dǎo)致NVC功能受損，而這與認(rèn)知功能下降相關(guān)[32]，認(rèn)知功能的下降可引起腦血流量反應(yīng)性下降，同時(shí)在CSVD的動(dòng)物模型中也觀察到神經(jīng)血管功能障礙[33]。CSVD的一系列病理學(xué)改變包括腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞損害、血腦屏障通透性增強(qiáng)、微血管氧化應(yīng)激作用增強(qiáng)、一氧化氮合酶/一氧化氮信號(hào)通路受損等，均可引起NVC受損[34]。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，在許多CSVD中都存在NVC受損。例如阿爾茨海默病的病理特征是腦血管和神經(jīng)元功能障礙，導(dǎo)致認(rèn)知功能逐漸下降[35]，這是由于神經(jīng)血管紊亂引起的血流反應(yīng)減弱，導(dǎo)致神經(jīng)活動(dòng)與提供氧氣和葡萄糖的代謝需求之間不匹配[36]。在阿爾茨海默病中，β-淀粉樣蛋白的積累對(duì)腦循環(huán)產(chǎn)生巨大影響，并損害內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，使內(nèi)皮細(xì)胞NVC介導(dǎo)的腦血流量調(diào)節(jié)機(jī)制受損[37]。研究證明，阿爾茨海默病動(dòng)物模型中存在星形膠質(zhì)細(xì)胞末端破壞，星形膠質(zhì)細(xì)胞末端是維持體內(nèi)離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)平衡與調(diào)節(jié)腦血流量的重要部位，能夠感知突觸的活性并協(xié)調(diào)氧和葡萄糖的輸送與神經(jīng)代謝的需要；當(dāng)阿爾茨海默病引起星形膠質(zhì)細(xì)胞末端受損時(shí)，其突觸釋放谷氨酸能力下降，代謝型谷氨酸受體的激活也隨之減少，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子減少，環(huán)氧二十碳三烯酸、前列腺素E2等血管舒張物質(zhì)生成不足，NVC自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損[38]。此外，在阿爾茨海默病中與β-淀粉樣蛋白相關(guān)的星形膠質(zhì)細(xì)胞變性可直接引起星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，從而導(dǎo)致NVC損傷[39]。還有研究表明，微血管中的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)因子胰島素樣生長(zhǎng)因子 1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)缺乏會(huì)增加阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白肽的毒性蛋白聚集體和高磷酸化tau組成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)[40]，而NVC調(diào)節(jié)機(jī)制與IGF-1密切相關(guān)[41]。因此，在內(nèi)皮細(xì)胞中，IGF-1缺乏可增加活性氧的產(chǎn)生和線粒體的氧化應(yīng)激，使一氧化氮的生物利用度降低；在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，IGF-1缺乏可導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，從而引起鈣離子信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制受損，導(dǎo)致NVC功能障礙?？傊?，由于NVC對(duì)腦小血管的調(diào)節(jié)作用是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常的基礎(chǔ)，故在CSVD中也常伴隨著NVC損傷。

5 NVC重構(gòu)對(duì)CSVD的影響

CSVD發(fā)病早期就已存在NVC損傷，而NVC功能障礙又可促進(jìn)CSVD的發(fā)展。腦小血管微循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與氧化應(yīng)激均能引起神經(jīng)血管解耦合，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，因此，通過(guò)減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷和氧化應(yīng)激，阻止神經(jīng)血管解耦合或誘導(dǎo)NVC重構(gòu)，可減輕神經(jīng)功能損傷，防止CSVD向認(rèn)知功能障礙發(fā)展。研究表明，白藜蘆醇通過(guò)減少老年小鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶衍生的活性氧，從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)衰老過(guò)程中的神經(jīng)血管解耦合，恢復(fù)神經(jīng)元活動(dòng)與腦血流量需求相匹配的穩(wěn)態(tài)機(jī)制，從而改善小鼠認(rèn)知功能[40]。Wiedenhoeft等[42]研究發(fā)現(xiàn)，一種基于白藜蘆醇的融合脂質(zhì)體可以直接靶向作用于腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞，增強(qiáng)一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張功能，顯著改善NVC反應(yīng)、微血管功能與認(rèn)知功能。有學(xué)者利用神經(jīng)元直接與微血管內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)模型來(lái)研究神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，結(jié)果顯示腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的離子通道活性，并減輕神經(jīng)元缺氧、缺血性損傷[43]。以往的大多數(shù)研究將關(guān)注點(diǎn)集中在單一神經(jīng)元或血管保護(hù)上，但隨著NVC概念的提出，神經(jīng)血管整體保護(hù)成為CSVD治療的熱點(diǎn)。因此，促進(jìn)NVC重構(gòu)以改善腦小血管微循環(huán)，可能是拮抗CSVD造成的一系列神經(jīng)血管損傷甚至是阻斷CSVD向認(rèn)知功能障礙發(fā)展的有效措施。