吲哚菁綠熒光實(shí)時(shí)成像技術(shù)在腹腔鏡肝切除術(shù)中應(yīng)用效果的Meta分析

董杉杉，王 琨，李悅瑋

(1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰外二科，吉林 長(zhǎng)春，130021；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院小兒呼吸二科；3.吉林大學(xué)護(hù)理學(xué)院)

肝細(xì)胞癌是消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在全球范圍內(nèi)，發(fā)病率位居第六，致死率位居第二[1]。肝細(xì)胞癌具有沿荷瘤門靜脈系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)移的特性，解剖性肝切除術(shù)在將主癌灶切除的同時(shí)也將該荷瘤肝段內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶完全切除[2]；而非解剖性肝切除術(shù)即使在切緣足夠大的情況下也可能殘留荷瘤肝段門靜脈系統(tǒng)內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，從而造成肝細(xì)胞癌的術(shù)后早期復(fù)發(fā)[3]。腹腔鏡肝切除術(shù)已廣泛應(yīng)用于肝臟腫瘤患者，但腹腔鏡解剖性肝切除術(shù)要實(shí)現(xiàn)Makuuchi教授提倡的手術(shù)步驟并在監(jiān)視器上直觀確定肝段的分界有較大困難[4]。因此，腹腔鏡解剖性肝切除術(shù)的準(zhǔn)確性會(huì)受到影響，但腹腔鏡吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)肝段染色可以彌補(bǔ)該不足。日本學(xué)者率先將ICG熒光成像技術(shù)應(yīng)用于肝臟切除術(shù)中肝腫瘤與肝段邊界的實(shí)時(shí)識(shí)別[5]。ICG是一種水溶性染料，靜脈注射ICG后，被肝臟攝取。ICG與血漿蛋白、脂蛋白結(jié)合[6]。由于肝臟腫瘤細(xì)胞與正常肝細(xì)胞攝取及排泄ICG的功能不同，在近紅外光成像下，腫瘤顯示熒光或環(huán)形熒光邊界[7]。目前，ICG成像技術(shù)在腹腔鏡肝切除術(shù)中應(yīng)用的安全性及有效性仍存在爭(zhēng)議。本研究旨在整合近年相關(guān)臨床研究，進(jìn)行Meta分析，進(jìn)而探討ICG熒光實(shí)時(shí)成像技術(shù)在腹腔鏡肝切除術(shù)中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以腹腔鏡、肝切除、吲哚菁綠、熒光、laparoscopic、hepatectomy、indocyanine green、fluorescence為檢索詞，在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普期刊網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間限定為從建庫(kù)至2021年5月1日。追溯檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，獲取并補(bǔ)充檢索中未發(fā)現(xiàn)的信息。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝癌且行腹腔鏡肝切除術(shù)；(2)手術(shù)方式均為ICG熒光導(dǎo)航腹腔鏡肝切除術(shù)與傳統(tǒng)腹腔鏡肝切除術(shù)，并且具有兩種術(shù)式療效的對(duì)比；(3)研究結(jié)局指標(biāo)至少包含R0切除率、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥中的一項(xiàng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無(wú)法獲取全文或所需指標(biāo)的具體數(shù)值；(2)不包含兩種術(shù)式療效對(duì)比結(jié)果；(3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(4)病例報(bào)道、會(huì)議報(bào)告、綜述或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)論文。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)估 兩名作者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選閱讀、提取數(shù)據(jù)及質(zhì)量評(píng)價(jià)，如出現(xiàn)結(jié)果不一致，共同討論或請(qǐng)第三名作者協(xié)助解決。提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、手術(shù)方式、樣本量、觀察指標(biāo)，觀察指標(biāo)包括：R0切除率、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥等。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，NOS評(píng)分≥6為高質(zhì)量文獻(xiàn)[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review Manager 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析整合。對(duì)二分類變量及連續(xù)變量分別采用比值比(odds ratio，OR)及均數(shù)差(mean difference，MD)分析，計(jì)算95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Q檢驗(yàn)、I2檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若I2<50%且P>0.05，認(rèn)為納入研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.05，I2≥50%，則判定存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)情況 共檢索相關(guān)文獻(xiàn)800篇，經(jīng)逐層刪選后，最終納入15篇[9-23]，包括中文文獻(xiàn)10篇，外文文獻(xiàn)5篇；均為回顧性隊(duì)列研究。累計(jì)樣本量1 299例，其中熒光腹腔鏡組572例，傳統(tǒng)腹腔鏡組727例，文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果見(jiàn)圖1。最終納入的15篇文獻(xiàn)中，8篇文獻(xiàn)NOS評(píng)分為7分，7篇文獻(xiàn)NOS評(píng)分為8分，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)的基本資料及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 R0切除 7篇文獻(xiàn)[9,13-16,21-22]比較了兩組R0切除率，共計(jì)565例。各研究間異質(zhì)性較小(I2=0，P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組R0切除率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.49，95%CI：2.09～9.65，P<0.05)，見(jiàn)圖2。

2.2.2 手術(shù)時(shí)間 14篇文獻(xiàn)[9-23]比較了兩組手術(shù)時(shí)間，共計(jì)1 151例，采用固定效應(yīng)模型分析，各研究間異質(zhì)性較大(I2=64%，P<0.05)，見(jiàn)圖3A。根據(jù)敏感性分析提示，排除異質(zhì)性較大文獻(xiàn)2篇[11,14]，對(duì)最終納入的12篇文獻(xiàn)[9-13,15,17-23]進(jìn)行Meta分析整合，共計(jì)948例，各研究間異質(zhì)性較小(I2=7%，P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組手術(shù)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-18.32，95%CI：-26.48～-10.15，P<0.05)，見(jiàn)圖3B。

2.2.3 術(shù)中出血量 9篇文獻(xiàn)[9,11-12,15,17-20,23]比較了兩組術(shù)中出血量，共計(jì)753例。各研究間同質(zhì)性較好(I2=30%，P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)中出血量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-39.77，95%CI：-48.24～-31.29，P<0.05)，見(jiàn)圖4。

2.2.4 術(shù)后住院時(shí)間 8篇文獻(xiàn)[9-10,12-13,15,17,22-23]比較了兩組術(shù)后住院時(shí)間，共計(jì)627例。各研究間同質(zhì)性較好(I2=41%，P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)后住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.33，95%CI：-1.74～-0.91，P<0.05)，見(jiàn)圖5。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖2 熒光腹腔鏡組與傳統(tǒng)腹腔鏡組R0切除率對(duì)比的Meta分析結(jié)果

圖3A 熒光腹腔鏡組與傳統(tǒng)腹腔鏡組手術(shù)時(shí)間對(duì)比的Meta分析結(jié)果

2.2.5 術(shù)后并發(fā)癥 12篇文獻(xiàn)[9,11-12,14-23]比較了兩組術(shù)后并發(fā)癥，共計(jì)1 056例。各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0，P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)后并發(fā)癥差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.64，95%CI：0.45～0.93，P<0.05)，見(jiàn)圖6。

圖3B 熒光腹腔鏡組與傳統(tǒng)腹腔鏡組手術(shù)時(shí)間對(duì)比的Meta分析結(jié)果

圖4 熒光腹腔鏡組與傳統(tǒng)腹腔鏡組術(shù)中出血量對(duì)比的Meta分析結(jié)果

圖5 熒光腹腔鏡組與傳統(tǒng)腹腔鏡組術(shù)后住院時(shí)間對(duì)比的Meta分析結(jié)果

圖6 熒光腹腔鏡組與傳統(tǒng)腹腔鏡組術(shù)后并發(fā)癥對(duì)比的Meta分析結(jié)果

2.3 發(fā)表偏倚分析 通過(guò)制作漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表性偏倚。以手術(shù)時(shí)間為例(圖7)，漏斗圖結(jié)果顯示，12個(gè)散點(diǎn)代表最終納入Meta分析的12篇文獻(xiàn)，其中1個(gè)散點(diǎn)位于漏斗圖底部，可能與樣本量較小有關(guān)，其余大部分散點(diǎn)位于漏斗圖中間偏上位置，且大致成呈對(duì)稱分布，提示納入的研究存在發(fā)表性偏倚可能性較小，對(duì)Meta分析結(jié)果影響較小。

圖7 12篇納入文獻(xiàn)手術(shù)時(shí)間對(duì)比分析漏斗圖

3 討 論

肝癌為世界范圍內(nèi)高發(fā)惡性腫瘤，其發(fā)病率居全球第六位，全世界每年新確診的肝癌患者中，有半數(shù)以上為中國(guó)患者[24]。這給我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生組織及國(guó)民生活帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》將肝切除術(shù)定義為延長(zhǎng)肝癌患者生存期最重要的治療方式[25]。隨著微創(chuàng)外科的發(fā)展，腹腔鏡肝切除術(shù)在全世界范圍內(nèi)得到廣泛開展。然而，近年隨著精準(zhǔn)外科理念的普及與推廣[26]，如何精確定位腫瘤、確保恰當(dāng)切緣成為影響其開展的關(guān)鍵[27]，再一次給腹腔鏡肝切除術(shù)帶來(lái)挑戰(zhàn)。盡管結(jié)合術(shù)中B超的使用可進(jìn)一步精準(zhǔn)定位較小的腫瘤，但由于腹腔鏡二維視角的局限性，隨著腫瘤位置加深，視覺(jué)誤差也逐漸增大，增加了R0切除的難度。近年，隨著ICG熒光實(shí)時(shí)成像技術(shù)在腹腔鏡手術(shù)中的應(yīng)用[20,28-29]，使得腹腔鏡肝臟腫瘤切除術(shù)腫瘤切緣可視化成為可能，可有效解決腹腔鏡二維視覺(jué)誤差問(wèn)題。研究表明，ICG熒光實(shí)時(shí)成像技術(shù)應(yīng)用于腹腔鏡肝切除術(shù)具有術(shù)中實(shí)時(shí)精準(zhǔn)定位微小腫瘤、顯示腫瘤邊界、明確肝臟解剖性分段等優(yōu)勢(shì)[5,30]。為完整切除肝臟腫瘤并最大程度保留有功能的肝組織提供了技術(shù)支持。目前，ICG實(shí)時(shí)成像技術(shù)應(yīng)用于腹腔鏡肝切除術(shù)與傳統(tǒng)腹腔鏡肝切除術(shù)的安全性、療效比較方面尚缺乏循證醫(yī)學(xué)論證。本研究旨在通過(guò)Meta分析探討ICG熒光實(shí)時(shí)成像技術(shù)在腹腔鏡肝切除術(shù)中的應(yīng)用效果。

本研究結(jié)果顯示，ICG熒光實(shí)時(shí)成像技術(shù)應(yīng)用于腹腔鏡肝切除術(shù)在提高R0切除率、減少術(shù)中出血量、降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、縮短手術(shù)時(shí)間與術(shù)后住院時(shí)間方面均優(yōu)于傳統(tǒng)腹腔鏡肝切除術(shù)。ICG熒光實(shí)時(shí)成像技術(shù)可明確肝癌三維邊界及肝臟解剖性分段，避免腹腔鏡二維視覺(jué)的誤差，提高R0切除率，進(jìn)而降低復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移幾率，與Takemura等[31]的研究結(jié)果一致。ICG熒光實(shí)時(shí)成像技術(shù)可避免遺漏術(shù)中微小肝癌，便于術(shù)中切除平面的及時(shí)調(diào)整，大大縮短了手術(shù)時(shí)間，與Lu等[22]的研究結(jié)果一致。ICG熒光實(shí)時(shí)成像技術(shù)可避免肝臟重要血管及膽道的不必要損傷，減少了術(shù)中出血量，與劉毅等[32]的研究結(jié)果一致。此外本研究結(jié)果顯示，ICG熒光實(shí)時(shí)成像技術(shù)可有效降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，以膽漏為例，膽漏為肝臟術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，術(shù)中應(yīng)用ICG熒光實(shí)時(shí)成像技術(shù)可根據(jù)肝臟斷面的熒光顯影，及時(shí)提示術(shù)者可能發(fā)生膽漏，便于及時(shí)修補(bǔ)，從而有效降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[33]。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，是縮短術(shù)后住院時(shí)間的重要因素，這與張瑋琪等[34]的研究結(jié)果一致。綜上所述，本研究結(jié)果旨在整合目前已發(fā)表的臨床相關(guān)研究結(jié)果，且整合結(jié)果與目前已完成的各臨床研究保持一致，具備一定的臨床指導(dǎo)意義。

本研究的局限性在于雖然針對(duì)Meta分析文獻(xiàn)制定了嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，但仍然存在以下問(wèn)題：(1)納入研究均為回顧性隊(duì)列研究，且回顧性研究存在一定的不確定干擾因素，這可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在偏倚；(2)不同研究中心未對(duì)肝癌患者進(jìn)行腫瘤所在肝段及病理分期的統(tǒng)計(jì)，無(wú)法進(jìn)行亞組分析。因此仍需通過(guò)大樣本、多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，腹腔鏡肝切除術(shù)中應(yīng)用ICG熒光實(shí)時(shí)成像技術(shù)安全、可行且價(jià)值較高，是繼術(shù)前三維立體成像、術(shù)中B超后出現(xiàn)的另一種全新的輔助手段，為精準(zhǔn)腹腔鏡肝切除術(shù)提供了強(qiáng)有力的保障。其具體染色方式、給藥時(shí)間、給藥標(biāo)準(zhǔn)等尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有待進(jìn)一步臨床研究。