1例Lemierre綜合征患者的藥物治療分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

劉佳明，王慧娟，褚燕琦，張青霞，張 蘭（1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部，北京 10005；2.國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 10005；.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院急診科，北京 10005）

Lemierre綜合征（Lemierre syndrome，LS）是好發(fā)于青少年及青年的一種罕見(jiàn)且有潛在致命危險(xiǎn)的綜合征，患者一般有化膿性扁桃體炎或膿腫、頸內(nèi)靜脈血栓性靜脈炎、菌血癥所致轉(zhuǎn)移性感染三聯(lián)征表現(xiàn)[1]。因發(fā)病率較低，LS易誤診、漏診[2-3]。筆者參與了1例LS患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，通過(guò)制定與調(diào)整抗感染及抗凝方案，明確藥物治療療程，以期為臨床治療此類(lèi)患者提供參考。

1 病例概況

患者，男性，21歲，身高183 cm，體質(zhì)量85 kg。主因“高熱、寒戰(zhàn)，伴咽痛2周”于2021年11月18日入院?；颊?周前吃燒烤后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高可達(dá)42 ℃，感畏寒、寒戰(zhàn)、乏力、伴咽痛，就診于急診。查體可見(jiàn)左側(cè)扁桃體紅腫，表面可見(jiàn)膿栓，頸部超聲提示“雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)可見(jiàn)，部分腫大”，合并感染指標(biāo)高，診斷為“急性化膿性扁桃體炎”，給予左氧氟沙星片、阿奇霉素片（用量不詳）口服抗感染治療后上述癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)?；颊呒韧w健，有頭孢類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏史。有吸煙史1年，10支·d-1，飲酒史4年余，偶飲酒。

入院查體：T 38.9 ℃，P 79次·min-1，R 19次·min-1，BP 120/60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清，精神欠佳，頸部淺表淋巴結(jié)觸及腫大，右側(cè)2.0 cm×0.5 cm，左側(cè)1.3 cm×0.7 cm，質(zhì)軟，活動(dòng)度好。界限清楚，壓痛，表面皮膚無(wú)紅腫破潰。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，無(wú)胸膜摩擦音，心率快，律齊，未聞及雜音，腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛、肌緊張。雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查：血常規(guī)示W(wǎng)BC 22.02×109·L-1，NEUT 20.29×109·L-1，PLT 121×109·L-1；CRP 118.9 mg·L-1；PCT 37.27 ng·mL-1；凝血示PT 14.5 s，D-二聚體1.55 ng·mL-1。肺部CT示右肺上葉可見(jiàn)一單發(fā)實(shí)變影，其內(nèi)可見(jiàn)空洞。入院診斷：發(fā)熱待查、肺膿腫可能性大、急性化膿性扁桃體炎。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者完善血培養(yǎng)等相關(guān)檢查，給予注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治療。11月20日血培養(yǎng)（厭氧瓶）回報(bào)：壞死梭桿菌。加用甲硝唑氯化鈉注射液（1 g，q 8 h，ivgtt）。11月22日患者體溫37.1 ℃，乏力較前好轉(zhuǎn)，使用甲硝唑氯化鈉注射液后惡心嘔吐。輔助檢查示W(wǎng)BC 8.26×109·L-1，NEUT 6.56×109·L-1，PLT 298×109·L-1；CRP 45 mg·L-1；PCT 3.43 ng·mL-1，凝血示PT 12.6 s，D-二聚體0.55 ng·mL-1。臨床藥師建議甲硝唑氯化鈉注射液減量至0.5 g，q 8 h。臨床減量至0.5 g，qd。11月26日血培養(yǎng)（厭氧瓶）再次回報(bào)：壞死梭桿菌。復(fù)查肺部CT示雙肺多發(fā)空洞病變。臨床醫(yī)師懷疑LS，行頸靜脈超聲。超聲回報(bào)左側(cè)頸內(nèi)靜脈血栓形成（完全型）。血管外科會(huì)診建議暫不予外科處理，使用依諾肝素鈉注射液（4000 AxaU，q 12 h，ih）抗凝治療。患者確診LS?；颊叻尾磕撃[灶較小，不予外科干預(yù)。完善心、腦、肝、腎等其他臟器檢查，均回報(bào)正常。12月1日查抗Xa因子0.25 U·mL-1。臨床藥師建議依諾肝素鈉加量至8000 AxaU，q 12 h。再次監(jiān)測(cè)抗Xa因子為0.70 U·mL-1。患者體溫波動(dòng)在37.1 ～ 37.5 ℃，11月27日停注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉，甲硝唑氯化鈉注射液加量至0.5 g，q 12 h聯(lián)合鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（400 mg，qd，ivgtt）抗感染治療，使用6 d體溫未見(jiàn)下降。12月3日請(qǐng)臨床藥師會(huì)診?；颊呱裰厩澹窨?，體溫37.1 ℃，下午低熱，消化道癥狀較前好轉(zhuǎn)，建議停用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，調(diào)整為注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h，ivgtt）聯(lián)合甲硝唑氯化鈉注射液（0.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治療。醫(yī)生采納，3 d后患者體溫逐步恢復(fù)正常。復(fù)查感染指標(biāo)均正常。12月8日復(fù)查肺部CT：雙肺多發(fā)空洞病變較前減小?；颊叱鲈?。臨床藥師建議出院后序貫甲硝唑片（0.4 g，tid），若消化道癥狀嚴(yán)重可換阿莫西林鈉/克拉維酸鉀片（228.5 mg，tid）抗感染治療，抗感染總療程為6周。予利伐沙班片（20 mg，qd）抗凝治療，抗凝總療程12周?；颊?周后門(mén)診復(fù)查，感染指標(biāo)正常，肺部CT示病灶較前明顯吸收。?？咕幬?。3個(gè)月后，門(mén)診復(fù)診，患者訴牙齦出血，復(fù)查頸靜脈超聲：左側(cè)頸內(nèi)靜脈血栓形成（完全型）。予停用利伐沙班片定期復(fù)查。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 經(jīng)驗(yàn)性治療

患者入院時(shí)診斷為發(fā)熱待查、肺膿腫可能性大、急性化膿性扁桃體炎。肺部CT可見(jiàn)明顯膿腫灶。根據(jù)肺膿腫的感染途徑分為吸入性肺膿腫、繼發(fā)性肺膿腫、血源性肺膿腫。本例患者為青年男性，高熱、寒戰(zhàn)，近期有化膿性扁桃體炎，有吸煙史，查體皮膚表面無(wú)破潰，考慮血源性肺膿腫。結(jié)合化膿性扁桃體炎病史，口咽部細(xì)菌入血感染可能性大?？咕幬飸?yīng)覆蓋口咽部感染常見(jiàn)的鏈球菌、厭氧菌。注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉抗菌譜較廣，還可覆蓋部分產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的耐藥菌株。初始抗感染治療品種選擇、劑量及給藥方式合理。兩次血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)壞死梭桿菌。壞死梭桿菌是專(zhuān)性厭氧革蘭陰性桿菌，存在于動(dòng)物和人的口腔、胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)中，是LS的主要致病菌[4]。LS較為罕見(jiàn)，研究顯示LS發(fā)病率為每百萬(wàn)人1 ～ 10例，死亡率為4% ～ 9%[5]。好發(fā)于健康青少年及青年，14 ～ 24歲患者人群中年發(fā)病率為每百萬(wàn)人14.4例。男女比例為2∶1[6]?；颊邼M(mǎn)足化膿性扁桃體炎或膿腫、頸內(nèi)靜脈血栓性靜脈炎、菌血癥所致轉(zhuǎn)移性感染三聯(lián)征，符合LS診斷。LS不同于一般的感染疾病，藥物治療包括抗感染治療及抗凝治療兩個(gè)方向。

3.2 LS抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

壞死梭桿菌為厭氧菌，目前厭氧菌缺乏相應(yīng)的藥敏試驗(yàn)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，LS也尚無(wú)相關(guān)指南共識(shí)，對(duì)于LS的抗感染藥物治療主要基于經(jīng)驗(yàn)性治療。厭氧菌感染常為混合菌感染，LS抗感染治療時(shí)應(yīng)覆蓋口腔來(lái)源的革蘭陽(yáng)性需氧菌[7-8]。既往研究[9]指出有效的抗菌藥物包括β-內(nèi)酰胺類(lèi)、甲硝唑、克林霉素。部分壞死梭桿菌產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶，在選擇β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物時(shí)建議選用β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑，如氨芐西林鈉/舒巴坦鈉、哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、阿莫西林鈉/克拉維酸鉀或碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物[4,10-11]。甲硝唑是治療LS最常用的藥物，對(duì)梭桿菌屬菌株具有良好的活性，并能很好的滲透到組織中，特別適用于累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者[10,12]。在藥物選擇上，β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑與甲硝唑聯(lián)合抗感染應(yīng)用最多，建議首選此方案，單藥治療通常選用美羅培南[13-14]?？肆置顾貙?duì)壞死梭桿菌抗菌活性較低，一般不作為首選[10]。本例患者在明確病原菌后，臨床藥師建議使用注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉聯(lián)合甲硝唑氯化鈉注射液靜脈輸注。但臨床予甲硝唑氯化鈉注射液劑量較高（1 g，q 8 h，ivgtt），患者惡心嘔吐，臨床藥師建議減量。臨床多次調(diào)整甲硝唑氯化鈉注射液劑量，患者仍低熱，后停用注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉，調(diào)整為甲硝唑氯化鈉注射液（0.5 g，q 12 h，ivgtt）聯(lián)合鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（400 mg，qd，ivgtt），體溫仍未下降。臨床藥師認(rèn)為，患者感染指標(biāo)及影像學(xué)改善證實(shí)合并其他感染可能性小，持續(xù)低熱可能與兩個(gè)原因相關(guān)：①抗感染方案欠佳，壞死梭桿菌對(duì)喹諾酮類(lèi)抗菌藥物天然耐藥[10]，換用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液對(duì)壞死梭桿菌活性差，且甲硝唑氯化鈉注射液用量不足；②LS疾病原因，LS患者頸靜脈血栓中纖維蛋白含量高，抗菌藥物難以穿透，而且在肺部膿腔內(nèi)抗菌藥物很難達(dá)到有效的殺菌濃度，LS患者會(huì)表現(xiàn)幾周的低熱期[8,15-16]。臨床藥師建議停用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，調(diào)整抗感染方案為注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h，ivgtt）聯(lián)合甲硝唑氯化鈉注射液（0.5 g，q 8 h，ivgtt），3 d后患者體溫下降。一般建議LS的抗感染療程為2周靜脈治療后序貫為口服治療，總療程為4 ～ 6周[6,10,17]?；颊咴陟o脈給藥治療后3周體溫恢復(fù)正常，感染指標(biāo)及肺部CT均有明顯好轉(zhuǎn)。臨床藥師建議轉(zhuǎn)為序貫治療，方案為甲硝唑片（0.4 g，tid）。若消化道癥狀嚴(yán)重給予阿莫西林鈉/克拉維酸鉀為備選方案。療程3周，使總療程達(dá)6周[18]。

3.3 LS抗凝治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

LS是否要進(jìn)行抗凝治療目前存在爭(zhēng)議[19-20]。因LS較為罕見(jiàn)，較難開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照研究探討抗凝治療的利弊。歐洲血管外科學(xué)會(huì)《臨床實(shí)踐指南：靜脈血栓形成的管理（2021版）》中建議不存在禁忌癥的上肢深靜脈血栓應(yīng)進(jìn)行抗凝治療[21]。支持抗凝的目的是防止帶有致病菌的血栓由頸靜脈擴(kuò)散至顱內(nèi)或引發(fā)肺栓塞[6,8]。行抗凝治療的LS案例占多數(shù)，約60%[20,22]。Meta分析顯示抗凝與否對(duì)LS患者血栓部位血管再通和死亡率均無(wú)顯著性影響[20]。LS抗凝藥物可選擇肝素、低分子肝素等。低分子肝素中選擇依諾肝素鈉注射液居多[13]。依諾肝素鈉注射液生物利用度高，達(dá)峰時(shí)間快，可用于靜脈血栓栓塞癥[23]。臨床藥師考慮患者無(wú)抗凝禁忌，建議啟動(dòng)抗凝治療，監(jiān)測(cè)患者全身各系統(tǒng)出血不良事件及凝血指標(biāo)變化。根據(jù)《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[24]，低分子肝素按照體質(zhì)量給藥。本例患者85 kg，依諾肝素鈉注射液用量應(yīng)為8500 AxaU，q 12 h，實(shí)際用量較低。建議監(jiān)測(cè)抗Xa因子，使其控制在0.6 ～ 1 U·mL-1[24]。出院時(shí)臨床考慮口服抗凝治療。以往報(bào)道[21,25-26]顯示LS可使用華法林、新型口服抗凝藥進(jìn)行抗凝治療[20]。華法林需監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值，利伐沙班是抗Xa因子的新型口服抗凝藥，起效快，生物利用度高，無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，出血風(fēng)險(xiǎn)小，在治療深靜脈血栓方面療效及安全性好。LS抗凝療程推薦6 ～ 12周[6]。臨床藥師建議患者出院后使用利伐沙班片，考慮依諾肝素鈉注射液已足量使用接近2周，按照利伐沙班維持劑量（20 mg，qd）用藥[27]。臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，囑密切觀察有無(wú)皮下淤斑、牙齦出血等。3個(gè)月后復(fù)查，患者頸靜脈血栓未再通，血栓穩(wěn)定，出現(xiàn)牙齦出血，囑停用利伐沙班片，定期監(jiān)測(cè)。

綜上所述，LS在臨床較為罕見(jiàn)，建議臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)提高對(duì)LS診斷及治療的認(rèn)識(shí)。作為臨床藥師，應(yīng)明確LS抗感染及抗凝治療方向，在無(wú)指南共識(shí)指導(dǎo)下，遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合患者病情提供合理、有效的藥物治療方案。