中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變藥物治療的研究進(jìn)展

盧國(guó)靜 杜磊 邢怡橋

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy , CSC)是常見(jiàn)的視網(wǎng)膜疾病，主要見(jiàn)于60歲以下的男性。其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，主要為脈絡(luò)膜毛細(xì)血管通透性增加引起漿液性視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium , RPE)脫離，導(dǎo)致RPE屏障功能破壞，從而造成RPE滲漏和后極部的漿液性脫離。典型的表現(xiàn)包括:視力下降、視物變小或變形、中央相對(duì)暗區(qū)等[1]。CSC根據(jù)病程分為急性、復(fù)發(fā)性和慢性。急性CSC具有一定的自限性；復(fù)發(fā)性CSC表現(xiàn)為第一次發(fā)作后出現(xiàn)急性發(fā)作，并可完全緩解；慢性CSC表現(xiàn)出3～6個(gè)月的持續(xù)性視網(wǎng)膜下積液(subretinal fluid ,SRF)[2,3]。其病因多樣，包括:血清中兒茶酚胺升高[4]、一些藥物如糖皮質(zhì)激素[5]和磷酸二酯酶-5抑制劑的使用、氧化、壓力、A型人格、遺傳、雄激素、幽門螺旋桿菌、妊娠等[1,6]，此外還有學(xué)者提出季節(jié)因素的影響[7]。目前的治療手段有光動(dòng)力治療、閾值下微脈沖激光治療和藥物治療等。光動(dòng)力治療、閾值下微脈沖激光治療為首選治療[8]，但隨著其病因的逐漸揭露，藥物治療的研究大量涌現(xiàn)并取得了許多成果。本文將對(duì)近年來(lái)CSC的藥物治療研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，為該病的治療及后續(xù)研究提供建議。

CSC是一種多因素疾病，體內(nèi)皮質(zhì)激素水平的升高被認(rèn)為是最重要的因素。研究表明，皮質(zhì)激素水平的升高以及下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(hypothalamic-pituitary-adrenocortical , HPA)活動(dòng)的改變與CSC的發(fā)生有關(guān)[9]，且這些改變往往伴隨著晝夜節(jié)律的紊亂以及心理壓力的升高等[10]。

一、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑：依普利酮、螺內(nèi)酯

鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonists,MRA)是一種保鉀利尿劑，因?yàn)樗鼈兛梢宰钄嗄I上皮組織中醛固酮的作用，它們也有利于心力衰竭的治療，主要是由于對(duì)非上皮組織的影響。目前，只有兩種甾體MRA被批準(zhǔn)使用：螺內(nèi)酯(及其活性代謝物坎立酮)和依普利酮。研究人員正在尋找具有更高效力和組織選擇性的新一代MRA，許多新型非甾體化合物正處于臨床前和早期開(kāi)發(fā)階段[11]。研究發(fā)現(xiàn)：CSC與脈絡(luò)膜的通透性增高及脈絡(luò)膜增厚有關(guān)，這些現(xiàn)象是醛固酮通過(guò)血管內(nèi)皮舒張鉀通道即KCa2.3引起的脈絡(luò)膜血管舒張導(dǎo)致，MRA可抑制醛固酮的這一作用[12]。

研究表明：依普利酮可以降低慢性CSC患者的黃斑中心凹厚度(central macular thickness , CMT)、減少SRF,以上作用與光動(dòng)力治療相比更為明顯，因此依普利酮可以作為慢性CSC的潛在治療藥物[13,14]。Andrew等[15]的研究指出依普利酮對(duì)于治療慢性CSC并不優(yōu)于安慰劑，該研究對(duì)114名患者設(shè)置了依普利酮組和安慰劑組，進(jìn)行了為期12個(gè)月的治療，在此期間進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)12個(gè)月時(shí)，安慰劑組模型的平均最佳矯正視力(best-corrected visual acuity，BCVA)與依普利酮組相比并無(wú)明顯差異，每組有8例(14%)患者出現(xiàn)高鉀血癥。依普利酮組未報(bào)告嚴(yán)重不良事件，安慰劑組有3例不相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)具有隨機(jī)性、前瞻性、雙盲和對(duì)照等，較肯定地得出了結(jié)論：依普利酮對(duì)于治療慢性CSC并不優(yōu)于安慰劑。但需要指出，在隨訪過(guò)程中，依普利酮組患者有可能出現(xiàn)向脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization ,CNV)轉(zhuǎn)化的患者,這類患者對(duì)依普利酮的反應(yīng)性較差，再加上CNV與慢性CSC的鑒別診斷有一定難度，該實(shí)驗(yàn)于隨訪過(guò)程中并未評(píng)估CNV傾向，因而在實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)CNV的患者可能會(huì)使結(jié)果偏向安慰劑[16]。

在Sean等[17]的Meta分析中，與安慰劑相比，依普利酮或螺內(nèi)酯治療病例在兩個(gè)月后對(duì)BCVA表現(xiàn)出顯著的正效作用。同時(shí)也顯著降低了1個(gè)月時(shí)CSC患者的SRF高度，然而這種效果在2個(gè)月時(shí)不再明顯。由于這項(xiàng)Meta分析的隨訪過(guò)程可能過(guò)短，不能排除患者自愈的情況。總而言之，這項(xiàng)Meta分析的結(jié)果仍然說(shuō)明依普利酮或螺內(nèi)酯對(duì)CSC患者的BCVA具有一定的提升作用。而另一項(xiàng)對(duì)比性實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，螺內(nèi)酯對(duì)于此作用的提升更具優(yōu)勢(shì)[18]。

二、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑：酮康唑、米非司酮、利福平

大量研究表明內(nèi)源性和外源性糖皮質(zhì)激素與CSC有顯著的相關(guān)性[19-23]，其可能的機(jī)制是糖皮質(zhì)激素與交感神經(jīng)系統(tǒng)協(xié)同作用，下調(diào)副交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，導(dǎo)致脈絡(luò)膜血流量調(diào)節(jié)的一氧化氮合成減少[24]，進(jìn)而引起脈絡(luò)膜血管痙攣，改變脈絡(luò)膜血管的滲透性和灌注[25，26]。

酮康唑?yàn)橐环N抗真菌藥，具有拮抗糖皮質(zhì)激素受體的作用，臨床上也用于庫(kù)欣病的治療[27]。一直以來(lái)其對(duì)CSC作用的研究較少，較早的研究顯示酮康唑治療的患者與對(duì)照組之間的BCVA和光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)的結(jié)果無(wú)差異，可能與樣本量過(guò)小、治療時(shí)間太短或劑量過(guò)小有關(guān)，需要更多研究證實(shí)其是否有效[28，29]。

米非司酮臨床上更多地作為一種孕激素受體拮抗劑使用，同時(shí)具有拮抗糖皮質(zhì)激素受體的作用[27]。有研究顯示米非司酮可使CSC得到改善,該研究對(duì)16名慢性CSC患者進(jìn)行米非司酮12周的治療，在治療期間監(jiān)測(cè)視力、熒光素眼底血管造影、OCT和肝功能。結(jié)果是CSC患者對(duì)口服米非司酮有良好的反應(yīng)，7名受試者獲得5個(gè)或5個(gè)以上字母數(shù)的視力提升，同時(shí)OCT的結(jié)果也得到改善,治療耐受性良好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)[30]。但此研究有一定的缺點(diǎn)，如：受試者數(shù)量過(guò)少和無(wú)安慰劑對(duì)照。還有病例報(bào)告顯示米非司酮可顯著減少CSC患者的SRF，是治療CSC的潛在藥物[31]。

利福平作為一種抗結(jié)核藥，由于其具有調(diào)節(jié)內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的作用[32]，被認(rèn)為可以作為一種改善CSC的藥物，但針對(duì)該藥的研究多為報(bào)告形式[33，34]。在2018年一項(xiàng)針對(duì)8人9只眼睛的研究中，每日口服利福平600 mg劑量3個(gè)月并記錄基線視力、熒光素眼底血管造影、OCT檢查并隨訪[35]。得出結(jié)論為：口服利福平可以為慢性CSC患者提供一種有用的、有效的和具有成本效益的替代治療方法，且對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮有局灶性滲漏的患者更有效，而對(duì)彌漫性視網(wǎng)膜色素上皮病變的患者無(wú)效。另一項(xiàng)針對(duì)12人的研究也表明利福平治療可提升CSC患者的BCVA、降低脈絡(luò)膜厚度和使SRF減少或完全消失[36]。

三、抗VEGF藥物

抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物治療CSC在學(xué)界內(nèi)的臨床效果一直不一致。一些研究表明，玻璃體腔內(nèi)貝伐珠單抗注射(intravitreal bevacizumab injections ，IVBIs)可能有助于快速緩解神經(jīng)視網(wǎng)膜脫離導(dǎo)致的視力損傷，42%～82.5%的研究人群顯示SRF完全緩解[37-39]。最近一項(xiàng)研究顯示：IVBIs可以使BCVA和CMT得到改善,但樣本量太小以及缺乏對(duì)照[40]。然而，其他研究并未顯示IVBIs對(duì)CSC患者有有益作用，可能與其樣本納入了急性CSC樣本有關(guān)[41-43]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：在隨訪6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)，IVBIs組和觀察組之間沒(méi)有顯著差異[44]。另一項(xiàng)研究隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2年，期間88.9%的CSC患者至少有一次完全緩解，平均2.7次 IVBIs；在平均35個(gè)月的隨訪期間，50%的眼睛復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)眼與無(wú)復(fù)發(fā)眼的最終BCVA無(wú)顯著差異[45]。其他抗VEGF藥物，如雷尼珠單抗和阿柏西普，也用可于慢性CSC，并且在從未治療或隨訪時(shí)間較短的無(wú)應(yīng)答病例中，似乎比IVBIs更有效[44，46]?？偟膩?lái)說(shuō)，仍然需要更多更大規(guī)模的研究證實(shí)抗VEGF藥物的有效性。

四、褪黑素

褪黑素具有抗氧化[47]、抗VEGF[47]以及調(diào)節(jié)體內(nèi)兒茶酚胺[49]的作用，可以作為一個(gè)潛在的治療CSC的有效藥物。有研究對(duì)13例慢性CSC患者接受1個(gè)月的治療:8例患者口服褪黑激素3 mg,5例口服安慰劑，結(jié)果顯示褪黑素組BCVA明顯改善，CMT顯著降低，且無(wú)副作用，因此褪黑素治療慢性CSC是安全有效的，但仍需更多樣本的研究加以證實(shí)[50]。

五、針對(duì)其它危險(xiǎn)因素的治療

1.抗雄激素治療 非那雄胺：睪酮水平的升高也與CSC的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。非那雄胺是一種抗雄激素的藥物，可抑制5a-還原酶，這種酶將睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，其與雄激素受體結(jié)合的親和力更強(qiáng)，因此可能是CSC的一種潛在的有效治療選擇[51]。一項(xiàng)研究對(duì)23例非那雄胺治療CSC的29只患眼進(jìn)行了回顧性分析，在使用非那雄胺進(jìn)行了3～6個(gè)月的治療后，隨訪顯示視力得到了提升，CMT下降，表明非那雄胺是一種有效的治療CSC的藥物[52]。這可能是CSC患者初始管理的一個(gè)的新選擇，但仍需更多更大樣本的研究加以證實(shí)。

2.碳酸肝酶抑制劑 PDE5和PDE6抑制劑、乙酰唑胺：Jackson等[53]對(duì)一名50歲的慢性CSC男性患者進(jìn)行PDE5和PDE6抑制劑西地那非的給予、撤藥、再恢復(fù)的治療方案后，該患者在“撤藥”后2周內(nèi)恢復(fù)了正常的視力，但2周后復(fù)發(fā)，再次給予治療后，目前已維持5個(gè)月的正常視力。報(bào)告指出，這一結(jié)果可能與西地那非促進(jìn)了脈絡(luò)膜血流循環(huán)有關(guān)。筆者認(rèn)為該報(bào)告中提出的“給予、撤藥、再恢復(fù)”的治療方案實(shí)則為患者復(fù)發(fā)后的處理措施，由于此報(bào)告?zhèn)€例性較強(qiáng)，仍需更多的研究佐證這一結(jié)論。有實(shí)驗(yàn)研究表明：乙酰唑胺對(duì)縮短SRF吸收的時(shí)間與對(duì)照組有差異，而對(duì)于BCVA的提升無(wú)明顯差異，乙酰唑胺對(duì)CSC患者的功能和解剖狀態(tài)沒(méi)有顯著影響，但它縮短了SRF吸收的時(shí)間,可以作為潛在的治療藥物[54，55]。

3.自身免疫因素 幽門螺旋桿菌根除治療、甲氨蝶呤：幽門螺桿菌感染是一種常見(jiàn)的胃腸道感染，在胃腸外的表現(xiàn)多種多樣，CSC患者的幽門螺桿菌感染率顯著高于正常人[56]。其發(fā)病機(jī)制仍然不甚明了，研究顯示可能為一些幽門螺旋桿菌相關(guān)抗原引起了對(duì)脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮和RPE中的同源宿主蛋白的自身免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致SRF的形成，是為CSC患病的危險(xiǎn)因素之一[57]。Antonio 等[58]研究表明：幽門螺桿菌感染可能存在于許多慢性CSC患者中，對(duì)感染的治療可能對(duì)慢性CSC的預(yù)后有良好的影響。該實(shí)驗(yàn)從17例CSC患者檢測(cè)出14例幽門螺桿菌陽(yáng)性患者，大部分陽(yáng)性患者有胃癥狀(78.5%)，在抗生素治療3個(gè)月后，15只眼中有14只眼的漿液性脫離已解決，但有2例需要激光治療。其隨訪時(shí)間為6～27個(gè)月，平均最終BCVA與基線有顯著差異。Olesya等[59]的研究將93名CSC患者分成了幽門螺旋桿菌陽(yáng)性根除組、幽門螺旋桿菌陽(yáng)性組、幽門螺旋桿菌陰性組，只對(duì)幽門螺旋桿菌陽(yáng)性根除組進(jìn)行幽門螺旋桿菌根除治療并隨訪2年，結(jié)果顯示根除幽門螺桿菌可縮短3個(gè)月病程、降低45.6%的復(fù)發(fā)率、改善遠(yuǎn)期預(yù)后。術(shù)后2年，視力得到提升，盲點(diǎn)頻率大幅下降，視物變形頻率也較前減少。由此可見(jiàn)，幽門螺桿菌根除治療幽門螺桿菌陽(yáng)性的急性CSC是有效的。總體來(lái)講根除幽門螺旋桿菌治療對(duì)急性和慢性CSC均有效。甲氨蝶呤是一種具有免疫抑制作用的抗代謝藥物，用于治療各種炎癥性疾病。除此之外，它還是一種抗血管生成藥物， 因此它可能具有潛在的治療作用[60]。Shree等[61]對(duì)9例CSC患者進(jìn)行了持續(xù)12周的甲氨蝶呤治療，83%的患者得到了明顯的BCVA改善和CMT降低，無(wú)明顯毒性作用，但仍需更大規(guī)模的研究以取得進(jìn)一步成果。

4.高血壓、壓力、A型人格：β-受體阻滯劑 A型行為模式與血壓升高、血清皮質(zhì)醇和腎上腺素水平升高有關(guān)[62]。高血壓和壓力可影響腎上腺素水平，而血漿腎上腺素濃度與CMT、黃斑水腫和視力相關(guān)[63]，β-受體阻滯劑可能對(duì)治療CSC有效。最近一項(xiàng)大規(guī)模研究針對(duì)120名CSC患者進(jìn)行為期超過(guò)4個(gè)月的低劑量普萘洛爾(1組)或安慰劑(2組)治療并每周隨訪，1組和2組患者最終BCVA、平均完全緩解時(shí)間、 “成功率”均有差異且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪5個(gè)月時(shí)，1組復(fù)發(fā)率也較2組大大減少，因而證明普萘洛爾治療對(duì)于CSC有效。對(duì)比了其它研究使用普萘洛爾而與其實(shí)驗(yàn)結(jié)果相反的情況，并非所有的β-受體阻滯劑都可用于治療CSC,應(yīng)同時(shí)考慮藥物副作用、劑量、給藥時(shí)間(≥4個(gè)月)，因而≥4個(gè)月的低劑量普萘洛爾治療對(duì)于CSC有效[64]。

5.其它 抗氧化劑、阿司匹林：(1)抗氧化劑：如前所述，氧化可能參與了CSC的發(fā)病過(guò)程，Mansing等[65]對(duì)58名急性CSC患者進(jìn)行了大劑量抗氧化劑(由維生素A、C、E等組成)的對(duì)照研究，最終結(jié)果為抗氧化劑治療組與對(duì)照組的病情改善情況無(wú)差異，該實(shí)驗(yàn)沒(méi)有進(jìn)行抗氧化劑對(duì)慢性CSC治療的評(píng)估。Fabio等[66]的實(shí)驗(yàn)使用抗氧化劑姜黃素磷脂也獲得了同樣的結(jié)果?？紤]到實(shí)驗(yàn)本身的局限性，此時(shí)無(wú)法斷然否定抗氧化劑在治療CSC當(dāng)中的作用。反過(guò)來(lái)這給我們一個(gè)啟發(fā)：氧化過(guò)程是否參與該疾病的發(fā)展？或許氧化過(guò)程在此疾病發(fā)展中的作用微乎其微。(2)阿司匹林：使用阿司匹林治療CSC的依據(jù)為血漿纖溶酶激活物抑制劑-1在CSC患者體內(nèi)升高，這可能參與了脈絡(luò)膜循環(huán)障礙的發(fā)生[1，67]。一些研究也證明低劑量的阿司匹林對(duì)CSC治療有效[68，69]。

總之，對(duì)CSC的藥物治療研究反映了疾病的病因研究。目前認(rèn)為該疾病最重要的病因?yàn)槠べ|(zhì)激素在體內(nèi)的升高，對(duì)于依普利酮和螺內(nèi)酯，特別是依普利酮的研究較多，但最近一項(xiàng)研究否定了依普利酮在改善CSC方面的作用[15]。褪黑素具有多個(gè)與CSC發(fā)病病因相關(guān)的拮抗特性，然而目前的研究較少，應(yīng)加大對(duì)褪黑素在此方面的研究?？筕EGF藥物治療的有效性仍然存在爭(zhēng)議，但偏向積極作用更明顯。對(duì)于CSC的治療藥物數(shù)量眾多，但對(duì)于各種藥物之間的有效程度比較的研究少之又少，因此建議今后加大這方面的研究。目前CSC的首選治療方法為光動(dòng)力治療、閾值下微脈沖激光療法等，但價(jià)格昂貴，需要有足夠技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師操作，且容易轉(zhuǎn)化為CNV。藥物治療更加方便，且經(jīng)濟(jì)、實(shí)用性強(qiáng)，希望能早日發(fā)現(xiàn)一種特效治療藥物，為眾多CSC患者帶來(lái)福音。