光照療法在阿爾茨海默癥睡眠障礙治療中的研究進展

孟超越 祝春華 王 珊 劉曉云2，

1）河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，河北 石家莊 050000 2）河北省神經(jīng)病學(xué)實驗室，河北 石家莊 050000 3）河北醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)與健康研究院神經(jīng)科學(xué)研究中心，河北 石家莊 050011

阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）的發(fā)病人群主要在65 歲以上，近些年患者的數(shù)量也在不斷增加，目前，全球有5 000 多萬人受AD 影響，這些數(shù)字還在繼續(xù)上升，預(yù)計到2050 年將翻兩番。相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，65 歲以上老年人AD 的患病概率在發(fā)達國家為4%～8%［1］，我國為3%～7%，且女性高于男性。隨著年齡的增長，AD 患病率逐漸上升，至85 歲以后，每3～4 位老年人中就有一位阿爾茨海默病患者［2］。通常情況下，AD 的癥狀開始于輕微的記憶障礙，并逐漸發(fā)展為認知障礙、大腦功能失調(diào)及日常生活受損［3］。但目前尚無有效的治療方案，一些新的研究聚焦在如何使用非藥物因素改善AD 患者的病情上，非藥物治療因素干預(yù)目前主要包括光照療法、音樂療法、認知刺激療法、香薰療法、按摩療法、睡眠行為干預(yù)療法以及體育鍛煉等［4］。本文將從AD 睡眠障礙的機制、睡眠障礙的類型、不同時期AD 患者睡眠障礙表現(xiàn)以及光照療法在AD 睡眠障礙治療中的研究進展進行綜述。

1 睡眠的機制

睡眠產(chǎn)生于下丘腦前部的腹外側(cè)視神經(jīng)前核（ventrolateral preoptic，VLPO），此區(qū)為抑制大腦喚醒的區(qū)域［5］，是參與睡眠覺醒穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵核。腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)存在上行激活系統(tǒng)，包括腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的上部、丘腦非特異性核團及丘腦下部后區(qū)，該系統(tǒng)可將自身體內(nèi)和體外的多種刺激廣泛地傳遞到大腦皮質(zhì)上的神經(jīng)元，使大腦皮質(zhì)處于一種覺醒狀態(tài)。VLPO通過抑制該系統(tǒng)的活動而引起睡眠，位于下丘腦外側(cè)的食欲素神經(jīng)元以協(xié)同作用幫助促進這一過程［6］。此外，VLPO 中的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid GABA）和半乳糖能神經(jīng)元也可以通過抑制覺醒系統(tǒng)來促進睡眠。

睡眠的產(chǎn)生和維持依賴于腦內(nèi)兩個系統(tǒng)之間的動態(tài)平衡：體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)過程是人體的“睡眠需要”中樞，而晝夜節(jié)律則是“睡眠覺醒”的內(nèi)部時鐘［7］。在哺乳動物中，晝夜節(jié)律由位于下丘腦視交叉上核（suprachiasmatic nuclei，SCN）的內(nèi)部生物鐘產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，下丘腦根據(jù)從視網(wǎng)膜檢出的光水平，經(jīng)視神經(jīng)下丘腦束的感覺輸入，每個節(jié)律周期大約24.2 h，又稱為近日節(jié)律。而在阿爾茨海默病或相關(guān)癡呆患者中，晝夜起搏器的功能可能正常或存在異常。地球上的大多數(shù)物種都是自己內(nèi)在地產(chǎn)生晝夜節(jié)律，這些節(jié)律通過身體外部的因素與外界環(huán)境保持一致［8］。作為晝夜物種，人類通常在白天醒來，在晚上睡覺，而光可以提前或延遲人類的覺醒。

影響睡眠的因素包括以下幾個方面：（1）感光細胞：感光細胞包括視錐細胞和視桿細胞，其作用是接受光刺激，并將光能轉(zhuǎn)化為神經(jīng)沖動。但兩者的作用不同，視錐細胞在遇到強光時會更快地產(chǎn)生反應(yīng)，而弱光更能刺激視桿細胞，兩種細胞交替發(fā)揮作用，以此對晝夜節(jié)律進行調(diào)節(jié)［9］；（2）光譜：晝夜節(jié)律系統(tǒng)對460 nm 的短波長藍色光更敏感，該波可以有效地糾正晝夜節(jié)律紊亂，還能改善AD 患者的認知功能；（3）光照時間：視覺系統(tǒng)在受到光照時會很快地產(chǎn)生反應(yīng)，但是使晝夜節(jié)律系統(tǒng)產(chǎn)生反應(yīng)的光照時間會相應(yīng)地延長。此外，較短時間的光照會影響晝夜節(jié)律對光的敏感性，當日間在光線下的時間延長，晝夜節(jié)律系統(tǒng)對光的敏感性就會降低［10］；（4）年齡：隨著年齡的增長晝夜節(jié)律逐漸減弱，表明神經(jīng)功能有所下降。晝夜節(jié)律系統(tǒng)的失調(diào)造成了老年人睡眠質(zhì)量的不佳，使光信號在轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)信號時受到外界的干擾，導(dǎo)致轉(zhuǎn)變減少，這種情況在阿爾茨海默癥相關(guān)癡呆患者中更為常見［11］；（6）激素：褪黑素是由腦松果體分泌的一種激素。褪黑素白天分泌受抑制，晚上分泌活躍，這表明其分泌與晝夜節(jié)律有顯著的關(guān)聯(lián)。因此睡眠質(zhì)量的高低取決于夜間褪黑素的水平［8］。隨著年齡的增長，松果體逐漸萎縮甚至鈣化，褪黑素分泌的減少直接導(dǎo)致了睡眠周期的紊亂［12］。此外食欲素也被證實與晝夜節(jié)律有關(guān)，食欲素產(chǎn)生于穹窿周圍區(qū)域和下丘腦外側(cè)及后部區(qū)域。食欲素可以調(diào)節(jié)睡眠-覺醒活動、進食行為、能量穩(wěn)態(tài)和獎勵系統(tǒng)，因此食欲素缺乏會導(dǎo)致嗜睡癥，通常表現(xiàn)為白天睡眠過度、睡眠癱瘓、睡眠相關(guān)幻覺和猝睡癥［6，13］。

2 AD患者的睡眠障礙

2.1 AD睡眠障礙的發(fā)生率40%～70%的AD患者有睡眠障礙，且通常發(fā)生在疾病的早期或認知功能衰退之前，不同程度患者該癥狀的發(fā)生率及表現(xiàn)也各不相同，輕-中度AD患者與重度AD患者的睡眠障礙發(fā)生率分別為36.67%、64.00%，表明患病程度越重，患者的睡眠障礙越嚴重［14］。輕-中度患者的實際睡眠時間遠高于重度患者的實際睡眠時間，而夜間覺醒次數(shù)、躁動程度、失眠程度以及睡眠開始潛伏期明顯低于重度患者［15］。

2.2 AD患者睡眠障礙的機制AD患者出現(xiàn)睡眠障礙的機制有3 種，分別是生物節(jié)律中樞的紊亂、褪黑素水平的變化以及基因相關(guān)因素，其中生物節(jié)律中樞的紊亂是最常見的機制。

2.2.1 生物節(jié)律中樞的紊亂：AD患者的SCN中神經(jīng)元活性降低，而控制晝夜節(jié)律的生物鐘位于SCN中，這就造成了晝夜節(jié)律幅度的改變以及SCN對光的靈敏度變?nèi)?，因此到達眼睛后部的光線減少，影響了視網(wǎng)膜到生物鐘的傳出信號通路［2，11］，進而影響了晝夜節(jié)律水平。有跡象表明，老年AD患者發(fā)生睡眠障礙的概率更高，因其通常沒有規(guī)律的生活方式，不愿外出，導(dǎo)致光照時間縮短，這種不規(guī)則的明暗模式或者是與年齡依賴性相關(guān)的光敏度或晝夜節(jié)律系統(tǒng)的變化，也是導(dǎo)致睡眠障礙的原因［4］。

2.2.2 褪黑素水平的變化：褪黑素由松果體分泌，是一種內(nèi)源性神經(jīng)激素，在睡眠控制、調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律、代謝調(diào)節(jié)、延緩衰老等方面有顯著的生物學(xué)功效，可以防止細胞死亡，減少炎癥產(chǎn)生，而AD 患者的松果體會有不同程度的萎縮，導(dǎo)致褪黑素分泌減少，使患者睡眠質(zhì)量下降、睡眠中覺醒次數(shù)明顯增多［12］。既往研究表明，隨著年齡的不斷增長，夜間褪黑素的分泌峰值與分泌總量下降，這在AD 患者中尤為突出，說明認知障礙越明顯，褪黑激素的水平就越低［11］。此外，褪黑素還能通過調(diào)節(jié)CDK5信號傳導(dǎo)途徑和糖原合酶激酶3 來減少晝夜節(jié)律的變化，阻斷Aβ的產(chǎn)生、聚集和原纖維的形成，抑制tau 蛋白的過度磷酸化，減少突觸功能障礙，從而在AD 的發(fā)生發(fā)展中起到保護作用。因此褪黑素水平下降會造成晝夜節(jié)律紊亂，使AD患者產(chǎn)生睡眠障礙的幾率增加。一項回顧性研究也證實了褪黑素能改善AD 患者的認知功能和睡眠質(zhì)量［16］。

2.2.3 基因因素：載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）與遺傳性AD 的發(fā)生相關(guān)，其中APOEε4 攜帶者出現(xiàn)散發(fā)性AD 的風(fēng)險較高［17］，APOEε4 攜帶者發(fā)生記憶喪失前，會在大腦中易患AD的區(qū)域內(nèi)產(chǎn)生異常的代謝模式，而這種異常的代謝模式與較高水平的快速眼動（rapid eye movement sleep，REM）睡眠中斷和睡眠障礙有關(guān)［18］。

2.2.4 Aβ沉積與AD 患者的睡眠障礙：在AD 患者中，睡眠障礙和阿爾茨海默病之間是相互影響的。老年人的非快速動眼睡眠（non-rapid eye movement sleep，NREM）時間減少，且在AD 患者中更為明顯，慢波活動是非快速眼動睡眠的組成部分［19］。與慢波睡眠有關(guān)的兩種生理機制可以解釋睡眠障礙如何促進AD 發(fā)生：①在慢波睡眠期間，大腦可以更好地清除代謝廢物，使得Aβ累積減少，相反，慢波睡眠時間縮短，導(dǎo)致Aβ沉積增多，從而促進AD 的發(fā)生［20］；②增加神經(jīng)元放電可以促進Aβ的產(chǎn)生，與清醒或快速眼動睡眠相比，在慢波睡眠中神經(jīng)元放電減少，因此，睡眠障礙可能導(dǎo)致神經(jīng)元活動增加，從而導(dǎo)致A β的增加，促進AD的發(fā)生［21］。

2.2.5 神經(jīng)營養(yǎng)因子失調(diào)與AD患者的睡眠障礙：藍斑核（locus coeruleus，LC）參與喚醒和調(diào)節(jié)認知功能，是神經(jīng)纖維纏結(jié)的高發(fā)區(qū)，LC中富含神經(jīng)營養(yǎng)因子，其中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）與 轉(zhuǎn) 化 生 長 因 子344（transforming growth factor 344，TGF344）已被證實與AD 的發(fā)生有關(guān)。BDNF 會改變谷氨酸受體亞基和Ca2+的表達調(diào)節(jié)蛋白，并誘導(dǎo)抗凋亡Bcl-2家族成員，抗氧化酶和能量調(diào)節(jié)蛋白的產(chǎn)生，對AD的發(fā)生起到了促進作用［22］。TGF344 的異常表達使藍斑中出現(xiàn)磷酸化tau蛋白累積，而這一過程早于其他腦區(qū)域內(nèi)tau 蛋白的出現(xiàn)［23-24］。由于LC 和相連的神經(jīng)區(qū)域在睡眠-覺醒周期中起著重要作用，因此該腦區(qū)的神經(jīng)營養(yǎng)因子水平與早期AD的睡眠障礙有關(guān)。此外，神經(jīng)營養(yǎng)因子可能傳遞到其他睡眠調(diào)節(jié)腦區(qū)，傳播神經(jīng)退行性變，進一步破壞睡眠-覺醒周期［22，25］。

3 AD患者睡眠障礙的臨床表現(xiàn)

睡眠障礙是阿爾茨海默癥患者的常見癥狀之一，包括失眠、睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea syndrom，OSAS）、白天嗜睡、睡眠片段化、入睡困難、整體睡眠質(zhì)量下降、夜間游蕩或躁動、早醒、尖叫、夢魘以及不寧腿綜合征，其中以失眠、睡眠呼吸暫停、白天嗜睡、睡眠片段化為主要表現(xiàn)。

3.1 失眠失眠是指至少1 個月或至少3 個月難以入睡或保持睡眠，或經(jīng)歷非恢復(fù)性睡眠，是AD 患者睡眠障礙中最常見的一種類型。在阿爾茨海默病患者中，約45%的人群存在夜間失眠的相關(guān)癥狀，該病癥包括入睡困難，睡眠質(zhì)量下降、早醒、夜間易覺醒、以及睡眠時間減少，并且在老年患者中更為明顯［26］。夜間失眠增多會導(dǎo)致白天注意力和記憶力的下降，容易出現(xiàn)日間嗜睡。

3.2 睡眠呼吸暫停OSAS 是指患者在睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)呼吸道堵塞，主要發(fā)生在NREM 的1 期和2期，即淺睡眠期［27］。AD患者的阻塞性睡眠呼吸暫停水平在50%～80%，且嚴重程度與疾病嚴重程度相關(guān)，特征是喉部塌陷，導(dǎo)致睡眠期間呼吸停止或顯著減少。研究表明APOEε4 基因型攜帶者的AD 病人患睡眠呼吸暫停病的風(fēng)險更高［17］。

3.3 白天嗜睡是指白天睡眠過多或睡眠發(fā)作，而睡眠發(fā)作不能用睡眠時間不足來解釋，清醒時達到完全覺醒狀態(tài)的過渡時間延長［28］。研究證實，白天過度嗜睡可導(dǎo)致認知功能障礙從輕度發(fā)展至AD 的風(fēng)險明顯增加。年齡≥70 歲的老年人，每天總體睡眠時長超過9 h會明顯增加AD的患病風(fēng)險［29-30］。

3.4 睡眠片段化是指夜眠淺、易醒、覺醒次數(shù)超過3次。睡眠片段化的原因很多，老年人多見于夜間小便次數(shù)的增多。調(diào)查顯示，60 歲以上的AD 患者中53%自述夜間會多次因小便而起夜［31］，而這種現(xiàn)象的增多會增加死亡風(fēng)險，但是否將其歸于睡眠片段化目前仍有爭議。此外，不寧腿綜合征也是AD患者睡眠中斷的常見原因之一，其機制可能與多巴胺消耗過快有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)AD 患者發(fā)生不寧腿綜合征的概率為4%［32］。

4 AD患者睡眠障礙的光照治療

AD睡眠障礙的非藥物治療主要有光照療法、音樂療法、認知刺激療法、香薰療法、按摩療法、睡眠行為干預(yù)療法以及體育鍛煉等。光照療法是AD 里新近關(guān)注的一種治療手段，通過運用不同強度和時長的光線照射，影響視交叉上核，繼而調(diào)節(jié)褪黑素在人體中的分泌，促進丘腦和皮質(zhì)的連接，起到調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律作用的非藥物治療方式。早在1980年研究發(fā)現(xiàn)高強度的光線可對松果體釋放褪黑素有一定的影響，這一發(fā)現(xiàn)證明了光線的強弱參與人類生理功能的改變。此后關(guān)于光照療法的研究越來越多，也逐漸應(yīng)用于多種疾病的治療。

光照療法主要有三種模式：（1）按照強度：根據(jù)光照的強弱程度，可以分為強光療法（BLT）和暗光療法（DLT），強光療法是指光照強度＞5 000 勒克斯（lux），暗光療法是指光照強度＜300 lux。在AD患者中，由于對光照的需求量增大，因而高強度的光照水平對晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)作用更強，更有利于控制患者日間的躁動，改善夜間睡眠效率；（2）按照時間：不同時間段的光照療法作用不同，主要包括清晨強光、清晨暗光、夜間強光、全天強光照射，所有這些照射都對認知和睡眠障礙有一定的改善，但是清晨的強光照射效果最好，研究表明早晨暴露于2 h 強光（角膜照射6 000～8 000 lux）至少2周，可明顯改善11名阿爾茨海默癥患者的睡眠效率；在阿爾茨海默癥患者的生活環(huán)境中增加清晨光照的時間和強度，可以提高其在治療4 周后的生活節(jié)律的穩(wěn)定性，日間穩(wěn)定性也顯著增加，表明此時患者晝夜休息/活動的節(jié)律更加穩(wěn)定［36］；（3）按照時長：不同的光照時長對于AD 患者的行為活動以及睡眠改善效果不同，研究表明連續(xù)兩周每天清晨給予AD 患者1 h 的光照（角膜照射10 000 lux），發(fā)現(xiàn)這些患者在早晨暴露在強光下的時候，夜間睡眠時間會得到增加［37］；連續(xù)5 周每天清晨讓16 名癡呆患者接受2 h 的光照（角膜照射3 000～5 000 lux），觀察到夜間睡眠時間明顯增多，躁動以及過激行為明顯減少。在早晨或全天光照（角膜照射>2 500 lux）下，夜間睡眠效率顯著提高。

光照療法可以改AD 患者的休息時間和行為特征，明顯增加夜間總睡眠時間，長期使用強光療法改善了患者的主觀和客觀睡眠指標，且在中重度患者中療效更明顯，同時減少了患者夜間失眠的次數(shù)，患者睡眠潛伏期縮短，入睡困難也得到了相應(yīng)改善。光療的效果主要表現(xiàn)在以下幾個方面：（1）改善整體睡眠質(zhì)量：POPA 等［39］研究證明，至少兩周內(nèi)每日清晨暴露于2 h 的強光（角膜照射6 000～8 000 lux）照射下，可以顯著改善11名AD患者的睡眠質(zhì)量；VAN SOMEREN等［34］發(fā)現(xiàn)22例AD患者在接受光療4周后（角膜照射790～2 190 lux），其日間穩(wěn)定性增加了很多，并且夜間睡眠質(zhì)量有所提高；ANCOLI-ISRAEL等［33］將8 名患者連續(xù)10 d 在早晨或晚上暴露于光線下（角膜照射2 500 lux），發(fā)現(xiàn)其夜間表現(xiàn)出更穩(wěn)定的睡眠；WOLFE 等［17］表明，連續(xù)4 周每天早晨將14 例AD患者暴露于2 h光線（角膜照射3 000～5 000 lux）照射下，觀察到患者的夜間睡眠時間顯著增加，躁動行為明顯減少；MCCURRY 等［35］測試了步行，光照和聯(lián)合干預(yù)（步行，光照和睡眠教育）對獨自生活的AD患者總喚醒時間和主觀睡眠質(zhì)量的影響，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合干預(yù)的參與者在總蘇醒時間和睡眠效率方面有顯著改善，并且對實驗方案依從性更高的患者改善效果更大；（2）日間睡眠時間減少：SCHEINER 等［38］研究表明，與對照組相比，參與者連續(xù)五天暴露在陽光下30 min，同時增加體育活動，結(jié)構(gòu)化就寢時間以及對夜間光亮和噪聲的控制，會顯著減少患者的日間睡眠時間；此外，對27例AD患者給予4周的晨光（角膜照射3 000 lux）照射可改善精神狀況評分，增加夜間睡眠時間的百分比，減少白天午睡/小睡以及夜間覺醒的百分比；（3）重度患者治療效果：通過對重度癡呆患者的研究發(fā)現(xiàn)，每天早上對25例患有嚴重癡呆，睡眠-覺醒節(jié)律紊亂和嚴重行為癥狀的患者進行45 min的強光治療（角膜照射5 000～8 000 lux），持續(xù)3周，治療后患者的行為癥狀得到改善［19］。盡管在治療過程中發(fā)現(xiàn)了活動節(jié)律的進展，但未發(fā)現(xiàn)睡眠/覺醒指標的變化。這可能是由于短期治療（即4 周）不足以影響重度癡呆患者的晝夜節(jié)律，但可以改善行為癥狀和活動節(jié)律障礙的某些方面；研究表明早晨或全天暴露于光線（角膜照射>2 500 lux）下6 周，夜間睡眠有統(tǒng)計學(xué)上的顯著改善，且對嚴重AD患者的作用更大。

光照療法對AD 的其他癥狀也有一定程度的改善。70%～80%的AD患者有悲傷、抑郁、焦慮和激越等情緒表現(xiàn)，對他們的日常生活造成了嚴重影響，光照療法是一種治療性干預(yù)措施，主要用于治療AD患者的睡眠和晝夜節(jié)律紊亂［18］。最近，一些研究還集中在光療對改善AD患者認知，減少抑郁和躁動行為的作用上。適宜的光照強度可以使患者的休息-活動模式得到改善，白天嗜睡情況減少，研究表明當AD患者全天不受控制的暴露在1 000 lux光照下，不僅改善了患者的精神狀態(tài)，使得白天的認知力，記憶力有所提高，還降低了主觀抑郁和夜間的躁動指標，使過激行為減少，進一步改善了患者的生活質(zhì)量。FIGUEIRO 等［26］使用量身定制的照明干預(yù)對35名輕度或中度癡呆患者進行了為期4周的治療，發(fā)現(xiàn)他們的抑郁程度顯著減輕；且AD患者暴露于強光下治療后抑郁程度減輕，而接受低強度光的參與者沒有顯著變化甚至抑郁和躁動的水平升高。他們的發(fā)現(xiàn)支持了使用強光照射可以減少癡呆患者的抑郁和躁動；ANCOLI-ISRAEL［33］研究發(fā)現(xiàn)，在一組重度AD患者中，早晨的強光將躁動節(jié)律的頂相延遲了1.5 h以上，但總體躁動情況并未得到改善。說明重度AD患者的SCN 更易退化，并且晝夜節(jié)律隨著疾病的發(fā)展而惡化，因此輕度或中度AD 患者仍然比重度AD患者受益更多。

5 結(jié)論

睡眠障礙是AD 的重要表現(xiàn)，在疾病早期出現(xiàn)，主要通過影響患者的晝夜節(jié)律水平而對患者的日間活動以及情緒產(chǎn)生負面影響，目前主要借助光照療法、音樂療法、認知刺激療法、香薰療法、按摩療法、睡眠行為干預(yù)療法以及體育鍛煉等糾正患者的睡眠障礙，取得了一定的效果，其中光照療法主要用于改善AD 患者的休息-活動節(jié)律和睡眠效率，同時在改善患者的精神狀況和異常行為方面也有幫助。光療是目前治療睡眠障礙的最有效的非藥物治療方式，不同的光照強度、時間、持續(xù)時長對AD 患者的治療效果不同，且在不同程度的患者中結(jié)果也不同，但目前還并無明確的研究表明光照療法是如何改善患者的睡眠及精神癥狀。對這種結(jié)果的一種解釋是，目前針對老年人睡眠障礙的光照療法在數(shù)量、光譜、時間和持續(xù)時長方面都沒有確切的數(shù)值，導(dǎo)致在某些情況下，光的治療效果減弱。但總的來說，光照療法確實對AD患者起到了治療作用，從一定程度上提高了患者的生活質(zhì)量。因此未來應(yīng)著重于有關(guān)光照參數(shù)的研究，探討最有利于患者的光照模式。