顱內(nèi)外大血管急性開通后高灌注綜合征預(yù)測(cè)研究進(jìn)展

董利萍 陳 思 張曉燕

1）甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730030 2）聯(lián)勤保障部隊(duì)第940 醫(yī)院，甘肅蘭州 730050

急性缺血性腦卒中是目前威脅人類生命健康的最常見疾病，是目前全球范圍內(nèi)致殘率第一、致死率第二的疾病［1］，急性缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，占比可達(dá)69.6%～70.8%［2］，閉塞位置多為頸內(nèi)動(dòng)脈及大腦中動(dòng)脈。相對(duì)應(yīng)的，對(duì)于急性缺血性腦卒中再灌注治療的研究也與愈加普遍，根據(jù)最新指南推薦，急性腦卒中的治療主要在靜脈溶栓和血管內(nèi)介入治療兩方面［3］，早期進(jìn)行血管再通治療對(duì)患者預(yù)后有益［4］。發(fā)病時(shí)間在4.5 h以內(nèi)時(shí)給予阿替普酶靜脈溶栓可使神經(jīng)功能缺損恢復(fù)至接近正常水平（mRS 0～2 分）［2］，同時(shí)，血管內(nèi)介入治療可進(jìn)一步改善大血管閉塞患者顱內(nèi)灌注情況，2015 年的五項(xiàng)關(guān)于急性缺血性腦卒中血管內(nèi)介入治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，對(duì)于嚴(yán)格篩選的適于血管內(nèi)介入治療患者早期實(shí)施是可絕對(duì)獲益的［5-9］。但相對(duì)于積極開通責(zé)任血管后的獲益來說，再通后的并發(fā)癥也是不容忽視的，再灌注損傷或者再閉塞都有可能對(duì)患者造成較嚴(yán)重的二次傷害［10］，并將大大降低患者的生存率及遠(yuǎn)期生活質(zhì)量，所以從改善神經(jīng)功能方面來說，血管開通對(duì)患者是否絕對(duì)有益是一個(gè)值得探究的問題。既往研究表明機(jī)械取栓后是否出現(xiàn)再灌注損傷，涉及多種危險(xiǎn)因素，年齡、性別、既往史（吸煙、糖尿病）、閉塞部位、術(shù)中及術(shù)后情況等均可在一定程度上影響急性再灌注患者的預(yù)后［11-12］。

1 閉塞部位與臨床結(jié)果的相互關(guān)系

研究表明，顱內(nèi)外血管閉塞部位與預(yù)后良好與否直接相關(guān)，如頸內(nèi)動(dòng)脈的閉塞及大腦中動(dòng)脈閉塞的神經(jīng)功能恢復(fù)程度有一定的差距，而大腦中動(dòng)脈近端（M1）與遠(yuǎn)端（M2、M3、M4）閉塞的預(yù)后相差極大，究其原因，可能與各類血管的供血區(qū)域是否受損有關(guān)，或者與手術(shù)操作難易程度存在某種聯(lián)系［13］。2016 年的一項(xiàng)研究表明，頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞和大腦中動(dòng)脈近端（M1、M2段）閉塞后及時(shí)的再通能夠得到神經(jīng)功能的良好恢復(fù)，相較于頸內(nèi)動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈M1段，大腦中動(dòng)脈M2 段再通與神經(jīng)功能改善（mRS 0～1）相互關(guān)系較為明顯，而大腦中動(dòng)脈遠(yuǎn)端（M3、M4段）閉塞后及時(shí)再通和神經(jīng)功能改善之間的聯(lián)系尚無定論，這可能是由于對(duì)于M3、M4 段缺血性卒中的研究較少，或者顱內(nèi)動(dòng)脈遠(yuǎn)端急性開通由于其再通后獲益較少，在臨床治療手段中本不常見。

2 出現(xiàn)卒中癥狀到再灌注成功開始時(shí)間與神經(jīng)功能恢復(fù)之間的關(guān)系

“時(shí)間就是大腦”前人經(jīng)驗(yàn)及臨床研究均表明，在時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓及機(jī)械取栓，從而挽救缺血半暗帶，以達(dá)到更早、更好的改善患者神經(jīng)功能的目的，是急性腦卒中治療的最終目標(biāo)。研究表明，早期對(duì)急性大血管閉塞患者給予血管內(nèi)干預(yù)，包括4.5 h 內(nèi)靜脈溶栓和8 h 內(nèi)機(jī)械取栓在內(nèi)的血管再通手段，均有利于患者遠(yuǎn)期預(yù)后及生存率的提升，這將進(jìn)一步指導(dǎo)卒中單元盡早對(duì)確診顱內(nèi)、外大動(dòng)脈閉塞的患者給予血管再通治療［14］。

3 再灌注后的結(jié)局

成功再灌注是否對(duì)患者絕對(duì)有利，是目前臨床研究尚未解答的主要問題。急性大血管閉塞后時(shí)間窗內(nèi)靜脈溶栓和機(jī)械取栓，雖然在一定程度對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)方面是有效的，但患者在再通后的一段時(shí)間內(nèi)會(huì)出現(xiàn)不可控甚至不可知的并發(fā)癥，如再灌注后的腦高灌注綜合征、再閉塞等一系列與急性再通相關(guān)的不良結(jié)局［15］。

就再灌注損傷來說，可能的機(jī)制有［16］較多過氧化物的產(chǎn)生、活性氮的產(chǎn)生和大量自由基作用于血-腦屏障，使血-腦屏障受到破壞，最終引起神經(jīng)細(xì)胞死亡及血管源性水腫，甚至于顱內(nèi)出血。但再灌注損傷對(duì)缺血24 h 以內(nèi)的患者影響并不明顯，這就要求靜脈溶栓及機(jī)械取栓的時(shí)間必須嚴(yán)格控制在時(shí)間窗內(nèi)，即4.5 h內(nèi)完成靜脈溶栓，8 h內(nèi)完成機(jī)械取栓（最長(zhǎng)不超過24 h），就能得到很好的術(shù)后恢復(fù)。

4 腦高灌注綜合征

腦高灌注綜合征（cerebral hyperperfusion syndrome，CHS）是最先發(fā)現(xiàn)于頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，是最嚴(yán)重的再灌注損傷，SUNDT等［17］于1981年首次提出“高灌注綜合征”的概念。10 a前CHS 的發(fā)生率僅為1.16%［18］，而近年來，此數(shù)值已經(jīng)升高至4.6%［19］。目前比較公認(rèn)的高灌注發(fā)生的病理生理機(jī)制包括：（1）腦血管自我調(diào)節(jié)功能受損；（2）自由基損害；（3）壓力感受器作用受損［20-22］。針對(duì)于其診斷標(biāo)準(zhǔn)眾說紛紜，比較統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)有病灶側(cè)術(shù)后最高血流速度超過術(shù)前100%［23-24］、合并主要臨床表現(xiàn)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后患者出現(xiàn)頭痛［25］、頭暈、嘔吐、失語、肢體癱瘓及麻木、癲癇、嗜睡、昏迷、失眠、譫妄以及其他神經(jīng)系統(tǒng)局灶功能缺陷的臨床表現(xiàn)［26-27］，顱腦CT檢查表現(xiàn)為腦水腫、腦實(shí)質(zhì)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血，并術(shù)后早期發(fā)現(xiàn)上述臨床癥狀并及時(shí)給予有效干預(yù)，將明顯改善患者神經(jīng)功能預(yù)后（mRS≤2）。

5 影像學(xué)檢查與再灌注結(jié)果之間的聯(lián)系

5.1 影像學(xué)檢查與再灌注結(jié)果如何較早較準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)再灌注后的結(jié)局，是現(xiàn)如今神經(jīng)介入需要解決的問題。通過對(duì)患者臨床癥狀的評(píng)估（NIHSS 評(píng)分）、術(shù)前影像學(xué)檢查、術(shù)前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的查驗(yàn)、術(shù)中血管狀況的判斷等，都將有利于對(duì)患者神經(jīng)功能恢復(fù)程度的預(yù)判。

術(shù)前影像學(xué)檢查包括頭顱CT、MRI等，可通過一系列影像異常征象來判斷患者目前的狀態(tài)及術(shù)后可能的結(jié)局［28-29］。對(duì)于急性腦卒中患者的救治原則是：挽救缺血半暗帶，所以在處理這類患者的首要任務(wù)是通過影像學(xué)檢查明確缺血半暗帶的面積，以此來進(jìn)一步推斷是否對(duì)患者進(jìn)行取栓治療，術(shù)后恢復(fù)將達(dá)到什么樣的程度［30］。但是如何預(yù)判并且規(guī)避嚴(yán)重［11-13］的術(shù)后并發(fā)癥，是目前最值得探究的問題之一。如出血性轉(zhuǎn)化，是機(jī)械取栓最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后甚至生存率，如何較早的發(fā)現(xiàn)并且較好的控制是改善患者神經(jīng)功能的有效措施。有研究提出［31］，腦卒中急性期CT掃描可以很好的顯示出血性轉(zhuǎn)化的征象，如ASPECT評(píng)分和大腦中動(dòng)脈高密度征可以在一定程度上提示靜脈溶栓或機(jī)械取栓后出現(xiàn)出血性轉(zhuǎn)化的可能。若ASPECTS≤7分，即提示術(shù)后預(yù)后較差，且有很大可能出現(xiàn)術(shù)后顱內(nèi)出血［32-33］；大腦中動(dòng)脈高密度征也對(duì)術(shù)后出血有一定的預(yù)示作用，并且靜脈溶栓增加此征象出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)［34-36］。在腦卒中急性期進(jìn)行頭顱MRI 檢查，通過類比ASPECTS 評(píng)分，可以預(yù)測(cè)接受溶栓、抗凝、抗栓治療的缺血性卒中患者出現(xiàn)出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，這與機(jī)械取栓之間的聯(lián)系也是比較緊密的，相對(duì)于CT 檢查來說，DWI序列能更好的顯示缺血半暗帶的范圍，從而對(duì)于機(jī)械取栓術(shù)后恢復(fù)的預(yù)測(cè)也更加準(zhǔn)確，如機(jī)械取栓后高信號(hào)急性再灌注標(biāo)志物（hyperintense acute reperfusion marker，HARM：造影劑出現(xiàn)在腦溝或者腦實(shí)質(zhì)）的出現(xiàn)標(biāo)志著BBB的破壞和再灌注損傷，并且與較差的神經(jīng)功能預(yù)后相關(guān)［37-38］。另有人指出［39］，CTP因其較廣泛的使用范圍和較少的禁忌證更適用于選擇預(yù)后較好的急性腦卒中血管內(nèi)治療患者。該研究采用多中心隊(duì)列研究的方式，分析CTP 在血管內(nèi)治療患者選擇中的應(yīng)用，結(jié)果表明，血管內(nèi)治療前CTP 顯示缺血半暗帶的患者臨床預(yù)后更好，且這一結(jié)果與治療時(shí)間無關(guān)。

相比于術(shù)前評(píng)估，術(shù)后影像學(xué)檢查能更好的提示包括出血性轉(zhuǎn)化、腦水腫在內(nèi)的一系列再灌注損傷。術(shù)后即刻行CT 檢查可明缺是否有再通后顱內(nèi)出血或造影劑外滲，若存在術(shù)后造影劑外滲可能，術(shù)后再發(fā)顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，從而使預(yù)后較差，神經(jīng)功能恢復(fù)不理想。研究表明，CT平掃顯示的造影劑外滲對(duì)出血轉(zhuǎn)化的陽性預(yù)測(cè)值為84.2%，陰性預(yù)測(cè)值為92%，但是造影外滲部位比造影劑外滲本身更能預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化，如造影劑外滲近大腦皮質(zhì)時(shí)對(duì)出血的預(yù)測(cè)價(jià)值較高，因?yàn)榇藭r(shí)提示血腦屏障廣泛受損，再灌注損傷比較嚴(yán)重，同時(shí)該研究提出，造影劑外滲累及皮層時(shí)出血轉(zhuǎn)化率為39.4%，而不累及皮層的出血轉(zhuǎn)化率為0.04%［31］。

5.2 TCD 測(cè)定血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估遠(yuǎn)期預(yù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的評(píng)估，除頭顱MRI 及CT 外，還可用經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）來進(jìn)一步明確急性開通后顱內(nèi)外血管血流動(dòng)力學(xué)變化，從而通過測(cè)定血流動(dòng)力學(xué)間接或直接反應(yīng)開通后的血管狀態(tài)［40］，如對(duì)再灌后血流速度分級(jí)的評(píng)估（TIBI分級(jí)）：0級(jí)（缺失）：血流信號(hào)缺失1級(jí)（最低）：血流信號(hào)最小，收縮期可見，舒張期無血流信號(hào)；2級(jí)（鈍化）：收縮期血流加速，舒張末期血流減速，pi＜1.2；3 級(jí)（抑制）：正常收縮期流速，相比對(duì)側(cè)減少30%；4級(jí)（狹窄）：MFV＞80 cm/s，相差30%；5級(jí)（正常）：血流速度相差＜30%，頻譜形態(tài)相似［41］。2018 年MARKUS 等［41］一項(xiàng)針 對(duì)2010—2018 年215例急性前循環(huán)閉塞后急性開通患者的研究表明，TIBI 分級(jí)為5 級(jí)時(shí)，90 d 功能結(jié)局較好（mRS 評(píng)分在0～2 分）的占到研究人群的59%，而TIBI 分級(jí)為2 級(jí)時(shí)，90 d mRS 評(píng)分0～2 分占20%，即較低的TIBI分級(jí)與90 d 預(yù)后差顯著相關(guān)（mRS≥3，61 例，41%，P=0.004）。并且在一定程度上，平均血流速度指數(shù)越高，再通術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高［42］。隨后，2019年MARKUS等［41］對(duì)于血管內(nèi)治療后早期血流動(dòng)力學(xué)的檢測(cè)研究表明，再通成功且BFV 早期恢復(fù)正常的患者預(yù)后最好。

在術(shù)中、術(shù)后2 h 及術(shù)后24 h 采用TCD 評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)改變，主要通過血流速度增加＜100%的陰性預(yù)測(cè)值來評(píng)判術(shù)后低CHS 發(fā)生率［24］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，TCD 是一項(xiàng)可在較大程度上預(yù)測(cè)血管內(nèi)治療預(yù)后的無創(chuàng)技術(shù)手段。但是也有研究表明CHS發(fā)生與TCD監(jiān)測(cè)術(shù)后血流速度增加超過100%呈正相關(guān)并不是絕對(duì)的［43-44］。

5.3 實(shí)驗(yàn)室檢查與再灌注結(jié)果治療前及治療后的實(shí)驗(yàn)室檢查在一定程度上能夠預(yù)判再灌注結(jié)局，可能是基于炎癥因子在再灌注損傷發(fā)展中的作用，白細(xì)胞、血小板等的變化都可能影響急性血管再通后腦卒中的進(jìn)展。

研究表明，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例（NLR）的水平都與急性腦卒中患者的神經(jīng)功能恢復(fù)有一定的聯(lián)系。在患者入院后即刻、入院后第1天及溶栓或機(jī)械取栓后的細(xì)胞計(jì)數(shù)水平均能在一定程度上影響患者的預(yù)后。在2019年SEMERANO等［45］對(duì)于評(píng)估不同白細(xì)胞計(jì)數(shù)和遠(yuǎn)期的關(guān)系及分析白細(xì)胞計(jì)數(shù)與側(cè)支循環(huán)狀況及再灌注分級(jí)之間的聯(lián)系的研究表明，出院時(shí)神經(jīng)功能改善患者入院和第1 天中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和NLR 較低，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較高；再灌注分級(jí)越高，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及NLR 越高；側(cè)支循環(huán)越好，入院即刻到第1 天中性粒細(xì)胞及NLR 升高；3 個(gè)月神經(jīng)功能恢復(fù)越好，入院到第1 天中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及NLR 升高、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。并且白細(xì)胞水平的測(cè)定與出血性轉(zhuǎn)化之間有一定的相互關(guān)系，機(jī)械取栓治療后，出現(xiàn)出血性轉(zhuǎn)化的患者入院到第1 天，其中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及NLR 明顯升高。由此可見，白細(xì)胞水平與再灌注預(yù)后之間的相關(guān)性較為緊密，且白細(xì)胞對(duì)再灌注的作用具有雙重性，但是總體來說，再灌注治療后中性粒計(jì)數(shù)的升高對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后有益。

目前人們對(duì)再灌注治療的研究已經(jīng)非常豐富，并且使很多急性缺血性腦卒中的患者從中受益，但是對(duì)再灌注損傷CHS 的早期預(yù)測(cè)不盡人意，導(dǎo)致患者在成功再灌注治療后出現(xiàn)多種并發(fā)癥，影響遠(yuǎn)期預(yù)后及生活質(zhì)量。所以在治療前通過影像學(xué)檢查（MRI、CT）、血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估（TCD）及實(shí)驗(yàn)室檢查（相關(guān)炎癥因子）來評(píng)估患者的術(shù)后恢復(fù)程度，從而選擇對(duì)患者最有利的治療方式是未來急性缺血性腦血管病治療的主要原則。