血漿FIB、NTx、PSA 水平在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中的價(jià)值

盧啟海，王偉，莫曉東，咸建濤

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院泌尿外科，廣西柳州545006

摘要：目的 探究血漿纖維蛋白原（FIB）、Ⅰ型膠原氨基末端肽（NTx）及前列腺特異性抗原（PSA）水平在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中的價(jià)值。方法 選擇202例前列腺癌患者，結(jié)合 影像學(xué)檢查結(jié)果分為骨轉(zhuǎn)移組（70例）和無骨轉(zhuǎn)移組（132例），以55例體檢健康男性為健康對照組。采用ELISA法檢測血清總PSA、NTx，采用 血液凝固法測定FIB。采用單因素及多因素Logistic回歸分析影響前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析血漿FIB、NTx、PSA及聯(lián)合檢測對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值。結(jié)果 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組血漿FIB、NTx、PSA水平高于無骨轉(zhuǎn)移組（P均＜0.05），無骨 轉(zhuǎn)移組血漿FIB、NTx、PSA水平高于健康對照組（P均＜0.05）。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IB升高、NTx升高、PSA升高、Gleason 評分≥7分及腫瘤分期Ⅲ、Ⅳ期是影響前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）。血漿FIB、NTx、PSA及聯(lián)合檢測的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.628、0.663、0.742及0.815。聯(lián)合檢測診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的AUC大于FIB、NTx、PSA單獨(dú)檢測（P均＜0.05）。結(jié)論 血漿FIB、NTx、PSA水平升高與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移有關(guān)，是前 列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，三者 聯(lián)合檢測對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移有較高的診斷價(jià)值。

關(guān)鍵詞：前列腺癌；骨轉(zhuǎn)移；纖維蛋白原；Ⅰ型膠原氨基末端肽；前列腺特異性抗原；診斷價(jià)值

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2022.10.008

中圖分類號：R697.3文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號：1002-266X（2022）10-0035-04

全球每年約有160 萬男性被診斷為前列腺癌，36.6萬例患者死于前列腺癌［1］。早期前列腺癌的治療策略包括手術(shù)切除、化療和去勢療法。然而，多數(shù)前列腺癌最終會發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌，此時(shí)，80%以上患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位是椎骨［2］。目前前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷主要根據(jù)全身核素骨顯像、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）等影像學(xué)檢查，其中PET-CT 由于價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用受限［3］。前列腺特異抗原（PSA）是目前篩查前列腺癌的常用指標(biāo)，但對于處于診斷灰區(qū)（PSA 介于4～10 ng/mL）的人群，診斷價(jià)值有限，需結(jié)合穿刺活檢等檢查綜合判斷［4］。纖維蛋白原（FIB）是肝細(xì)胞中合成的糖蛋白，參與凝血、血栓形成等過程。研究表明，惡性腫瘤患者血漿FIB 水平增加，凝血功能紊亂，易發(fā)生出血和血栓等并發(fā)癥［5］。Ⅰ型膠原氨基末端肽（NTx）是骨組織生化代謝指標(biāo)，是骨特異性溶解終產(chǎn)物，目前臨床上已被用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的早期診斷［6-7］。2017 年11 月—2020 年11 月，我們檢測了血漿FIB、NTx、PSA 水平，分析三者與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，并探討三者對前列腺腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017 年11 月—2020 年11 月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院診治的202 例前列腺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①前列腺癌診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及前列腺穿刺等檢查，并符合中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科分會2007 年制定的《前列腺癌診斷治療指南》［8］；②臨床病理資料完整；③首次診治，無放化療或內(nèi)分泌治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①泌尿系統(tǒng)感染性疾??；②前列腺肉瘤或轉(zhuǎn)移癌；③阿司匹林抗凝藥物用藥史、伴有凝血功能障礙等疾病。結(jié)合全身核素骨掃描或PET-CT 等影像學(xué)檢查將202例前列腺癌患者分為骨轉(zhuǎn)移組（70例）和無骨轉(zhuǎn)移組（132 例），骨轉(zhuǎn)移組年齡（60.3 ± 8.4）歲，高血壓7例，糖尿病10例，吸煙20例，飲酒22例，家族史3 例；無骨轉(zhuǎn)移組年齡（60.9 ± 8.3）歲，高血壓14例，糖尿病23例，吸煙30例，飲酒35例，家族史8 例。以同期體檢健康男性55 例為健康對照組，年齡（61.3±7.9）歲，高血壓6 例，糖尿病5 例，吸煙14例，飲酒18例，家族史2例。本研究經(jīng)患者和家屬知情同意并簽字，通過醫(yī)院倫理委員會審核（倫理號：20200124）。健康對照組、無骨轉(zhuǎn)移組及骨轉(zhuǎn)移組年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙及家族史等資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

1.2 血漿FIB、NTx、PSA檢測 取所有研究對象（前列腺癌組患者入院后首日，健康對照組健康查體時(shí)）晨起空腹外周靜脈血5 mL，EDTA抗凝，3 000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，分離血漿。應(yīng)用ELISA法檢測血漿NTx，試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司，操作步驟按照說明書進(jìn)行。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血漿總PSA（德國拜爾全自動發(fā)光分析儀）。采用CA7000全自動血液凝固分析儀測定FIB。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布計(jì)量資料用-x±s表示，多組間比較采用F檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，多組間比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素Logistic回歸分析影響前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析血漿FIB、NTx、PSA及聯(lián)合檢對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血漿FIB、NTx、PSA 水平比較 健康對照組、無骨轉(zhuǎn)移組及骨轉(zhuǎn)移組血漿FIB、NTx、PSA 水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。無骨轉(zhuǎn)移組血漿FIB、NTx、PSA 水平高于健康對照組（P均＜0.05），骨轉(zhuǎn)移組血漿FIB、NTx、PSA 水平高于無骨轉(zhuǎn)移組（P均＜0.05），見表1。

表1 各組血漿FIB、NTx、PSA水平比較（-x±s）

2.2 影響前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的病理因素 相較于非骨轉(zhuǎn)移組，骨轉(zhuǎn)移組Gleason評分≥7分、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高（P均＜0.05）。見表2。

表2 影響前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的病理因素

2.3 影響前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的多因素Logistic 回歸分析 分別以Fib、NTx、PSA、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Gleason 評分及腫瘤分期為自變量，是否發(fā)生前列腺癌骨轉(zhuǎn)移（是=1，否=0）為因變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，F(xiàn)IB 升高、NTx 升高、PSA 升高、Gleason 評分≥7 及腫瘤分期Ⅲ、Ⅳ期均是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 影響前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析

2.4 血漿FIB、NTx、PSA 及聯(lián)合檢測對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷效能 血漿FIB、NTx、PSA 聯(lián)合檢測診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的AUC大于FIB、NTx、PSA 單獨(dú)診斷（Z分別為2.367、2.250、2.098，P均＜0.05）。見表4。

表4 血漿FIB、NTx、PSA及聯(lián)合檢測對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷效能

3 討論

研究表明，約3%的初診前列腺癌患者合并骨轉(zhuǎn)移，前列腺癌患者隨訪2.2年后骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達(dá)11.5%［9］。目前前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷主要依靠核素骨掃描，但該檢查具有一定程度的放射性，并且存在假陽性或假陰性結(jié)果［10］。臨床對于PSA≥20 ng/mL的高危前列腺癌患者，骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加［11］。但對于PSA＜20 ng/mL的前列腺癌患者，前列腺癌細(xì)胞仍能經(jīng)前列腺靜脈、陰莖深靜脈回流入椎靜脈系統(tǒng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的骨盆或腰椎骨微小轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生［12］。

FIB是一種纖維糖蛋白，相對分子質(zhì)量為340 kD，由三對共價(jià)二硫鍵連接的多肽鏈組成，翻譯后能被糖基化和硫酸化修飾。血漿FIB 在腫瘤、炎癥、創(chuàng)傷等疾病中表達(dá)升高。研究報(bào)道，血漿FIB 與前列腺癌的PSA 水平、腫瘤分期、Gleason 評分關(guān)系密切，是前列腺癌患者預(yù)后不良的指標(biāo)［13］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移時(shí)血漿FIB 水平升高，單因素分析結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，血漿FIB 水平升高是影響前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的因素，提示血漿FIB 水平升高可能參與促進(jìn)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移。研究表明，腫瘤血管結(jié)構(gòu)上的異型性能促進(jìn)大量FIB 聚集到腫瘤組織中，F(xiàn)IB不僅能作為支架維持腫瘤增殖，還能結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子等，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和血管新生，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移［14］。此外，腫瘤細(xì)胞能通過表面相關(guān)受體結(jié)合FIB，F(xiàn)IB 的血小板結(jié)合結(jié)構(gòu)域招募結(jié)合血小板，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞聚集，逃逸免疫細(xì)胞的殺傷功能，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力［15］。

骨基質(zhì)是骨細(xì)胞分泌的膠原纖維，以Ⅰ型為主，NTx 是一種溶骨性指標(biāo)，是骨膠原降解后產(chǎn)生的具有較高特異性的膠原肽，能釋放入血，并能經(jīng)腎臟排泄，能反映骨膠原降解的速率。研究表明，骨巨細(xì)胞瘤、乳腺癌等惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者外周血中NTx 表達(dá)水平升高，是患者臨床療效及預(yù)后評估的重要標(biāo)志物［16-17］。本研究發(fā)現(xiàn)，血漿FIB水平升高是影響前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的因素。分析其原因，伴骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨組織后，造成骨質(zhì)破壞，破骨細(xì)胞更為活躍，骨基質(zhì)溶解明顯，導(dǎo)致血漿NTx 水平升高。研究表明，血漿NTx 在伴骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的中表達(dá)較為穩(wěn)定，晝夜節(jié)律波動變化小，是一種理想的腫瘤骨轉(zhuǎn)移腫瘤標(biāo)志物［18］。本研究中，血漿Fib、NTx、PSA 水平升高是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明血漿Fib、NTx 及PSA 升高參與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生、發(fā)展，是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的血漿腫瘤標(biāo)志物。

ROC 曲線分析顯示，相比于單一指標(biāo)，血漿FIB、NTx、PSA 聯(lián)合檢測診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷效能最高，并且聯(lián)合檢測具有較高的靈敏度和特異度，說明血漿FIB、NTx、PSA 聯(lián)合檢測能有效預(yù)測前列腺癌骨轉(zhuǎn)移。馬海洋等［19］研究亦證實(shí)，NTx 聯(lián)合骨鈣素、骨堿性磷酸酶對肺癌骨轉(zhuǎn)移具有較高的診斷價(jià)值。朱惠等［20］研究認(rèn)為，F(xiàn)IB 在3.6 g/L 時(shí)，對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移具有最高的診斷效能。因此，不同研究中，血漿FIB、NTx、PSA 的最佳截?cái)嘀涤兴煌?/p>

綜上所述，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者血漿FIB、NTx、PSA 水平升高，三者是與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。聯(lián)合檢測血漿FIB、NTx、PSA 水平對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移有較高的診斷價(jià)值。